重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血的临床应用分析-促红细胞生成素_百度知道
促红细胞生成素
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刺激骨髓造血，如果分泌不足，容易贫血。
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重组人促红细胞生成素（rhepo）对心肺复苏后大鼠脑氧合功能及超微结构的影响
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重组人促红细胞生成素纯化工艺
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淘豆网网友近日为您收集整理了关于新型长效促红细胞生成素（LLrHuEPO）的临床前药代动力学分析的文档，希望对您的工作和学习有所帮助。以下是文档介绍：新型长效促红细胞生成素（LLrHuEPO）的临床前药代动力学分析 四川农业大学硕士学位论文新型长效促红细胞生成素(LL-rHuEPO)的临床前药代动力学研究姓名:卢勇申请学位级别:硕士专业:生物物理学指导教师:曾宪垠p qJll农业人学2005级顾Ij学位论文摘要促红细胞生成素(EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白,能与表达于红细胞表面的EPO受体结合,刺激骨髓中红系造血母细胞的增殖和分化。近年来研究显示,EPO是具有多种活性的生长因子,EPO--RmRNA,EPO--R蛋白,EPO与EPO·R结合广泛存在于大脑,心血管组织,肝脏,胃肠道组织,胰岛等非红细胞生成细胞与器官。自从1989年美国正式批准基因工程药rHuEPO进入市场以来,重组人促红细胞生成素(rHuEPO)已广泛用于临床,治疗各种类型的贫血病。但市场上的各种rHuEPO药物的生物半衰期短(4—8小时),临床使用注射次数多。目前新制剂的发展方向为拉长其半衰期,主要着眼于氨基酸的置换或者氨基酸的修改,增加糖链或者两个独立的EPO片段的连接,这样就延长了rHuEPO生物半衰期,患者由每周两三次注射改变为(来源：淘豆网[/p-8068828.html])每周一次或者两周一次,大大减轻了患者的痛苦。由国内研究机构研制的新型长效促红细胞生成素(LL.rHuEPO),目前J下拟申报此类新药。研究该药物在大鼠体内的药代动力学规律,阐明药代动力学特点,提供重要的药代动力学参数,为过渡到临床研究提供必要的依据。本研究采用125I同位素示踪法研究LL.rHuEPO不同给药途径及不同给药剂量下在大鼠体内的药代动力学、组织分布以及排泄规律,所得结果如下:1.LL.rHuEPO在大鼠体内的药代动力学研究:单次静脉注射1,2,3ug/k9125I--LL.rHuEPO后,通过统计矩的方法计算所得的主要药代动力学参数是:血药浓度一时间曲线下面积(¨8h1)分别为:192.137,329.434,641.622(ug/L/h):Cmax分别为:12.1,18.874,29.398(ug/L)。AUC、Cmax与剂量呈线性关系。消除半衰期tl/2z分别为:20.457h,25.053h,20.409h。单次肌肉注射l,2,3 ug/k912Si-LL.rHuE(来源：淘豆网[/p-8068828.html])PO后,通过统计矩的方法计算所得的主要药代动力学参数是:清除率CLz/F从0.001到0.006 L/h/消除半衰期tl/2z从25.258h到287.91h,但多数维持在40—60之间:药物在体内的平均驻留时间MRT(0一t)基本一致,范围从33.664h到34.883h;Cmax与AUC(0.72h)表现与剂量呈明显的线性关系。2.LL—rHuEPO在大鼠体内的组织分布:SD大鼠经肌肉注射2ug/k9125I--LL.rHuEPO,测定不同时间不同组织的药物浓度。给药后8h、24h、48h,LL.rHuEPO主要分布在注射部肌肉,血浆,骨髓中,四川农业大学2005级硕士学位论文骨髓是其主要作用部位。血流量大的组织:心,肾,肝等次之,脑,小肠,大肠等分布最少。3.LL.rHuEPO在大鼠体内的排泄:SD大鼠静脉注射2ug/k9125I--LL.rHuEPO后11天内,粪、尿的总排泄量为22.09%,其中尿累积量占20.7%,而粪只占1.39%。结论1.大鼠静脉注射1,2,3ug/kg (来源：淘豆网[/p-8068828.html])LL.rHuEPO后,消除半衰期20.25h之间。2.大鼠肌肉注射l,2,3ug/kg的LL.rHuEPO后,消除半衰期30.60h之间。3.LL.rHuEPO的消除半衰期明显长于rHuEPO。4.LL.rHuEPO肌肉注射生物利用度较高(约8l%)。5.大鼠肌肉注射2ug/kg的LL—rHuEPO后组织分布广泛,骨髓是其主要作用部位。6.LL.rHuEPO主要经肾由尿排泄,在体内经受广泛的代谢转化为代谢物而消除。关键词:LL.rHuEPO 同位素示踪法药代动力学组织分布排泄叫川农业入学2005级硕L学位论文Preclinical ics of Long-Lasting binant HumanEryth ropoietin(LL.rHnEP0)Lu Yong(Biophysics)Directed by Prof.Zeng Xian-yinAbstractErythropoietin(EPO)is a glycoprotein secreted by the kidneys,which ca(来源：淘豆网[/p-8068828.html])n bind toEPO receptor expressed in the surface of red blood cells,and stimulate the proliferationand differentiation of the red blood cells in the bone marrow.Previous studies show thatEPO is one of growth factors with mutil—functions.EPO—RmRNA,EPO-R protein andEPO-EPO·R are widely distubited in the non Erythropoietin cells ans such asbrain,cardiovascular,liver,gastrointestinal tract,insulin.Since the United States formallyapproved the drug(bin(来源：淘豆网[/p-8068828.html])ant Human EPO-rHuEPO)inl 989,rHuEPO has been widelyused in clinical treatment of various types of anemia.However,the drug of rHuEPO incurrent market has short halflife(4.8 hours)and mutil-injections are need in clinicalpractiaeal.Therefore,in order to reduce the suffering of the patients caused bymutil-injection the development of a new rHuEPO、析tll longer biological half-life areneeded,Recently,a long-lasting binant human erythropoietin(LL—rHuEPO)wa(来源：淘豆网[/p-8068828.html])snewly developed by a research institute of China.The aim of the present study is tostudythe Preelinical ics,distribution and excretion of the newly developedLL—rHuEPO in rats using125I isotope tracing techniques.The results are as follows:1.ics of LL.rHuEPO in rats:After single iv injection(1,2,3 ug/kg LL-rHuEPO)in rats,the main icparameters were taken by the method of calculating statistics:AUC(O一48h)Was:1 92.1 37,329.434,641.622(ug/L/h);Cmax Was:(来源：淘豆网[/p-8068828.html])12.1,18.874,29.398(ug/L).AUC,Cmax aredose related.tl/2z was:20.457 h,25.053h,20.409h.After single im injection(1,2,3 ug/kg LL—rHuEPO)in rats,the main icsparameters were as follows:CLz/F from 0.001到0.006 L/h/tl/2z from 25.258 to287.91 hours,but most remain at between 40 to 60MRTs(0.72h)are the similaramong 3 different treatments.ranging from 33.664 to 34.883 hours with dose.related anddose-proportional increases of Cmax and AUC(0-72h)values.(来源：淘豆网[/p-8068828.html])2.Distribution of I,I..rHuEPO in rats:四川农业人学2005级硕士学位论文LL—rHuEPO concentration in different tissue at the certain time after im administration(at the dose of 2ug/kg)was mensurated,After administration of 8h,24h,48h:LL-rHuEPOa陀mainly distributed in the muscle of injection site,plasma,bone marrow.Much less ofLL-rHuEPO were found in the tissue of heart,kidney,liver,and.the tissue of brain,smallintestine and large intestine with the least LL-rHuEPO.3.Ex(来源：淘豆网[/p-8068828.html])cretion of LL—rHuEPO in rats:LL·rHuEPO Was given to SD rats by iv administration at the dose of 2ug/kg。About22.09%of the injected amount Was excreted in feces and urine within l l das,of which20.7%,1.39%WaS excreted in urine and feces,respectively.Conclusions:1.After iv administration of LL—rHuEPO to rats(at the dose of l,2,3 ug/kg,respectively),its elimination half-life WaS 20h to 25h.2.After im administration of LL—rHuEPO to rats(at the dose (来源：淘豆网[/p-8068828.html])of l,2,3 ug/kg,respectively),its elimination half-life mainly changed from 30h to 60h.3.nle elimination half-life of LL·rHuEPO WaS obviously longer than rHuEPO.4.Bioavailability of LL—rHuEPO im injection was hi。曲(about 90%).5.Distribution of LL—rHuEPO following im administration in rats WaS extensive.Bonemarrow was its main functionary poisition.6.LL-rHuEPO was mainly excreted by urine via kidney.And it could experience widelymetabolism and could be eliminated by transforming metabolites.Key words:LL·rHuEPO;excretionIV英文缩写词表IV intravenousintramusule静脉内皮下cpm counter per minute maxCLF肿tl/2area under the plasma drugconcentration.time curvemaximum plasma drug concentrationclearancebioavailabilitymean residence timeHalf-life time血药浓度一时间曲线下面积血药峰浓度清除率生物利用度平均滞留时间半衰期DAS Drug And Statistics 药物与统计V论文独创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,学位论文中不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得四川农业大学或其它教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名:彳劳汹一6旯,夕日关于论文使用授权的声明本人完全了解四川农业大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意四川农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。~警名:f多导师签名:跏薛6月夕日夕口园年彭月pq JI|农业人学2005级硕I:学位论文引言重组人促红细胞生成素(rHuEPO)已广泛用于临床,治疗各种类型的贫血病。但目前市场上销售的大部分rHuEPO制剂生物半衰期短,临床使用注射次数多。开发新型长效促红细胞生成素(LL.rHuEPO),可减少患者多次注射带来的痛苦和麻烦,并大大减轻患者经济负担。因此,具有巨大的市场潜力。我们用同位素示踪法,对某公司开发的新一代长效促红细胞生成素(LL.rHuEPO),进行了药代动力学、体内分布、排泄的动物实验,为今后的临床用药提供必要的参考。1药代动力学概述药代动力学是应用动力学(ics)原理与数学模式,定量地描述与概括药物通过各种途径(如静脉注射,静脉滴注,口服给药等)进入体内的吸收(Absorption),分布(Distribution),代谢(Metabolism)和排泄(Elimination),即A.D.M.E.过程的量变规律。药物动力学的发展,可追溯到1919年,Widmark首先利用数学公式对药物动态规律进行了分析;后来Tirsten Teorell在1937年发表了题为《物质进入人体内的分布动力学》论文,正式提出了药物在体内的药动力学过程。直到20世纪70年代初,药物动力学才发展成为--f7独立的学科。它与数学、化学动力学、药剂学、生物药剂学、药理学、分析化学、计算机等学科都有着极密切关系,其研究成果对指导优选给药方案、新药设计、改进药物剂型、提高疗效、长效、低毒、低副作用的药物制剂,都发挥着重要作用…。药代动力学近年来的发展和应用,日益证明了它在药学领域中所占的特殊重要地位。首先,药代动力学作为一门用数学手段来处理药物在体内过程的科学,具有重大的理论价值,是“数学药学”的重要组成部分,它的基本分析方法已经渗透到生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药剂学、药理学及毒理学等多种学科领域中,并成为这些学科最主要和最密切的基础,推动着这些学科的蓬勃发展。同时,药代动力学还有着极为广泛的实用意义,通过对药物在动物体内动态变化的研究,发现药物的作用规律,探讨药物浓度与药物的疗效、毒性的关系,药物在体内的积蓄部位及积蓄程度,为临床安全和合理用药提供依据;通过药动学和生物利用度的研究,探讨不同剂型、不同药物结构、不同给药途径、不同种属动物等因素对药物在体内动态变化规律的影响,指导新制剂的设计和结构的改造:通过药物组四川农业大学2005级硕士学位论文织动力学的研究,阐明药物在不同组织器官内的动力学特征,根据组织中药物残留规律,制定出合理的休药期;通过对体液和不同组织器官药物浓度的测定,可进行药物体内分布与药物作用靶器官的相关性研究:认识药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律以及生物利用度,为临床制定安全、有效、合理用药方案提供依据。1.1蛋白多肽类药物动力学近年来,随着生物技术的发展,许多蛋白多肽类药物通过DNA重组技术被大量制备,并应用于临床实践。据不完全统计表明,截止二十世纪末,世界上已有35种重要蛋白多肽类药物上市,723种生物技术药物正在接受美国FDA审评。我国生物技术药物的研发亦十分快速,许多细胞因子被列入国家“863”计划,重组水蛭素、重组葡激酶、重组神经生长因子、干扰素、重组肿瘤坏死因子、重组人白介素的成功研发标志着我国蛋白多肽类药物的研发已取得令人瞩目的成就。为了正确评价这类药物在人体内的疗效和安全性,必需研究生物因子在动物和人体内的吸收、分布、代谢、排泄等药物动力学规律【21。1.1.1蛋白多肽类药物动力学研究的复杂性这类药物为生物大分子与传统的化学合成药物小分子相比,有其特殊的药物动力学行为,其动力学的研究十分复杂。1.1.1.1蛋白多肽类药物的吸收该类药物口服给药易被胃酸及胃肠道中存在的大量酶类分解,致口服吸收很差,生物利用度极低,其它给药途径生物利用度亦低,为维持有效血药浓度,该类药物多数必须注射或静脉注射给药。1.1.1.2蛋白多肽类药物的体内分布多肽和蛋白质类药物的被动分布受其理化性质,如电荷、分子大小、分子极性及亲和性等因素的影响。但它们的分布行为又不同于小分子药物,如表观分布容积,多肽和蛋白质一般为0.04--0.20L/kg,而小分子药物一般为l--20L/组织分布也有一定的特异性,如IL.6在肝脏中,神经生长因子在颈上神经中的分布远远大于其它组织,可能分布与靶组织有关。1.1.1.3蛋白多肽类药物的失活与消除这类药物的失活和消除机制十分复杂,由于蛋白酶的普遍存在,不仅肝、肾、胃、肠道,许多其它组织如肺、血液、脑甚至皮下注射部位都有可能成为蛋白多肽的分解叫川农业大学2005级硕.L学位论文代谢部位,酶在该类药物的失活和消除中起主导作用,而且参与降解的酶种类甚多。该类药物在体内受到广泛的蛋白分解作用,致其半衰期往往较短。1.1.1.4蛋白多肽类药物动力学受多种因素影响药物与体液中存在的多种不同类型的结合蛋白发生相互作用。蛋白药物的免疫原性、大量的内源物质的干扰、蛋白多肽药物的种属特异性、给药方案及给药系统的不同均可显著影响该类药物的体内命运,从而使蛋白多肽类药物的动力学行为变得十分复杂。1.1.1.5药物相互作用研究发现INF、肿瘤坏死因子(TNF)、IL.2、IL.1、IL.6等均能下调肝细胞红素P450酶的活性,因而当与其它药物合用时,由于代谢酶受到一定程序的抑制,可能导致其它药物的代谢减慢,血药浓度升高及蓄积中毒。如INF能大大减少安替比林和地西拌在血浆中的消除,因而在联合用药时,应注意药物的相互作用,在药物动力学研究中,其药物动力学特性可能改变【1,4,5】。1.1.2蛋白多肽类药物药代动力学的分析方法由氨基酸组成的蛋白多肽类药物,与天然或合成的小分子药物相比,具有相对分子质量大、不易透过生物膜、易在体内酶解、降解代谢途径多样等特点,因而在生物体内的药代动力学机制有其特殊性和复杂性。目前,蛋白多肽类药物药代动力学研究的最大瓶颈表现在两个方面:(1)蛋白多肽和内源性蛋白多肽都由氨基酸组成,结构性质相似,难以分离、提取和纯化。(2)在药代动力学研究中,目标蛋白多肽给药量小,血药浓度极低,而各种内源性蛋白含量要高出数干上万倍,这种干扰使目标分子的有效提取和准确测量非常困难。然而,现代科学技术的飞速发展为此类药物的药代动力学研究提供了多种分析手段,如生物检定法、同位素标记示踪法、免疫分析法、液相色谱(LC)、毛细管电泳(CE)、气相色谱(aC)、质谱(MS)、核磁共振(NMR)、液相色谱2质谱(LC2MS)和毛细管电泳2质谱(CE2MS)联用技术等【4'5】。1.1.2.1生物检定法生物检定法的原理是通过在体或体外组织(细胞)对被测定活性蛋白多肽的某种特异反应,通过剂量(或浓度)效应曲线实现对目标蛋白多肽的定量分析。蛋白多肽类药物的生物活性不仅取决于药物的一级结构,与其二级和三级结构亦密切相关。方法播放器加载中，请稍候...
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新型长效促红细胞生成素（LLrHuEPO）的临床前药代动力学分析 四川农业大学硕士学位论文新型长效促红细胞生成素(LL-rHuEPO)的临床前药代动力学研究姓名:卢勇申请学位级别:硕士专业:生物物理学指导教师:曾宪垠p qJll农业人学2005级顾Ij学位论文摘要促红细胞生成素(EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白,能与表达于红细胞...
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