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化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
中​国​医​学​科​学​院​医​药​生​物​技​术​研​究​所​李​眉​很​详​细​的​讲​稿
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新药立项及新药研究开发整体思路
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内容提示：新药立项及新药研究开发整体思路
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2015年“十病十药”研发项目申报通知
为做好2015年度北京市科委“十病十药”研发项目申请工作，现将有关事项通知如下：
一、申报方向及支持内容　　1．“中药新药研发”方向　　支持名老中医临床经验方、医疗机构中药制剂、中药有效成分或有效部位等按照《药品注册管理办法》要求开展新药临床前或临床研究。具体要求如下：　　（1）临床前研究：品种已完成药学研究，可在3年内完成全部临床前研究，向CFDA申报临床批件，并获得受理通知单。　　（2）临床研究：支持品种开展Ⅱ期及Ⅲ期临床研究，或分阶段支持Ⅱ/Ⅲ期临床研究；品种已获得CFDA下发的临床研究批件，并已完成临床方案设计，可在3年内完成申报研究内容；临床研究单位需选择2家以上（含2家）北京地区医疗机构。　　（3）已申报临床但尚未获得临床批件的品种不在支持范围内。　　2．“医疗机构中药制剂开发”方向　　支持名老中医临床经验方按照《医疗机构制剂注册管理办法》开展医疗机构中药制剂的开发。具体要求如下：　　（1）该处方在临床连续稳定使用5年以上（含5年），且已授权或申请处方专利。处方在临床使用期间，君药、臣药固定不变，其他药味加减不超过该方的20%。　　（2）项目研究期限可根据研究工作内容合理设定，最长不超过3年。　　3．“成药性研究”方向　　支持名老中医临床经验方、医疗机构中药制剂开展面向新药开发的成药性研究，为下一步开展新药的临床前研究提供支撑性数据。具体要求如下：　　（1）成药性研究主要包括临床应用优势特色及定位、处方优化、初步的药效学研究、早期安全性评价和制剂工艺等方面，可在3年内完成申报研究内容。　　（2）申报品种在临床连续稳定使用3年以上（含3年），且近三年临床治疗病例不少于每年300例。　　二、申报要求　　（一）申报单位要求　　以医疗机构为主体申报，要求：
（1）在北京地区注册、具有独立法人资格，鼓励医疗机构与企业合作共同申报。　　（2）医疗机构申报的项目数量每个方向不超过2项。　　（二）申请人（如有意申报，请联系科研处查询在研课题情况）　　1．本年度申请人只能申请1项项目。　　2．申请人承担在研市科技计划项目（课题）不超过1项。　　（三）匹配经费　　 申报单位为医疗机构：申请项目资金与自筹资金比例不低于1:1。　　（四）其他要求　　1．申报品种及研究内容已获得国家或北京市级财政支持的，不再重复支持。　　2．申报品种获得科技经费支持后需承诺优先在北京转化落地。　　三、申报事项　　1．申请人需按规定格式填写《“十病十药”研发项目申报文本》（附件），所申报的纸质版材料和电子版材料内容应保持一致，纸质版材料需负责人签字，并加盖单位公章。　　2．附件要求　　（1）开展新药临床研究的项目需提供药理、药效、安全性评价等临床前研究数据材料、临床批件复印件、临床研究方案　　（2）开展新药临床前研究的项目需提供完整的药学研究资料　　（3）已发表的论文需提供发表论文复印件　　（4）已授权或申请专利的，需提供专利申请受理通知书或授权书复印件　　（5）品种来源于名老中医临床经验方或医疗机构中药制剂的，应提供50例以上的临床疗效证明材料（已发表文章或治疗前后的总结报告）　　（6）其他证明材料　　四、申报材料受理
1．受理时间：日（周五）16：30前一份纸质版材料交到科研办，并将电子版发到科研办邮箱。
2．待科研办审核通过后，再打印《“十病十药”研发项目申报文本》以及相关附件材料纸质版，11份。　
电子版材料发至邮箱：　　联系人：张迎媛 　　联系电话：0　　
作者：　　来源：科研办新药研发需要关注的几个问题
&创新性药物开发是一个高投入、高风险的过程，从目前国内外的实际情况看，创新药研究的风险越来越大。根据FDA近期数据显示，仅有三成药物的市场利润能补偿其研发成本，获得盈利，而仅有约1/5000的化合物最终成为药物。美国PhRMA认为新药开发几乎是在做一个失败的游戏！安全性和有效性问题是导致临床研究失败的主要原因：在药物开发的早期阶段，很难及时预测到失败，研发成本急剧上升。因此，在开发创新药方向决策方面，应注重项目的立题，临床的适用性，不是有专利、概念新的项目就能开发成新药。下面就创新药研发方面的几个问题与大家讨论。
1、立题依据
&&&&& 每一个项目都有其立题依据。创新药物的立题，体现在比现有治疗药物具有优势，或填补某一适应症治疗药物的缺少，或增加一个具有自主知识产权、但不比现有治疗药物差的品种。一个品种改变结构或改变制剂手段，与原来的品种比较，一定有它的特点，在生物学特性上表现出减少毒性、增加疗效、半衰期延长或缩短（作用时间延长或起效快）等，理化性质可能表现出溶解度增加、稳定性增加等。对每个品种都有其立题依据，而立题依据是用实验数据来证明的，不是某个新的研究热点、理论都能转变为新药。
&&&&& 成药性指进行了初步药效学研究、药代动力学特性和安全性的早期评价，具有开发为药物潜能的特性。成药性的建立，可能处于药物开发进程的早期药物发现靠后的阶段。成药性的判断尚属较早期的决策范围，由于动物试验本身的局限性，如动物试验中安全性评价、药代研究一般在正常动物上进行研究，动物种属与人有差异，且临床试验是在患者中进行，因此动物的试验结果并不能完全预测临床的结果。即使初步的、早期研究提示了药物的疗效和安全性，也不一定都能转换为上市产品。从PhRMA 2007年公布的数据看，进入II临床研究的项目约有40%失败，而进入III期的品种约有50%的品种失败。因此，早期药品研发不应盲目，应明确成药性，分阶段逐渐推进，将风险分步释放到新药开发的每个阶段中。
&&&&& 前几年国内药物研发以仿制、改剂型为主，在国家鼓励科技创新的大环境下，随着信息快速分享，加之较多的海归人士带来他们在国外研究的课题、思路，也带动了国内创新药的研究，国内创新性药物的研究得到高度重视。较多具有自主知识产权的药物研究正成为国内新药研究的方向。专利对于研发者权利保护、保障市场独占等具有重大意义，是前期投入能否得到应有回报的重要措施之一。越来越多的申请人认识到了专利的重要性，强调新药须有专利。但专利与药物的关系并不是一定相关，即有专利的产品并不代表一定能开发成为上市药品。专利仅说明&新颖&，并不能说明有成药性，更不用说安全、有效性了。有了专利，可能距离药物还相当远，如目前国内药物研究中获得的专利主要为生产工艺、提取方法等药学方面的内容，从作用机制、用途方面得到的专利较少。这样就会影响评价项目的有效性和成药性，得到一些没有活性或疗效差的物质，有专利的甚至没有成药性，也不能转化为药物。有些情况下仔细分析可以发现，某一化合物的专利基本与当前的新药研究并无相关性。因此，强调专利固然重要，但应掌握好度，不能误入歧途。
4、&特殊复方&
&&&&& 从目前的管理策略看，新组成的固定复方属于创新性药物。在新化学实体难于得到的情况下，新复方的研究多了起来。新复方应具有疗效增加和/或毒性降低的特点。复方一般是对某一疾病的不同症状进行相应的治疗，或针对某疾病的不同环节进行治疗，如复方感冒药用于感冒的解热、鼻涕、镇咳等症状，其成份由相应的治疗成份组成；如血压增高会导致心血管疾病的危险性增加，还会导致肾脏疾病发病率和死亡率升高，因此复方降压药有不同降压机制的药物加利尿剂等组成复方。复方剂量配比、规格的合理性应通过试验研究来确定。
&&&&& 目前有两种特殊的复方情况需要注意。一是针对同一疾病的不同环节，将两种或多种现有药物或尚未验证的概念药物&融合&在一起成为一个药物，多见于生物制品，少量化学药物研究中也存在。这种设计思路是，进入体内后药物可分解产生相应的两种或多种药物各自发挥作用，而有些并不分解，在不同的靶点发挥不同的作用。由于这种&融合&，可能是通过化学键、结构的特殊链接等形成，不能以有效性、安全性为指标研究其配比合理性，而是用化学结构的方式预先直接固定复方的配比。这样组成的复方，某一成份可能超过了单药的临床用量，而某一成份可能达不到临床起效剂量，很难达到复方的作用。这种复方的立题的合理性有待探讨，特别是肿瘤适应症，本身临床上就需要联合治疗，且强调个体化用药，如此制成&固定复方&，并不方便临床使用。
&&&&& 第二种情况是针对不同适应症，如高血压、肾病、前列腺疾病等临床上不属于同一适应症领域的疾病进行&综合治疗&，将现有治疗药物组成大复方。这种设计可能会对将来的疾病诊治、处方用药带来困难，不利于个体化用药，患者和医生用药的顺应性差，也可能带来不必要的用药。因此，这种复方潜在的市场前景可能存在隐患，临床的安全性需要考虑。
5、特殊制剂
&&&&& 为了降低药物的毒性，提高有效性，增加药物的靶向性，很多新制剂技术、新辅料应用到新药研究中，如纳米药物的研究。纳米技术并不是一种新概念，但用在药物上，可能还是较新手段。今年国内召开了有关纳米药物毒理学研究的相关讨论会议，国内部分GLP专家参加。目前发现国内基于此类技术的药品开发正在兴起，主要是现有注射剂改剂型，如纳米颗粒注射剂等。目前，对于纳米药物与原制剂在体内行为的异同尚不十分明确，特别是体内分布。虽然这类药物属现行法规的第5类化学药物，但是，如果这类药物体内分布发生改变，可能需要进行部分或全面的安全有效性研究，临床也不会按照简单的改剂型类别来要求，这类药物需要按照创新药的思路进行有效性安全性的非临床和临床研究。这类药物的新颖性，特别是其伴随的临床优势尚不十分明确，在开发立项时，应综合考察国内外对此类药物安全性、有效性一般规律的认识，慎重从事。
6、注重医学人员在早期新药开发中的作用
&&&&& 不管是科研就构、还是制药企业，在国内新药研究方面，一般是药学人员选题，药理毒理等基础研究配合，缺少医学人员的参与。这些医学人员是真正一线临床医生，了解新药研究，熟悉临床疾病特点和治疗需求，能追踪国外新药研究动态。药物早期有他们的参与，对某类疾病的用药、类似品种国内外临床应用现状的了解，对新药的立题、研究的逐步推进、减少药物研发的风险非常必要。比如，对于用于急性缺血性脑卒中治疗的溶栓药物，目前的医学实践共识为&速战速决&，快速起效，达到目的后快速失效（清除），以免带来严重后果。因此，对于此类药物，如果制备为缓释剂型，或改构成为长效制剂，虽然在药学上有所创新，但并不适合临床用药，立题上就存在问题。
7、研发主体转变
&&&&& 从我国的现状看，研发以科研机构为主体，企业主要处于被动接受的从属地位。发达国家的药品研究以企业为主体，较大的企业具有自己的研发机构。企业是将研究成果转化为生产力的最直接的载体，又可将大量的资金注入到开发中，形成良性循环，具有勃勃生机。这是西方已经证实了的一种有效的药品研发模式，国内已有一些企业自主地进行了大量探索，也取得了一些令人鼓舞的成绩。对于这些企业或有这样思想的企业，应持鼓励态度，并在相关政策上给予支持，如国家应优先资助以企业为主、产学研结合紧密的项目，在客观上起到促进以企业为主的研发模式发展的作用，&让一部分人先富起来&，让已经取得成绩这些企业成为正面的效仿模式。这是当前我国药品研发的科学发展之路。可以预见，对于已经习惯了以科研机构为主体研发模式的中国企业，以研究单位为主的研发模式还将存在相当一段时间，不会出现爆发式的转变，企业和社会需要有耐心。
(责任编辑：admin)
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