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讲稿3-蛋白质的折叠
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& 蛋白质物理学概论
&&&&蛋白质物理学概论
书名蛋白质物理学概论
书号122-00498-7
出版时间2008年1月
定价 ￥33.0
&《蛋白质物理学概论》
&&&&《蛋白质物理学概论》以普季岑和芬克尔斯泰因教授的讲稿为基础，吸纳生物物理学的最新成果，汇编成书，并经国内生物物理领域的资深学者精心翻译为中文。书中的25讲涵盖了蛋白质结构、折叠和功能的主要论题，论述了纤维状蛋白质、膜蛋白质和球状蛋白质的天然与变性状态，体现了下列特色：&系统总结了数十年来全世界范围内蛋白质物理学、蛋白质结构和折叠原理研究方面取得的成果；&略去了复杂的数学推导，通过轻松的语言，运用类比等叙述方式，将艰深的统计物理、热力学等理论知识形象生动地展现给读者；&每讲中会适时地插入“质疑”和“答疑”部分，启发读者进一步思索相关问题，从而加深对蛋白质结构、折叠和功能机理的认识。&《蛋白质物理学概论》可以作为高年级本科生、研究生的教材和教学参考书，也可供其他研究者阅读参考，针对的专业除了生物物理、分子生物学、细胞生物学、遗传学等生命科学相关领域以外，还包括化学生物学、物理学等领域。&
&《蛋白质物理学概论》
第1章 绪论 第1讲 蛋白质的主要功能。氨基酸序列决定三维结构，结构决定功能。反之不然。纤 维状蛋白质、膜蛋白质和球状蛋白质。蛋白质的一、二、三和四级结构。蛋白质 的生物合成，蛋白质的体内和体外折叠。翻译后修饰。 第2章 蛋白质内部及周围的基本相互作用 第2讲 天然L―氨基酸的立体结构。氨基酸间的共价键和共价角。共价键和共价角的振 动。绕共价键的转动。肽基。顺式和反式脯氨酸。 第3讲 范德瓦耳斯相互作用：远距离相吸，近距离相斥。氨基酸残基的允许构象(甘 氨酸、丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸的Ramachandran图)。 第4讲 水环境的影响。氢键。氢键源于静电相互作用。氢键的键能。冰中氢键的几何 位置。水中氢键的畸变。关于熵和自由能的说明。蛋白质链内氢键取代蛋白质链― 水间氢键，结果使蛋白质中的氢键――在水环境中――成为熵驱动型氢键。 第5讲 热力学基础。自由能与化学势。疏水相互作用。疏水相互作用与必须饱和水中 的氢键有关。氨基酸的水可及表面和疏水性。 第6讲 水环境对静电相互作用的影响。蛋白质球内部和表面附近的电场。电容率。盐 溶液中电荷的屏蔽。用蛋白质工程方法测量蛋白质中的电场。二硫键。配位键。 第3章 多肽链的二级结构 第7讲 多肽的二级结构。螺旋：27、3l0、a、和po1y(Pro) Ⅱ。平行与反平行p结 构。B转角。B凸起。二级结构的实验测定方法。 第8讲 统计力学基础。温度；温度与熵随能量的变化有关。不同能量状态的概率(玻 耳兹曼―吉布斯分布)。配分函数及其与自由能的关系。构象变化。一级相变(“全 或无”转变)与非相转变。构象变化期间的自由能垒克服动力学。反应速率理 论。并行和串行过程。扩散过程的典型时间。 第9讲 。螺旋的起始和延伸自由能。朗道定理与螺旋―卷曲转变的非相特征。螺旋―卷 曲转变合作区的大小。水中。螺旋的稳定性。水中p结构的稳定性。a螺旋和B 结构的形成速率。“卷曲”是什么? 第10讲 氨基酸侧链的性质。二级结构中的氨基酸。丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸和缬氨 酸。非极性、短极性和长极性侧链。荷电侧链。蛋白质二级结构的疏水表面。 第4章 蛋白质的结构 第11讲 纤维状蛋白质，它们的功能和规则的一、二级结构；a-角蛋白、B-丝心蛋白和 胶原。长n螺旋和大p片层的堆积。基质形成蛋白；弹性蛋白。蛋白质结构的遗 传缺陷与疾病。 第12讲 膜蛋白质；膜蛋白质的结构和功能特性。细菌视紫红质、受体与G蛋白、膜孔 蛋白和光合反应中心。膜孔的选择通透性，光合反应中心的作用机理。隧道效 应。电子―构象相互作用。 第13讲 球状蛋白质。蛋白质球的简化描述；结构类型。B型蛋白质的结构：B片层，B 片层的线列堆积和正交堆积。B型蛋白质中的B结构主要是反平行的。右手扭转 是B片层的典型特征。B型蛋白质的拓扑结构。 第14讲 a型蛋白质的结构。螺旋束和螺旋层。准球形。螺旋球模型。e螺旋的密堆积。 a/B型蛋白质的结构：平行B片层为中心外侧围以。螺旋，a／B桶。B―a―B模体的 拓扑结构。a+B型蛋白质的结构。蛋白质的总体构造与其功能之间缺乏直接 联系。 第15讲 蛋白质折叠的分类。蛋白质折叠缺乏可观测的“宏观进化”，但蛋白质的细节 结构存在可观测的“微观进化”。基因重复与蛋白质特化。结构域重连引起的进 化。蛋白质的“标准”折叠。球状蛋白质一级结构中氨基酸序列的典型的“准随 机”模式，明显不同于纤维状蛋白质序列的周期性重复和膜蛋白质序列中的亲／ 疏水组件交替。蛋白质球构造的物理原理。蛋白质球中观察到的主要特征：。层 和B层是分立的；环交叉、肽链上相邻二级结构间的平行接触和B―a-B超螺旋的 左手性是罕见的。罕见结构的“能量性缺陷”和“熵性缺陷”，这些“缺陷”与 能稳定这些“缺陷”结构的氨基酸序列的罕见性之间的关系。“多数原则”。 第16讲 对随机和准随机氨基酸序列能预期什么样的二级结构?长的准随机序列所形成 的折叠构建结构域的概率高。蛋白质结构元件的准玻耳兹曼统计式。源于蛋白质 稳定结构物理选择的统计式。元件稳定性对球状蛋白质折叠支持性序列选择的影 响；或者说，为什么有些蛋白质结构频繁出现而另一些则很少见。预期在大蛋白 质球的中心通常应有什么结构――。结构还是B结构?“熵性缺陷”与“能量性缺 陷”之间的关系。球状蛋白质是作为“经选择的”随机多肽而出现的吗?在蛋白 质工程实验中“蛋白质样”序列的选择。 第5章 蛋白质分子中的合作转变 第17讲 合作转变。蛋白质变性的可逆性。球状蛋白质的变性是“全或无”转变。 “全 或无”转变的范特霍夫判据。热变性与冷变性。蛋白质分子状态的相图。变性蛋 白质看上去像什么?卷曲与熔球。在“普通”聚合物球溶胀时不存在“全或无” 相变。 第18讲 球状蛋白质的变性：它为什么是“全或无”转变?密堆积蛋白质核心的衰变与 侧链的释放。溶剂渗入变性蛋白质；熔球的衰变，蛋白质链随溶剂浓度增加而逐 渐解折叠。天然蛋白质折叠与肽链所有其他球态折叠间的能隙：蛋白质链与随机 共聚物间的主要物理差异。(具有能隙的)“经选择的”蛋白质链与随机杂聚物之 间在熔解方面的差异。 第19讲 蛋白质的体内和体外折叠。体内折叠的辅助机理：共翻译折叠、蛋白伴侣等。体 外自发折叠是可能的。“利文撒尔佯谬”。无细胞系统中的蛋白质折叠实验；关于 “体外”一词的不同理解。蛋白质依序折叠模型。许多蛋白质的亚稳(累积)折叠 中间态的发现。熔球是“天然”条件下蛋白质折叠过程中常见的(但不是专性的) 中间态。某些蛋白质进行最简单(“二态”)折叠时并无可观测的累积中间态。膜蛋 白质的折叠。 第20讲 小蛋白质的二态折叠：类似“全或无”转变的动力学事件。过渡态理论。蛋白 质折叠中不稳定过渡态的实验认定与研究。折叠核。借助蛋白质工程实验发现折 叠核。蛋白质折叠的成核机理。 第21讲 “利文撒尔佯谬”的解答：一组快速折叠途径能自动通向最稳定结构。其必要 条件只是要有一足够大的能隙把最稳定折叠与其他折叠分隔开。关于某些蛋白质 (丝氨酸蛋白酶抑制剂、朊病毒)中稳定结构极慢速折叠的讨论。关于蛋白质折 叠“能景图”的说明。蛋白质结构：折叠物理学和能折叠的肽链的自然选择。 第6章 蛋白质结构的预测与设计 第22讲 由氨基酸序列预测蛋白质结构的必要性。用序列同源性识别蛋白质的结构和功 能。蛋白质结构中的关键区域和功能位点。多重比对。蛋白质稳定结构元件的检 测。蛋白质结构元件的“模板”。不可避免地只能从肽链中出现的部分相互作用 来判断被预测的结构。结果使我们只能作概率性预测。能稳定和破坏多肽链二级 结构的相互作用。非球态多肽的二级结构的计算。蛋白质二级结构的预测。 第23讲 由氨基酸序列预测和识别蛋白质三级结构方法的述评。蛋白质折叠文库。穿行 法识别蛋白质折叠。一组远程同源序列共同折叠的预测可减少折叠识别的不确定 性。结构基因组学与蛋白质组学。生物信息学。蛋白质工程与设计。蛋白质折叠 设计的首批进展。 第7章 蛋白质功能的物理基础 第24讲 蛋白质功能与蛋白质结构。基本功能。结合蛋白：DNA结合蛋白、免疫球蛋 白。酶。活性位点与球状蛋白质结构“缺陷”。蛋白质刚性对酶的基本功能的至 关重要性。催化位点和底物结合位点。抑制剂。辅因子。多电荷离子。酶促催化 机理。例子：丝氨酸蛋白酶。过渡态理论及其蛋白质工程证实。抗体酶。催化的 特异性。“钥―锁”识别。 第25讲 基本功能的组合。底物从一个活性位点至另一活性位点的转移。“双筛”效应 增加了功能的特异性。蛋白质折叠对其基本催化功能的相对独立性。蛋白质折叠 与蛋白质环境之间的可视见联系。蛋白质的基本功能组合与其结构柔性。诱导契 合。蛋白质结构域的可动性。结构域改组与蛋白质进化。结构域的结构：激酶、 脱氢酶。变构性：活性位点的相互作用。蛋白质功能的变构调控。变构性与蛋白 质四级结构。血红蛋白和肌红蛋白。肌肉收缩的机理。 后记 推荐读物 索引
&《蛋白质物理学概论》
&&&&《蛋白质物理学概论》讲授蛋白质物理学，专门论述蛋白质分子的结构、自组织和功能等相关问题。&我们(早期是普季岑，后来是芬克尔斯泰因)曾先后在莫斯科物理技术学院(Moscow&PhysTech&lnstitute)、普希诺州立大学(Pushchino&StateUniversity)和莫斯科州立大学普希诺分校(the&Pushchino&Branch&O{Mos―COWStateUniversity)讲授这门课程，《蛋白质物理学概论》就是在这些讲稿的基础上形成的。起初，听课的学生是学物理的，后来主要是学生物的，还有一些学化学的。正是由于这个原因，至今，这些讲稿不仅得到了大量更新(研究工作永无止境)，而且还得到了彻底修订，以满足新听众的需要。&由于《蛋白质物理学概论》不是专著，而是讲座稿，因此难免会有一些重复(特别是插图)。说实在的，在讲课时不可能说“前一讲的图2和等式3”之类的话，不过，我们已尽了最大的努力把重复减至最少。&下面这些注释将有助于读者理解我们组织题材和讲述的方式方法。&关于“讲课者”&在《蛋白质物理学概论》中，所有各讲的内容都是以讲课时的形式呈现的，即是以第一人称――讲课者――叙述的。&关于“质疑”&“讲课者”这一称谓虽将两位作者普季岑和芬克尔斯泰因“合而为一”，但这并不意味着我们在处理有关题材时不曾有过不一致之处。而且，有时我们各自都会感到对所讨论的问题是有争议的，需要进一步研究。我们不想掩饰这些争论和矛盾，因此“讲课者”的叙述有时会被“质疑”所中断，并对提出的疑问进行“答疑”。“质疑”也许可简略地把屡次提出的问题连贯起来，或使讨论更为深入。&为什么称作“蛋白质物理学”?&因为我们惊异地看到，生物进化对构成蛋白质中分子相互作用基础的物理本原所造成的后果的增强、稳固和显现有着多么强烈的影响；也惊异地看到，我们应用物理学的方法，已经对生物系统特别是蛋白质有了那么多的了解。我们从蛋白质的质谱法、电子显微术、X射线晶体学和核磁共振(NMR)研究中看到了这一点。在当代科学中，几乎没有别的什么领域能这么明显地突破学科与哲学之间的传统界限，从而获得如此丰硕的成果。&关于书中所述的物理学和生物学&在讲述过程中，我们将利用机会介绍一些物理概念，如统计物理学和量子力学的一些基本概念。在我们看来，这些概念不仅对了解蛋白质的结构和功能，而且对提高一般科学素养来说都是绝对必要的，但“普通”生物学科的毕业生往往不是完全忘了就是压根儿不知道这些概念。另一方面，在种类繁多的蛋白质功能中，我们也只能讨论那些对证明蛋白质空间结构在其生物活性或确切地说是生物化学活性中的作用来说是绝对必要的功能。&关于“体内”和“体外”实验&“体内”和“体外”这两个术语用于实验时，物理学家与生物学家常有不同的理解。严格说来，在纯“体内”与纯“体外”之间存在着许多难以确定的中间状态。例如，在物理学家看来，蛋白质在(含有核糖体、起始因子和蛋白伴侣等所有必需因子的)无细胞系统中的折叠显然是“体内”实验，对他们来说，“体外”应是指蛋白质单独存在于溶液中的情况，即便在无细胞系统中所含的生物学细节也太多了。但在生物学家看来，物理学家眼中的“体内”实验无疑是“体外”实验，因为对他们来说，“体内”指的是在活的且首选是完整的生物体内的情况。然而，在生物体内进行单种蛋白质的结构研究几乎是不可能的。因此，理性的人们只好通过互让，努力使“体外”实验研究接近具有生物学意义的“体内”事件来解决分歧。&关于实验、物理理论和计算&实验可为我们对现象和许多精确细节的所有理性思考提供基本事实。理论可使我们理解现象的本质和相互关系，并帮助我们设计可获得大量数据的实验。计算则把理论与实验联系起来，并证明理论的要点是正确的。不过，并非对一切能计算的东西都必须进行计算：例如，测量水(或蛋白质)的密度就要比从基本原理出发进行计算来得容易。&这样做不仅是比较容易，而且还能得到更准确的结果，因为详细计算需要许多难以准确估计的参数。&书中还介绍了一些基本的――自然是简化形式的――物理理论，这不仅是因为它们能允许我们以公认的观点来整理和理解大量实验资料，而且还因为它们十分精妙。此外，我们相信，有关基本物理理论和模型的知识对人类文明是必不可少的。&关于物理模型、粗略估算和计算机(硅片上)实验&书中经常讨论一些简单模型，即一些与真实情况相比已经极大简化而仍能用于粗略估算的模型。希望读者在读过这些书稿之后能学会作这样的估算和运用简单模型来研究事件。运用简单模型和粗略估算似乎是一种相当古老的方式。实际上，常有人认为，用现在可资利用的高性能计算机，我们可以“真正如实地”输入“一切”：水分子、盐、蛋白质的原子坐标和DNA等，然后，设定温度，得到“精确的结果”。其实，这是一幅乌托邦式的图景。计算――我们指的是详细计算(即通常是用所谓“分子动力学”算法进行的计算)――需要几天的时间，并且只能处理蛋白质的纳秒级活动过程，因为这将不得不跟踪成千上万个相互作用原子的热运动。无论如何，这种计算是不可能绝对准确的，因为所有的基本相互作用都只能近似地估算。一个系统的描述越详细，需要考虑的基本相互作用就越多，计算过程中引入的误差也应越小(还没考虑需要增加的计算机时)。到头来，花了超级计算机几天时间，你也只能得到该事件的稍微有点精确的估计值，而不是所需要的绝对准确的描述。同时，你真正感兴趣的可能只是一项简单快捷的估算，如是否有可能把一个电荷引入蛋白质的某一特定位点而无蛋白质爆炸的风险等。这就是我们的目的之一是教读者如何进行这种估算的原因。不过，这并不意味着我们将简单地对计算&机实验置之不理。这类实验能得到许多有用的信息。而且，计算机实验也是真实的实验，尽管它是在硅片上而不是在体外或体内进行的。它涉及高度复杂的系统，可获得需进一步解释的事实，后者又转而要求有明晰的理论和简化模型。&关于方程&我们知道数学方程对生物学家来说是个难题，因此，我们得尽可能地不用它们，只有那些实在无法回避的方程才留了下来。我们的忠告是：阅读这些章节时，要“用方程来检验文字”。只读文字肯定是比较容易的，但它们常常会产生歧义，因此，用方程验证文字，再反过来用文字验证方程，将会有助于读者的理解。为避免陷入无意义的(和无助益的)细节研究，我们将经常应用近似计算。因此，读者经常会看到符号“≈”(“近似等于”)和“=”(“与=为同一数量级”)。&关于参考文献和图表&我们避免在正文中罗列参考文献，使之便于阅读，但在图、表的说明中给出了适当引用的原著、综述和教科书。蛋白质的结构是用MOLSCRIPT(KraulisPJ．JApplCryst，6―950)和WHATIF(VriendG．J&MolGraphics，―56)程序画的，坐标取自蛋白质数据库(述于：Bernstein&F&C，Koetzle&T&F，Meyer&E&F，Jr，BriceMD，KennardO，Shimanouchi&T，Tasumi&T．J&Mol&Biol，：535―542)。其他多数插图都是有目的地按图解方式表示的。&关于风格&《蛋白质物理学概论》的重点在事物和事件的本质，而不是对细节的透彻描述，这无疑反映了我们的个人风格和爱好。各讲的基本内容是物理问题和物理理论，对实验事实只给出了最基本最必要的部分，而实验技术则很少提及。(特别是，对蛋白质结构提供了大量知识的X射线晶体学和核磁共振波谱学技术几乎没说什么。&因此，《蛋白质物理学概论》决不是正规的内容丰富的蛋白质生物物理学或生物化学课程的替代教材，也未必能当作参考书使用。在引证特定蛋白质时，我们仅给出了最重要的例子(从我们的观点出发，这是不言而喻的)；只有绝对必要的数据列成了表格；所有的数值都是近似值。&关于小字体&这是用来陈述一些有用的但不是必需的附注、补充和注&释的。&关于书中的“同事简介”&我们将利用讲课机会介绍我们自己和我们在俄罗斯科学院蛋白质研究所[the&lnstitute&O{Protein&Research(RussianAcademy。fSciences)]的合作者和同事们对蛋白质科学的贡献。这无疑将会在书中引入“同事简介”，这样做也许会让读者觉得他们更加亲切……&书中各讲大多可在一小时内讲完，但第5、6、8、16、17和24讲需要两小时。
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