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Nivolumab在NSCLC中: 最近证据和临床潜能
Nivolumab in NSCLC: latest evidence and clinical potential
Raghav Sundar，Byoung-Chul Cho，Julie R. Brahmer和Ross A. Soo
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4346216/pdf/10..pdf
摘要:&已鉴定程序死亡-1/程序死亡-1配体通路是在逃避宿主的免疫应答反应在免疫系统和肿瘤间相互作用中起关键作用的新见解。免疫检测点调节剂，nivolumab (BMS-936558/ONO-4538)，是为有不可切除黑色素瘤患者治疗的第一个得到监管批准的PD-1抑制剂。本综述将讨论来自nivolumab在实体肿瘤包括非-小细胞肺癌(NSCLC)的早期研究以及在有NSCLC患者中nivolumab与化疗，其他免疫调节剂和分子靶向治疗联用的研究。
关键词: 免疫检测点调节剂，nivolumab，非-小细胞肺癌，程序死亡-1，程序死亡-1配体
每年总共1.6百万肺癌新病例被诊断，每年有1.4百万死亡[Jemal等2011]。而在晚期情况中化疗和分子靶向治疗中进展已改善结局，生存仍然差有5-年总生存(OS)4&5% [Howlader等2014]。免疫治疗在非-小细胞肺癌(NSCLC)的问世已开始改变这个疾病处理的景观，提供对延迟反应和生存的潜能。许多年来，肺癌被认为是非免疫原性有许多药物的失败例如Bacillus Calmette-Guerin(BCG)，白介素(IL)-2和干扰素[Einhorn等1978；Jansen等1992；Schiller等1995]。但是，免疫学的新模式和免疫系统和肿瘤间相互作用的更好了解已使对NSCLC新一代癌症疫苗和免疫调节剂的发展。
免疫检测点抑制作用
在转化细胞中遗传学和表观遗传学变异导致在抗原表达中变异，但对是否抗原信号对癌症细胞是由于癌症细胞的基因组不稳定性或与特异性抗原相关转换的关联存在许多争议[Schreiber等2011；Wrangle等2013]。肿瘤识别遵循通过肿瘤抗原提呈至T细胞和T-细胞激活导致肿瘤细胞杀死。通过刺激性和抑制性信号调节T-细胞介导免疫应答反应。检查点分子(共抑制性分子)包括细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)，程序死亡-1(PD-1)，T-细胞免疫球蛋白-和黏蛋白结构域-3-含分子3(TIM3)，淋巴细胞-激活基因3(LAG3)和杀伤细胞免疫球蛋白-样受体(KIR) [Pardoll，2012]。在一个正常生理状态存在这些免疫检测点保护对自身免疫和炎症。在一个肿瘤状态，这些免疫检测点蛋白的功能失调可能导致肿瘤耐受性和最终地让肿瘤 &逃逸&免疫系统。
用抗体靶向调节免疫应答反应分子已是许多研究的题目和已产生有些鼓舞人和兴奋结果。本综述将重点在鼓舞人免疫检测点抑制剂，一种抗-PD-1抗体，nivolumab。其他处曾综述其他免疫检测点抑制剂的作用[Brahmer，；Brahmer和Pardoll，2013；Sundar等2014]。
PD-1和PD-L1
PD-1受体被表达在几种细胞上包括CD4和CD8淋巴细胞，B淋巴细胞，天然杀伤(NK)细胞和T 调节细胞(Tregs) [Keir等2008]。PD-1的配体包括PD-L1(或CD274，B7-H1)和PD-L2(CD 273，B7-DC) [Dong等2002]。PD-L1被表达在T和B细胞，树突状细胞和巨噬细胞上(图1)。它在一个实体肿瘤包括NSCLC范围被上调。被细胞因子诱导时例如IL-4，IL-10，干扰素(IFN) &，&或&，PD-L1激活T细胞上PD-1，和下调T-细胞效应器功能。在一个炎症反应期间在周围组织中T-细胞活性的控制中通过这个机制PD-1通路起作用。在一个相似方式中，肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1途径作为逃避T-细胞调节免疫监察的手段。PD-L1被T细胞产生的IFN&或通过有丝分裂原被激活的蛋白激酶(MAPK)通路或磷酸肌醇3-激酶(PIK3)通路组成性致癌信号PD-L1被上调[Pardoll，2012]。通过EGFR通路组成性信号也能促进肿瘤逃避通过PD-1/PD-L1通路激活[Akbay等2013].
图1. PD-1/PD-L1和T细胞免疫应答反应间相互作用。通过与抗原-提呈细胞相互作用T细胞被致敏(primed)和被激活。通过MHC&抗原相互作用T细胞识别肿瘤。肿瘤PD-L1和PD-L2被从被激活的CD8 T细胞释放的干扰素&上调。PD-L1转而通过PD-1抑制T细胞。
IFN-g，干扰素&；IFN-gR，干扰素&受体；MHC-I，主要组织相容性复合体I类型；PD-1，程序死亡-1；PD-2；程序死亡-2；PD-L1，程序死亡配体-1；PD-L2，程序死亡配体-2；TCR，T 细胞受体；Th，T辅助细胞。
PD-L1是位于细胞膜上和/或细胞质和在NSCLC中约20&65%被表达[Konishi等2004；Mu等2011；Chen等；Sundar等2014]。在伴随预后差的被切除NSCLC中PD-L1过表达[Chen等2012；Azuma等2014]而其他研究曾报道或改善结局[Velcheti等2014]或与生存无关联[Yang等2014；Boland等2013；Konishi等2004]。在晚期NSCLC，被报道PD-L1表达和生存间无关联[Sorenson等2014]。
PD-L2与PD-1相互作用抑制T-细胞效应器功能[Tseng等2001]。PD-L2不像PD-L1它表达更宽广，PD-L2的表达更受限制，主要地在巨噬细胞和树突状细胞有表达[Rozali等2012]。这提示PD-L2 在调节周围T-细胞反应中有效较低[Chen等2012]。在有被切除NSCLC患者中在肿瘤组织中PD-L2的表达伴随较差生存[Zhang等2014]。曾开发几种指向PD-1抗体包括nivolumab (BMS936558，Opdivo&)，pembrolizumab (MK-3475，lambrolizumab，Keytruda&)，和pidilizumab (CT-011)。AMP-224是一个融合蛋白靶向PD-1。Nivolumab是第一个PD-1抑制剂得到监管批准和现在日本被批准为患者有不能切除黑色素瘤使用[ONO Pharmaceutical，2014]。
在美国Nivolumab已被授权在NSCLC，黑色素瘤和肾细胞癌快速通道指定。根据 CheckMate063研究(后文将讨论)2014年4月开始鳞状NSCLC三-线治疗nivolumab滚动递交和2014年底预计完成递交[Bristol-Myers Squibb，2014]。
在本综述中我们将报告对nivolumab在NSCLC中最近数据。
Nivolumab/MDX-1106/BMS-936558/ONO-4538是遗传工程化，完全人免疫球蛋白G4 (IgG4)对人PD-1特异性单克隆抗体。IgG4同工型被工程化至避免抗体依赖细胞毒性(ADCC)。大多数单克隆抗体在治疗性肿瘤学含IgG1亚型，它有最显著的ADCC而IgG4亚型具有最小ADCC活性。一个完整ADCC有潜能耗竭被激活的T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞和减低活性当PD-1是表达在T 效应器细胞和其他免疫细胞上[Chen等2012]。Nivolumab结合PD-1有高亲和力(KD 2.6 nmol/l通过对多克隆被激活的人T细胞Scatchard 分析)和阻断其与B7-H1和B7-DC二者相互作用[Brahmer等2012]。
Nivolumab在肺癌中的早期试验
在一项第一个人I期研究，有晚期实体肿瘤患者用一个单剂量nivolumab在0.3，1，3或10 mg/kg治疗[Brahmer等2010]。有临床获益患者是合格在3个月时重复给药。Nivolumab被很好耐受，未达到剂量限制毒性(DLTs)和未确定最大耐受剂量(MTD)。有6例NSCLC患者，一例有显著病变反应未达到部分缓解反应(PR)。在12/39例患者见到反应。而测得nivolumab半衰期为12&20天，PD-1受体占领的药效动力学效应甚至更延长至85天，表明这个高亲和力mAb生物学的持久性。根据安全毒性图形和临床活性的征象，随后进行更大多剂量试验。在一项Ib期研究有晚期实体肿瘤包括黑色素瘤，NSCLC，肾细胞癌，前列腺癌和结肠癌患者，每两周给予递增剂量的nivolumab[Topalian等2012]，其中NSCLC队列(n = 129)许多人大量预处理，有54%接受至少3以前线。总体反应率(ORR)是17%与一个反应对中位时间74周(范围6.1&133.9周)。
反应者中，在治疗的第一个2个月内肿瘤大小显示减小50%。33%的鳞状肿瘤(6/18例)和12%的非鳞状肿瘤(7 /56例)反应。在57% (8/14)患者中见到&24周持续反应和2例患者有反应超过1年。 在5例非鳞状肿瘤见到长于24周结束。以摘要方式报告展示更新的结果延长生存中位9.2&14.9个月，跨越队列分别有1-年生存32&56%和12&45%。对3 mg/kg队列，中位OS为14.9个月，1-年OS 为56%和2-你OS为45% [Brahmer等2014]。
Nivolumab的毒性
以前讨论的在Ib期研究，nivolumab一般地被很好耐受，有41%发生不良事件，但只有6%发生3或4级毒性。皮肤毒性是最常见毒性发生在31%患者，最常见是皮疹(12%)，瘙痒(9%)和白斑病(3%)。胃肠道毒性例如腹泻约发生11%，而肺炎只发生在3%患者，与仅1%有3或4级肺炎。其他毒性包括转氨酶异常(7%)，甲状腺功能减退(3%)和输注相关反应(3%)。
肺炎是一种严重不良事件和在肺癌患者由于以前吸烟或转移疾病肺早已贮备差是主要担忧。在肺癌队列中，肺炎被报道在6%(8/129)，2%是3/4级(3例患者)和2例死亡患者被归咎于肺炎 [Brahmer等2013]。这些毒性已相似于其他PD-1药物和其他nivolumab试验[Brahmer等2012；Horn等2013；Garon等2014b]。对nivolumab肺炎率是相似于或发生率较低于在NSCLC中常用其他药物例如多烯紫杉醇(4.6%)[Grande等2007]和吉非替尼[gefitinib](3.5%)[Konishi等2005]. 但是，因为nivolumab当前正在测试与几个药物联用，将被担忧积累性的毒性肺炎。这是特别关注因为几例患者有晚期NSCLC是可能有差肺功能贮备和以前胸部辐射也可能恶化非炎症和肺炎。
PD-L1在小肠中表达[Keir等2008]而PD-L2在肺调节TH2-介导炎症中重要[Akbari等2010]。PD-1抑制剂意向阻断PD-1与其任何配体相互作用，因此防止PD-1与PD-L1和PD-1间与PD-L2接合[engagement]。在比较PD-L1抑制剂防止PD-1与PD-L1和PD-L1与CD80 (B7.1)间结合但不需要PD-1与PD-L2结合。在药物靶向PD-1和PD-L1中不同的作用机制可能潜在地导致一个不同的副作用图形。PD-L1抑制剂可能潜在地有肺炎较低风险而靶向PD-1可能有较低胃肠道副作用的风险。迄今进行的研究就患者群，样品大小，和随访时间而言极大不同，PD-1和PD-L1抑制剂间直接比较应很大谨慎。需要进一步研究确定在PD-1和PD-L1抑制剂间副作用差别。
Nivolumab在肺癌中当前正在进行的试验&
当前有多个试验检查有晚期NSCLC患者中nivolumab的疗效(表1)。令人感兴趣的是用CTLA-4抑制组合(nivolumab加易普利姆玛[ipilimumab])和与其他免疫检测点调节剂联用PD-1阻断。在临床前研究多个免疫检测点阻断用PD-1和CTLA4 Ab组合可运行增加T-细胞反应性和在临床前模型减低T-细胞无反应性[anergy][Curran等2010]，这个方法已被在有晚期黑色素瘤患者nivolumab和易普利姆玛I期研究结果支持，其中在同时接受nivolumab和易普利姆玛患者中观察到ORR为53%[Wolchok等2013]. 但是，一个给予对加重自身免疫潜能必须谨慎方法。&
细胞毒化疗，靶向治疗和放疗可以调节对肿瘤免疫应答反应。这些免疫调节效应的了解可能使化疗，靶向治疗和放疗与免疫治疗合理联用的设计。细胞毒化疗 可通过几种机制调控免疫系统例如：(1) 诱导免疫原性细胞死亡，一种形式细胞死亡诱导树突状细胞刺激肿瘤抗原提呈至T细胞[Kroemer等2013]；(2) 刺激T-细胞活化通过增加MHC-1分子表达(例如奥沙利铂[oxaliplatin]，吉西他滨[gemcitabine]，紫杉醇[paclitaxel]) [Liu等2010]；(3) 刺激树突状细胞成熟(吉西他滨，奥沙利铂)[Liu等2010];和(4) 减低调节T细胞的免疫抑制剂功能(环磷酰胺[cyclophosphamide]，紫杉醇)[Ghiringhelli等2007；Zhang等2008]和骨髓衍生抑制细胞 (MDSCs；吉西他滨，多烯紫杉醇[docetaxel]) [Suzuki等2005；Kodumudi等2010]。血管内皮生长因子(VEGF)可能有免疫抑制影响。VEGF刺激周围免疫器官中MDSC，促进调节T细胞和抑制树突状细胞成熟[Goel等2011]。当这类VEGF抑制作用语音核查点抑制剂联合可能是协同的Huang等2013]和一项研究正在晚期NSCLC进行用这种组合[ClinicalTrials. gov identifier: NCT]。电离辐射通过增加死亡受体表达可增加肿瘤对T-细胞杀伤敏感性，MHC类型1分子，共刺激分子，粘附分子和应激-有的配体[Formenti和Demaria，2013，Frey等2014]。因为这些抗癌治疗可能潜在地调节抗肿瘤免疫应答反应，有良好合理性与免疫检测点抑制剂组合。
因免疫检测点抑制剂诱导T-细胞反应，用超生理剂量皮质激素治疗患者不是免疫检测点抑制剂的适宜被选者因全身皮质激素可能减弱这些药物的潜在的有益影响[Harvey，2014]。因如此，用全身剂量皮质激素患者已被排除在nivolumab和其他免疫检测点抑制剂临床试验外。[Topalian等2012；Brahmer等2012；Wolchok等2013；Hamid等2013]。低剂量类固醇可用作为一种对紫杉醇抗-吐或预先给药[Lynch等2012]，因为它在低剂量可能不影响免疫检测点抑制剂的治疗效应。事实上，在用高剂量类固醇治疗有免疫-相关不良事件患者中曾观察到继续抗肿瘤活性[Downey等2007；Harmankaya等2011]。一般说来如果需要可使用类固醇，但如不需要应避免使用[Fecher等2013]。
CheckMate 012[ClinicalTrials.gov identifier: NCT]是一项nivolumab与各种抗癌药物联用或作为单药治疗多臂I期研究(表1)。在2014 ASCO最近展示了来自这项研究4个治疗臂初步结果和并总结如下(表2)。
在铂双峰臂中，其中三个基于铂化疗方案(顺铂[顺铂]/吉西他滨；顺铂/培美曲塞[；和卡铂[carboplatin]/紫杉醇)与nivolumab联用(n = 56)，客观反应率ORR为33&50%，24-周无进展生存(PFS) 36&71%和1-年OS为59&87%[Antonia等2014a]。在治疗的第一个6周未见剂量限制毒性DLTs，但45%患者有3级或4级毒性和7% (n = 4)有肺炎。根据这些初步结果，nivolumab与铂双峰联用一线的抗肿瘤活性是高度鼓舞人有前途。
在埃罗替尼[erlotinib]和nivolumab臂中，被纳入化疗-未治疗过有EGFR突变患者(n = 21)。总共20例患者有以前用一线埃罗替尼治疗。ORR为19%和24-周PFS为51%[Rizvi等2014]。有兴趣的是，有获得性埃罗替尼耐药患者，3(15%)有PR，9 (45%)实现SD，和1例有非常规免疫相关反应。19%患者中报道3级毒性(无4级毒性)。常见副作用包括皮肤皮疹，疲乏，甲沟炎，腹泻和皮肤裂隙。而这个组合显示鼓舞人活性，数据是初步的和需要确证和与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在肿瘤携带T790M突变比较。对肿瘤携带T790M突变和肿瘤微环境和免疫检测点间相互作用进一步工作也有意义。
在有晚期NSCLC化疗-未治疗过队列患者用单药nivolumab治疗(n = 20)，ORR为30%。1-年OS和中位PFS分别为75%和36周[Gettinger等2014]。4例(20%)患者报道3/4级治疗相关毒性。在开拓性分析，有肿瘤表达PD-L1患者与PD-L1阴性肿瘤比较，在24周时ORR，PFS率，中位PFS和1-年OS数字上较高。正在进行一项单药nivolumab相比较研究者选择的铂双峰在一线治疗晚期NSCLC的III期研究[ClinicalTrials.gov identifier: NCT]。&
在nivolumab和易普利姆玛联用臂，在24周时ORR为22%，稳定疾病为33%和PFS率为20&51%。发现PD-L1状态和临床活性间无关联。88%患者报道治疗-相关不良事件，最常见疲乏(45%)。6例(12%)患者被报道肺炎(所有级别)和三例(6%)是3/4级。用终止研究药物和使用皮质激素所有病例被逆转。24患者(49%)报道3-4级治疗-相关毒性。腹泻是最常见毒性(10%)[Antonia等2014b]。在三例患者发生治疗-相关死亡(2例来自肺毒性和1例来自毒性表皮细胞坏死)。数据虽然是初步的，在PD-L1-阳性和PD-L1-阴性NSCLC二者中这个组合有活性是鼓舞人有前途。这个组合可能必须在选定患者中，例如有PD-L1-阴性肿瘤患者其中单独nivolumab可能有较低临床活性。需要另外研究进一步确定安全性和这个组合的临床活性。Checkmate 063 (表1)是一项在2项或以上线全身治疗已失败患者单药nivolumab研究。初步结果报道ORR为15% (95%可信区间[CI]8.7&22.2)，与一个中位OS为8.2个月和一个1-年OS为41%(95% CI 31.6&49.7)。肺炎率报道为3.4%[Ramalingam等2014]。结果是高度鼓舞人有前途给出65%曾被用三或以上线的治疗。
KIR是一个NK-细胞家族调节剂代表一种新颖类别免疫治疗和正开始获得在各种肿瘤类型兴趣。KIR是NK-细胞效应器功能的负性调节剂之一。KIR的抑制作用导致NK-细胞-介导的抗肿瘤活性[Ruggeri等2002]。Lirilumab是一个结合至KIR2DL1,2和3 受体抗体，引起NK-细胞介导的细胞杀死[Romagne等2009]。一项I期研究正在有晚期肿瘤患者中进行lirilumab和nivolumab 联用[ClinicalTrials.gov identifier: NCT]。淋巴细胞-激活基因3(LAG3；CD223)是一个在被激活的T细胞，Tregs，树突状细胞和NK细胞上表达的共抑制性受体。LAG3是一个CD4-相关蛋白结合至主要组织相容性复合(MHC)类别II和减低T-细胞增殖导致回避肿瘤[Huang等2004；Gandhi等2006]。
在一个二氧化硅介导的肺炎症鼠类模型中LAG3基因表达上调[Freire等2013]。需要进一步工作描述在NSCLC中LAG3特征，一项当前1期研究观察BMS-986016的作用，一个LAG3单克隆抗体有或无nivolumab在晚期实体肿瘤[ClinicalTrials.gov identifier: NCT]。
正在进行用一种PD-1核查点抑制剂引发对随后治疗表观遗传学作用。被假设用氮杂胞苷[azacitidine]对表观遗传学调控，一种胞嘧啶类似物引起DNA低甲基化作用，和恩替诺特[entinostat]，一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过干扰素通路影响肿瘤内炎症，导致PD-L1上调。氮杂胞苷还可能诱导癌症睾丸抗原，它在正常组织中不表达(除了雄性中睾丸和在妊娠雌性胎盘)，而是在几种不同肿瘤几乎是&肿瘤-特异性&[Van Den Eynde和Boon，1997]。这导致增强对肿瘤免疫应答反应。正在进行一项nivolumab以前氮杂胞苷和恩替诺特或单独氮杂胞苷用ORR主要终点研究[ClinicalTrials.gov identifier: NCT]。
与其他PD-1/PD-L1抑制剂比较
虽然交叉-试验比较是不可能的 ，尤其是在各种免疫检测点抑制剂发展的非常早期，PD-1/PD-L1抑制剂在预治疗晚期NSCLC表现出有相似疗效。抗-PD-1抗体pembrolizumab(MK-3475)的ORR是15&24%[Garon等a]。在一项pembrolizumab的I期研究合并分析，在治疗-未治疗过患者报道ORR为21%(16&27%)和中位PFS为27周(95% CI 14&45周)，与24-周PFS为51%。在预治疗患者，中位PFS为10周[Garon等2014a]。
抗-PD-L1抗体MPDL3280A和MEDI4736有ORR分别23%和15%[Soria等2013，Lutzky等2014]，相似于nivolumab有一个ORR为24.3%(3mg/kg队列)[Brahmer等2014b]。相同类别各种抗体中毒性表现也相似，与大多数药物报道肺炎率低于5%，而最常见不良事件是疲乏。对所有药物所有不良事件的3或4级毒性表现低于10%，提示这类药物是被非常好耐受。
肿瘤反应的测定
在nivolumab和其他PD-1/PD-L1通路抑制剂对发展面临挑战之一评估肿瘤对反应。在接受免疫治疗患者中对肿瘤评估RECIST1.1的使用有缺限。例如，它不俘获(i)患者其初始过程被RECIST 1.1定义但随后反应或(ii)患者有一个混合反应或新病变，单总体肿瘤负荷被减低。根据这点，已创建一个免疫-相关反应标准[Wolchok等2009]。免疫相关无进展生存(irPFS)考虑肿瘤大小明显增加接着持续肿瘤反应，曾记录过去用这些药物 [Oxnard等2012]。这个&虚假进展&现象可能是由于肿瘤周围淋巴细胞浸润或延迟性免疫活性。
生物标志物
对预测性生物标志物需求是重要的，因为nivolumab是在一个非常选定患者组中是高度活性。在具有里程碑I期研究中，在NSCLC中研究ORR和PD-L1表达间关联[Topalian等2012]。PD-L1-阳性肿瘤，被定义为用免疫组化(IHC)至少在5%肿瘤细胞表达，见到在49%(31/63)患者。在这些大量预治疗患者有PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤中分别ORR是16%和13%[Antonia等2013]。利用档案里肿瘤组织对评估PD-L1状态可能不理想尤其是经大量预治疗组患者因此研究间不同的结果，在一项更近期研究有晚期NSCLC化疗-未治疗过患者用nivolumab治疗，在PD-L1-阳性肿瘤ORR为50%而在PD-L1-阴性肿瘤ORR为0%[Gettinger等2014]。使用档案里的肿瘤样品来自预治疗患者在关键性I期研究这2项研究按照PD-L1表达间可以解释ORR中差别。PD-L1表达似乎与用pembrolizumab ORR相关，有强PD-L1表达(&50%)有一个ORR为39%，而PD-L1阴性仅为9%[Garon等2014a]。
因PD-L1阳性NSCLC肿瘤的频数约为20%[Sundar等2014]，潜在地大量患者有晚期NSCLC可能不适宜为nivolumab治疗。在比较中，有EML-ALK易位或ROS1重排患者的频数分别约4%[Solomon等2009]和1&2%[Leow等2012]，取决于被研究的人群和所用的检测方法。
认识到PD-L1表达随肿瘤微环境变化[Taube等2012]和因此在单个时间点PD-L1表达可能不代表动态免疫应答反应。因此PD-L1表达作为一个预测性生物标志物可能难以实施。需要进一步研究在预治疗和用-治疗情况中免疫学相关的反应特征。
未来发展方向
尚未回答有关治疗最佳时间和nivolumab再治疗用的作用几个问题。一项最近临床试验[ClinicalTrials.gov identifier: NCT]描述目的回答这些问题的有些。这项研究将解决长期毒性和对免疫治疗延长暴露的后果的问题。
曾报道肿瘤体积[bulk]可能影响一个成功的肿瘤-特异性免疫应答反应[Stewart和Abrams，2007]。一个潜在方法将是完成大体肿瘤切除后给予nivolumab和其他PD-1，PD-L1抑制剂靶向最小残留疾病。因为如此应开拓在辅助情况中nivolumab的研究。很大兴趣的领域是阐明癌基因-驱动信号通路调节免疫逃逸和肿瘤浸润淋巴细胞调节间相互作用。可能肿瘤基因组图形将与肿瘤微环境图形整合提供一个对治疗选择更综合方法。
在肿瘤免疫监察中免疫系统对更深入了解已导致开发新新颖方法处理晚期NSCLC。而从免疫核查点调节剂例如nivolumab早期研究结果，在一个范围是实体瘤包括NSCLC是高度鼓舞人有前途的，这些试验需要确证。正在进行研究组合免疫治疗药物与化疗和分子靶向治疗和鉴定谁是可能对PD-1/PD-L1&抑制剂反应的患者。
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欧洲延迟新型抗体药物Nivolumab的上市
小发表时间：
欧洲药物监管机构已决定推迟百时美施贵宝公司新型抗体药物Nivolumab的上市。（自Medscape网）新型抗体药物Nivolumab在美国已经应用在和的治疗中，但是欧洲药品管理局（EMA）还没最终决定其是否在欧洲上市。百时美施贵宝公司发言人称，Nivolumab的延迟上市是因为研制中心在审查期间提交了补充资料。不过她拒绝透露更多细节。该委员会正在考虑是否批准其用于晚期成人患者。这种延迟上市的情况并不少见，专家们认为需要更多的信息来评估药物。官方发言人表示，EMA已经在加速审查Nivolumab，有可能在四月或在稍后上市。同时，欧洲药品管理局（EMA）正着手积极推荐其他产品,其中包括默克公司生产的及其相关病变疫苗Gardasil&9。Nivolumab属于单抗药物，能够中和程序性死亡因子-1（PD-1）蛋白，能够使肿瘤逃避免疫系统的攻击。Nivolumab的研制被认为是癌症治疗领域里一件重量级事件。如果Nivolumab获批，肿瘤免疫治疗领域将受到极大鼓舞。免疫治疗具有许多优势，原因在于肿瘤突变能够被特异性地识别并被免疫系统靶向杀灭。Nivolumab的研制被认为是癌症治疗领域里一件重量级的事件，这是基于早先的研究结果，该结果表明Nivolumab对多种癌症的持续肿瘤反应率达到20%～30%。这种新药突破了持续肿瘤反应率在10%～15%的限制，这种限制在过去30年里一直阻碍着癌症免疫治疗的发展。现在已经存在许多针对抗PD-1药物研发的竞争。比如Merck's公司的Keytruda，是第一种被美国批准的PD-1抑制药，并且成为FDA为突破性地治疗晚期黑素瘤的使用药，其目前也只在美国上市。虽然Keytruda还在等待EMA的批准上市，但是部分英国患者即将通过早期临床访问计划，超前使用这种非常有前途的新药。（编译&景赛赛&审校&马胜林）
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李***** &<font color='#11/8/22煎中药是否越久越好
药师:林药师
&&&&参考来源: 回复:由于药物的质地不同，煎药的方法、程序也各有不同。煎药时间要根据药物的性质来定。通常头遍煎时，应在中药煮开后再熬20分钟左右为好，二遍煎的时间可以稍微短一些。但也要视具体药物不同而有所差异。比如一些解表药的煎煮时间就应该短一些，因为解表药大部分用的是植物的茎和叶的部分，质地疏松，吸水量大，所以煎的时间可以短一些。芳香类的药物象藿香、佩兰、薄荷和一些鲜用的药物，由于挥发性较大，质地柔软，久煎容易丧失过多的有效成分，所以煎煮时间也要短，通常在其他药物快要煎好时再下，闻到药香味就可以了。而一些矿物类、贝壳类或动物类的药物，象生石膏，磁石，还有象生牡蛎、生石决明这些药，由于质地比较坚硬，就需要先煎20分钟左右，再下其他的药物同煎。1/1 页
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JCO：Nivolumab改善晚期黑色素瘤预后
文章来源：丁香园
添加人：芜湖市中医医院药剂科
添加时间： 9:41:20
&&& 本研究对接受nivolumab治疗的患者总结局进行了考察;同时对缓解方面特征、以及长期安全性特征进行了报告;本研究结果表明，患者客观缓解率与毒性事件率与既往研究报告类似;患者停药后的缓解情况维持时间较长;该药的长期安全性较好。
&&&&在日在线出版的《临床肿瘤学杂志》上，发表了美国约翰霍普金斯大学Suzanne L. Topalian博士等人的一项研究结果，该研究对接受nivolumab治疗的黑色素瘤患者总生存结局进行了考察。程序性细胞死亡分子1 (PD-1)为一类由活化T细胞所表达的抑制性受体，可下调效应子功能，限制免疫记忆的形成。尽管对于大部分黑色素瘤患者，阻断PD-1可介导肿瘤萎缩，但尚不清楚这与延长患者生存或停止治疗后的缓解维持间存在关联。
&&&&该研究对2008年至2012年期间招募的晚期黑色素瘤患者(N = 107)进行了治疗，患者每2周以门诊方式接受一次nivolumab静脉给药，共维持96周，研究人员对患者总生存结局、长期安全性及停止治疗后的缓解维持时间进行了观察。
&&&&研究结果表明，nivolumab治疗患者(62%的患者此前层接受过2至5次全身性治疗)的中位总生存期为16.8个月，患者1年与2年生存率分别为62%及43%。根据Kaplan-Meier方法估测，33例肿瘤得到客观缓解的患者(31%)的中位缓解维持时间为2年。17例患者由于非疾病进展原因中止治疗，在17例患者中，有12例(71%)患者在停止治疗后至少16周(范围16至56+周)的时间内均维持缓解效果。
&&&&患者客观缓解率与毒性事件率与既往研究报告类似;针对本临床试验所有306例患者(包括其他肿瘤类型患者)进行的扩展分析结果显示，校正后药物暴露的毒性事件率不具有累积性。
&&&&研究作者最终认为，难治性晚期黑色素瘤患者接受nivolumab治疗后，其总生存结局与文献研究中类似患者群体相当。患者停药后的缓解情况维持时间较长。该药的长期安全性较好。目前正在进行的随机临床试验将进一步就nivolumab治疗对转移性黑色素瘤患者的总生存结局影响进行评价。
Nivolumab治疗后黑色素瘤萎缩结局
&&&&黑色素瘤为体细胞突变频率最高的人类肿瘤类之一。尽管黑色素瘤遗传变异给靶向治疗带来诸多挑战，但却在免疫治疗，亦即形成可由免疫系统识别的肿瘤特异性抗原方面存在共性。适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，它对各种肿瘤抗原具有广泛的应答能力及强效的特异性。
&&&&适应性免疫系统还具有相当强的可塑性，同时由于本身的记忆能力，使得它在所有肿瘤治疗手段中别具一格。相关证据表明，经过一定适应后的免疫系统具有自我延续机能，从而对黑色素瘤及其他肿瘤类型进行清除和持久控制。
&&&&目前肿瘤免疫治疗的临床转化速度逐步加快，相关分子免疫学已阐明了可颠覆抗肿瘤免疫相关通路机制。其中包括异常T细胞通路，抑制性调控细胞及关键性、可通过抗原提呈细胞及肿瘤细胞调节淋巴细胞结局的“免疫检查点”。其中免疫检查点可下调适应性免疫应答强度并保护正常组织免受间接损伤，由于肿瘤细胞可借助于免疫检查点逃避免疫攻击，从而为肿瘤免疫治疗提供一系列潜在新靶点。
&&&&近期抗CTLA-4 (CD152) (伊匹单抗)通过阻断初始T细胞检查点，在改善晚期黑色素瘤患者生存结局方面取得了临床成功。这一创新证明了以免疫抑制受体及配体为靶点的治疗作用，为探索抑制其他CD28及B7家族分子临床效果的尝试提供了动力。程序性死亡分子1 (PD-1)为活化T细胞及B细胞所表达的一类关键性抑制受体。
&&&&它可结合程序性细胞死亡配体1(PD-L1 [B7-H1])及PD-L2 (B7- DC)，这两种配体表达于抗原提呈细胞及人肿瘤细胞之上，对淋巴细胞产生负向信号。
&&&&PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab (BMS-936558, MDX-1106,ONO-4538)针对晚期实体瘤，包括黑色素瘤的首次人体研究发现，该药具有良好的安全性以及持久的客观肿瘤缓解效果。基于上述发现，本研究对nivolumab多剂量方案进行了考察。之前结果表明，约有20%至30%的难治性晚期黑色瘤、非小细胞肺癌或肾癌患者出现肿瘤萎缩。
&&&&本文对接受nivolumab治疗的黑色素瘤患者总生存结局进行了报告。同时通过14个月至4.3年的治疗，对患者缓解方面特征，包括停止治疗后的维持时间、持续性，以及长期安全性特征进行报告。
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