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抗肿瘤药物的发展趋势
来源：生物探索
2013年全球销量前十大药物近一半为抗肿瘤靶向药物，随着科技发展，抗肿瘤药物的发展也表现出“药物使用从单一到联合、ADC类药物、免疫治疗类靶向药物、基因治疗”4大趋势。
随着人口老龄化和污染的加重，中国的肿瘤病人快速增长，抗肿瘤药物市场广阔，2013年全球销量前十大药物近一半为抗肿瘤靶向药物，随着科技发展，靶向药物的进化也表现出一些新的趋势。
药物使用从单一到联合：
以前靶向药物以单药加化疗为主，但大多数肿瘤是多基因疾病，针对单个靶点治疗虽然能延长生存，但很少能根治，故目前多个靶向药物的联合治疗研究越来越多，最成功的例子就是BRAF和MEK抑制剂联合治疗黑色素瘤。
ADC类药物：
既抗体－化疗药物联合体，这是一类真正的划时代药物，将高效高毒的化疗药物真正作用于肿瘤细胞，减少了毒副作用。这意味着不用开发新的靶向药物，将现有的靶向药物和化疗药进行组合试验可能就能诞生非常好的新药，目前各大制药公司都有数十个品种在研发中。
免疫治疗类靶向药物：
之前的靶向药物很难做到治愈，而人体自身的免疫系统确是非常好的抗肿瘤手段，因此如何解除肿瘤对免疫系统的抑制成为研究热点，去年ASCO大会上ANTI-PDL1/PD1大放异彩，虽然暂时只在黑色素瘤和肺癌中取得了很好的效果，未来在其他肿瘤中相信也能获得成功。
基因治疗：
基因治疗曾在上世纪80-90年代大热，但由于缺乏疗效归于沉寂，现在随着技术的进步，基因治疗又从新回暖。肿瘤作为一种多基因疾病，基因治疗代表了未来的方向。
总之，虽然目前的靶向药物仍然炙手可热，但第二代的ADC和免疫治疗药物已出现在地平线上，而基于高通量测序的完全个体化的基因治疗则是肿瘤治疗最终努力的方向。（生物谷）
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抗肿瘤药物分类
传统的分类是根据抗肿瘤药物的来源及其药物的作用机制进行分类，分为烷化剂、抗代谢类、抗肿瘤抗生素、植物类、杂类、激素平衡类药物等六大类。根据抗肿瘤药物对细胞增殖周期中DNA合成前期（G1期）、DNA合成期 (S期)、 DNA合成后期 (G2期)、有丝分裂期 (M期)各时相的作用靶点不同，又分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物二大类。1.细胞周期特异性药物，作用特点只限于细胞增殖周期的某一个时相，在一定的时间内发挥其杀伤作用。使用时宜缓慢或持续静脉注射、肌肉注射、口服等会发挥更大作用。主要包括抗代谢类及植物类药物，如作用于G1期的药物门冬酰胺酶等。作用于S期的药物氟脲嘧啶、甲氨喋呤等。作用于G2期的药物平阳霉素、亚硝脲类等。作用于M期的药物长春碱类、紫杉类、喜树碱类等。2.细胞周期非特异性药物，无选择的直接作用于细胞增殖周期的各个时相，作用较强，可迅速杀伤肿瘤细胞，其剂量与疗效呈正相关，以一次静脉注射为宜。此类药物包括烷化剂、铂类及抗肿瘤抗生素类等，如氮芥、环磷酰胺、美法仑、顺铂、卡铂、奥沙利铂、多柔比星、放线菌素-D、卡氮芥等。随着对抗肿瘤药物研究的深入，进一步认识了药物在分子水平的作用机制，目前将临床药物进行如下分类：一、细胞毒类药：1.作用于DNA化学结构的药物：（1）烷化剂 如氮芥(HN2)、 环磷酰胺(CTX) 等。可使细胞中的亲核集团发生烷化反应，致DNA在复制中发生核碱基错误配对，引起密码解释错乱。同时双功能基的烷化剂常与DNA双链上各一鸟嘌呤结合，形成交叉联结，防碍DNA复制，也可使染色体断裂。DNA结构功能的破坏可导致细胞的分裂、增殖停止或死亡。但也有少数受损细胞的DNA经修复而活下来，造成耐药的出现。（2）铂类化合物 如顺氯氨铂(DDP) 、奥沙利铂(OXA) 等。可与DNA结合，进而破坏其结构与功能。（3）蒽环类药物 如多柔比星(ADM)、 吡柔比星（THP）等。可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。（4）破坏DNA的抗生素　如丝裂霉素（MMC）、 博来霉素(BLM) 等。可使DNA单链断裂，阻止DNA的合成。2.作用于核酸转录的抗生素药物& 如放线菌素-D(ACD) 、阿柔比星(ACLA) 等。由微生物所产生的非特异性抗肿瘤药，可对细胞周期各时相产生杀灭作用。3.影响核酸生物合成的抗代谢药物，为细胞周期特异性药，分别在不同环节阻止DNA合成，抑制细胞的分裂与增殖。根据其干扰的生化过程不同分为(1) 二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤（MTX）。(2) 胸苷酸合成酶抑制剂如氟脲嘧啶(5-FU) 。(3) 核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲(HU)。(4)DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷（Ara-C）。(5) 嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤(6-MP)。4.影响蛋白质合成，干扰有丝分裂的植物类药 (1)长春新碱(VCR) 、紫杉醇(TAX) 等。影响微管蛋白装配，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使增殖细胞停止在分裂中期。(2) 高三尖杉酯碱，干扰核蛋白体功能，阻止蛋白质合成。(3) 门冬酰胺酶，可降解血液中的门冬酰胺酶，使细胞缺乏此氨基酸，影响氨基酸供应，阻止蛋白质合成。5.拓扑异构酶抑制药物 包括拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康(CPT-11)和拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷(VP-16) 。可直接抑制拓扑异构酶，阻止DNA的复制和RNA的合成。6.其他细胞毒类药物如维甲酸、硼替佐米等。二、影响内分泌平衡的药物。起源于激素依赖性组织的肿瘤如、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等，仍然部分的保留了对激素的依赖性和受体。这些肿瘤可以通过激素的治疗，或对内分泌腺的切除而使肿瘤缩小。临床上所采用的内分泌治疗，可以直接或间接的通过垂体的反馈作用，改变机体的激素平衡和肿瘤发生、发展的内环境，以达到抑制肿瘤的作用。这类内分泌药物如雌激素、孕激素及其拮抗剂等。在临床常用的他莫昔芬是一种雌激素调变剂，是通过竞争肿瘤细胞表面的受体，干扰雌激素对的刺激而达到治疗作用。肾上腺皮质激素是通过影响脂肪酸的代谢，而致淋巴细胞降解，以达到对急性淋巴细胞及恶性的治疗作用。1.性激素类药物 包括雄激素药物如甲睾酮等；雌激素药物如已烯雌酚等。2.性激素调变剂 包括抗雌激素药物如他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬等；抗雄激素药物如氟他特米、比卡鲁胺等。3.芳香化酶抑制剂 如来曲唑、依西美坦等。4.孕酮类药物 如甲孕酮、甲地孕酮。5.促性腺激素释放素类药物 如戈舍瑞林、 曲普瑞林等。6.肾上腺皮质激素类药物 如泼尼松、地塞米松等。7.其他激素类药物 如甲状腺素等。三、生物反应调节剂是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物抗肿瘤药物。此类药对机体的免疫功能有增强、调节作用，其作用机制是通过增强机体免疫发挥抗肿瘤作用。1.细胞免疫增强剂 如白细胞介素-2、胸腺肽等。2.巨噬细胞增强剂 如干扰素、腺病毒P53等。四、分子靶向药物分子靶向治疗药物中，一类为用基因工程技术所产生的单克隆抗体。通过对受体的高选择性、亲和性和抗体依赖性的细胞毒作用，来杀灭肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞的增殖。另一类为作用于转导通路的药物。通过阻断或抑制细胞内信号转导通路的小分子化合物。1.单克隆抗体药物 如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等。2.作用于转导的抑制药物 如吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。五、中药制剂&参一胶囊、复方斑蝥胶囊、复方苦参注射液、亚砷酸、贞芪扶正颗粒等。六、辅助治疗药物1.升血药物 如重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白介素―11等。2.镇痛药物 如吲哚美辛、曲马多、吗啡等。3.抗呕吐药物 如多潘立酮、格拉司琼、托烷司琼等。4.抑制骨破坏药物 如帕米膦酸二钠、唑来膦酸等。
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抗代谢抗肿瘤药分类
摘要：抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。 抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。
　　干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。临床应用的抗代谢抗肿瘤药是叶酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在体内通过抑制生物合成酶;或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。
　　抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3;将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。
　　抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。
　　一、嘧啶拮抗物
　　嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的例如氟尿嘧啶(Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)是尿嘧啶衍生物。盐酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)是胞嘧啶衍生物。
　　1.氟尿嘧啶(Fluorouracil)，化学名：5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮用氟原子取代代谢物尿嘧啶结构中5位的氢原子，得到抗代谢物氟尿嘧啶。-H与-F为非经典的电子等排体，氟的原子半径与氢的相近，抗代谢物氟尿嘧啶分子的体积与代谢物尿嘧啶分子的体积几乎相等，而且碳氟键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。
　　氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。对氟尿嘧啶进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟(Tegafur，呋氟尿嘧啶)、卡莫氟(Carmofur)等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥作用，不良反应较轻。
　　2.盐酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)，化学名：1-&-D-阿拉伯糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA中，阻止DNA的合成，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，因此需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。
　　为了延长的作用时间，将阿糖胞苷氨基酰化例如依诺他滨(Enocitabine)，或环化形成环胞苷(Cyclocytidine)，他们在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较轻。
　　二、嘌呤拮抗物
　　巯嘌呤(6-Mercaptopurine)，化学名：6-嘌呤巯醇一水合物巯嘌呤为黄色结晶性粉末。化学结构为嘌呤环(芳香环)的6位有巯基取代，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸(硫代肌苷酸)，抑制腺酰合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。
　　三、叶酸拮抗物
　　叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤(Methotrexate，MTX)。
　　甲氨喋呤(Methotrexate，MTX)，化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸，其性质：
　　1.甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱液。
　　2.在强酸性溶液中不稳定，酰胺键易被水解，失去活性。用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。
（实习编辑：陈蓉）
治疗常见肿瘤用什么药
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有健康问题？医生在线免费帮您解答!抗肿瘤药_百度百科
抗肿瘤药正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。
抗肿瘤药发展
近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：
以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象； 从天然产物中寻找活性成分； 针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）； 大规模快速筛选； 新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。 抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。
抗肿瘤药手段
目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：
以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶（FTase）抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂； 以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂； 减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药等； 以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂； 针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂； 促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂； 特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗； 增强放疗和化疗疗效：肿瘤治疗增敏剂； 提高或调节集体免疫功能：生物反应调节剂； 针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。本章就其中一些热点领域及最新进展简述之。
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天价抗肿瘤药是怎么产生的？
印度仿制抗癌药的药效一直没有得到国家的权威认证，然而，巨大的差价、求生的欲望让代购印度仿制抗癌药的这条捷径非常受欢迎。
近几年来，印度仿制药在内地一直被当做假药论处。根据《中华人民共和国药品管理法》，销售未经批准进口的药物，按假药论处。印度仿制抗癌药的药效一直没有得到国家的权威认证，然而，巨大的差价、求生的欲望让代购印度仿制抗癌药的这条捷径非常受欢迎。以肺癌晚期举例，化疗的同时会令患者健康每况愈下，此时需要服用一种叫做易瑞沙的药物。一种英国专利靶向药物，每粒550元，1天1粒，一个月即需花费16500元。然而对于肺癌来说，最好的方式是手术，但手术仅对部分早期肺癌患者有用，并且目前并没有有效的早期筛查手段。而从效果角度来说，靶向治疗并不属于根治性治疗，靶向药物价格高得离谱且疗效不稳定，以我国的国情而论，不宜普遍推广。但与此同时，相关肿瘤科室的医生指出，“有了靶向治疗之后，确实能看到病人延长了生命时间。”在肿瘤病房，患者病情越是到晚期，求生的欲望就越是强烈，对于抗癌抗肿瘤药寄予的期望越大，医生甚至不敢直接告诉病人已经没有治疗手段了。北京肿瘤医院一位医生透露，对于晚期病人，医生甚至会给他们开一些中药，“完全是心理安慰。”而根据全国肿瘤登记中心发布的2015年年报显示，2011年我国新增癌症病例约337万例，比2010年增加28万例——这相当于每分钟就有6个人得癌。与印度仿制药满天飞情况不同的是，目前中国市场几乎没有靶向药物的仿制药。因此靶向药物一直依靠进口。进口抗肿瘤药物其昂贵的费用，巨大的开销让很多罹患癌症的家庭无法承受。以五一期间罹患滑膜肉瘤的魏则西家庭来举例，在武警医院进行肿瘤生物免疫疗法(简称CIK)，治疗4次，花费20余万元。且不提CIK其疗效到底作用如何，首先要确认的是，CIK，在世界多家医院和科研机构都有相关临床研究，该疗法在国内医院属于进口。目前市场流通的8000多种药品中，有5000多种的药品是属于市场调节价和政府指导价。政府指导价，形式为最高零售价限价，包括统一定价和单独定价，而对于以专利药为主的抗肿瘤药物都属于单独定价。抗肿瘤药物享受单独定价的能力，这也就为什么国内甚至全球抗肿瘤药物价格那么贵的其中一个原因。抗肿瘤药物为什么会这么贵，除了其拥有单独议价能力以外，还包括了以下几种因素：1 大多数抗肿瘤药物不在医保报销范围内。图为国家基本医疗保险药品目录(抗肿瘤药)(部分)由上图可见，国内的抗肿瘤药物主要是以化疗药物为主。因此，在中国目前的肿瘤治疗药物中，化疗药物仍是主导，以2010全年肿瘤药物销售举例，化疗药物占59%，并在过去的5年中维持着23%的增长。而靶向药物消费的速度也增长迅速，但由于仍然属于自费，使用的患者人数有限，销售占比仅有22%。以慢性粒细胞白血病举例，格列卫是治疗该病最好的药物，坚持服用，不足一月，脾脏肿大已经有消除的趋势。但格列卫并不在多数城市的医保范围内。格列卫各地区售价分别为：中国大陆2.3-2.58万元/盒、香港1.7-1.9万元/盒、美国1.36万元/盒、日本1.6万元/盒、韩国0.97万元/盒。2 抗肿瘤药物在国内的税收比较高抗肿瘤药物主要是进口为主，众所周知，进口药物在内地的税收比较高。中国内地药品的增值税率为17%，高于欧洲各国的平均值的8.8% 。英国(前提为药店购买)、美国、澳大利亚等国家的增值税均为0%，在增值税率为25%的瑞典，对药品也进行了减让，瑞典药品增值税为0%。3 多重流通，中间商加价无可避免即使抗肿瘤药物穿过了海关重重的关税，进入了国内，到了患者手里，其价格还会再翻上几番。这与其中的经销商有关。据分析，制药巨头的物流和商务费用占药价的7%-8%，其中物流费约2%，涉及的经销商一般在3道左右，每道经销商溢价5%-7%，在最后一道程序，也就是最后一级经销商到医院的链条上，会溢价7%-8%。而药物流通领域允许70%的加价、允许医院15%的药品加价，以及征收的17%的增值税，这就是进口抗肿瘤药药价一直居高不下的主要原因。4 仿制药加入竞争，进入医院的公关费变高目前国内制药企业生产的产品中，90%以上为仿制药，这使得制药行业内同质化问题非常严重，动辄一个品种就有成百上千家企业在生产，竞争之惨烈可想而知。这样的现状无形中进一步加重了医院的权力：因为可供选择的采购对象多如牛毛，他们讨价还价的能力变得异常强大。如此一来，居产业链中弱势地位的制药企业丝毫不敢轻举妄动，逐渐使得虚高的药价向整条价值链的末端集中。而对于抗肿瘤药来说，其专利一旦到期，与同类便宜的仿制药相比，根本不具有竞争优势，再加上如今药物招标政策的影响，价低者得的原则，专利到期的进口抗肿瘤药想要再次进入医院，享受医保，其可能性显然不大。
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