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ARB与ACEI在糖尿病患者中联合应用的利与弊
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de-29 04-30 16:22:00　来源: 《药品评价》　 作者：李学军李学军.药品评价,):135.在糖尿病的药物治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是目前广泛用于治疗糖尿病合并高血压、心肌梗死、心力衰竭以及糖尿病肾病的一类药物，可以显著降低病死率、延长寿命、减少心脑血管事件的发生率和减少尿蛋白排泄率。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)具有与ACEI相似的作用机制，均作用于肾素-血管紧张素系& && && &统（RAS）。但ACEI和ARB在阻断RAS的过程中均存在着不足。将ACEI与ARB类药合用以实行对RAS双重阻断，能否比单用ACEI或ARB带来更大的获益？传统的观点是作用机制相同的药物不宜联合应用，但一些临床随机对照研究又发现ACEI与ARB联合应用比单用ACEI或ARB效果更好。ACEI与ARB联用在糖尿病患者的治疗中究竟利弊如何？RAS与糖尿病的关系RAS由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素（Ang）等组成，是一个通过水盐调节控制系统血压的内分泌系统。RAS与糖尿病尤其是糖尿病肾病的关系密切。在糖尿病患者中，系统RAS表状是下调的，而在肾脏组织局部的RAS表达却是正常或升高的，其中AngⅡ的活性最大。AngⅡ主要从血流动力学及非血流动力学两方面对肾脏造成损害。在血流动力学方面，AngⅡ& && && &&&可使全身系统血压升高并能选择性收缩肾小球出球小动脉而导致肾小球囊内压升高，尿蛋白排泄增加，造成肾小球内高压、高灌注、高滤过，成为肾脏进行性损害的基础；在非血流动力学方面，& && &AngⅡ主要改变肾小球滤过膜通透性及增加肾脏细胞外基质蓄积，且在肾脏局部，AngⅡ可诱导产生多种细胞因子，其中转化生长因子β(TGF-β)为核心因子，它可促进细胞外基质的合成、沉积，抑制其降解，造成细胞外基质的局部积聚，导致肾小球硬化。AngⅡ本身即是一种促生长因子，可以刺激纤维细胞增生及胶原蛋白合成。此外，ACEI或ARB类药物还可影响机体的内分泌代谢。其机制：首先，两类药物均可以减轻血管紧张素Ⅱ在诸如胰岛素信号转导、组织血流、氧化应激、交感神经活性、脂肪合成等方面的不良反应。其次，ACEI可能主要通过增加缓激肽水平、一氧化氮和GLUT4表达而产生抗糖尿病效应。可见RAS与糖尿病之间有千丝万缕的联系。ACEI与ARB合用的理论基础ACEI通过抑制ACE阻止AngI向AngⅡ的转化，以减少其形成，而ARB则是通过阻断AngⅡ与其受体结合减少其生物活性的发挥，二者均可降低AngⅡ的生物活性。AngⅡ主要有两种受体：AngⅡ受体1(angiotensin-Ⅱ type 1 receptor,AT1)和AngⅡ受体2(angiotensin-Ⅱ type 2 receptor,AT2)。AT1在肾脏表达丰富，是介导AngⅡ损伤效应的主要受体，AT2受体活化的部分作用可使缓激肽(bradykinin, BK)升高，其可通过减少系膜细胞增殖及细胞外基质分泌来改善糖尿病肾病的特征性病理改变，且AT2受体的激活可扩张入球及出球小动脉，增加肾血流量，并可加强降压作用。实验证明在ACEI发挥作用过程中，全身及局部均有AngⅡ的不断生成，这是因为AngⅡ的生成可分为ACE途径及非ACE依赖途径（如糜蛋白酶、组织蛋白酶等途径），有研究发现在糖尿病肾病中糜蛋白酶的表达是上调的，故ACEI途径阻滞不完全；另外，ACEI途径不仅减少了AngⅡ的生成，也减少了Ang(I～Ⅶ)等的生成，而这些却是AngⅡ的内源性拮抗剂。可见，ACEI的应用在阻断了AT1受体的有害作用的同时，也阻断了AT2受体的有益作用。ARB类药物同样存在着不足。它特异性阻断AngⅡ与AT1受体的结合，在其发挥作用过程中，因肾小球旁器上的AT1受体对肾素的反馈抑制作用消失而使血浆肾素及AngⅡ的含量增多，通过激活相关受体而发挥部分作用；同时AngⅡ经过氨基肽酶作用转化生成的AngⅣ可通过AT4受体介导纤维化作用。另外，ACEI和ARB的疗效还可能受组织穿透性和药代动力学特点影响。可见，ACEI及ARB的联合使用在阻滞RAS及发挥缓激肽作用方面有着潜在的互补效应，克服单一药物作用的局限性，提供更强的RAS抑制作用。支持联合用药的证据小规模临床试验和荟萃分析的结果已表明ACEI联合ARB的药效作用优于单用ACEI或ARB。CALM研究是一项为期6个月的多中心、前瞻性随机对照双盲实验，研究对象是30～75岁有高血压、微量蛋白尿的2型糖尿病患者。目的是比较坎地沙坦(16mg，qd)、赖诺普利(20mg，qd)及二者联合使用对血压和尿蛋白的影响。197例患者被随机分为2组，分别给予坎地沙坦及赖诺普利治疗，12周后发现：坎地沙坦组及赖诺普利组血压(收缩压/舒张压)下降分别为12.4/9.5mmHg、15.7/9.7mmHg，两组间差异无统计学意义；尿蛋白/肌酐比分别下降了30%及46%，两组间差异亦无统计学意义。在此基础上再将197例患者随机分为三组：坎地沙坦组、赖诺普利组及两种药物联合使用组，舒张压低于80mmHg者除外。12周后，三组的收缩压/舒张压分别下降了14.0/10.4mmHg、16.7/10.7mmHg、25.3/16.3mmHg，坎地沙坦组及赖诺普利组与联合使用组比较均有统计学差 异(P=0.002，P=0.02)；三组的尿蛋白/肌酐比分别下降了24%、39%、50%，赖诺普利组与联合使用组组间差异无统计学意义，坎地沙坦组与联合使用组组间差异有统计学意义(P=0.04)。这一研究说明ACEI及ARB在治疗剂量下联用及单用均能使血压及尿蛋白/肌酐比下降，且联用有更明显的效果。丹麦Peter Jacobsen等进行了一项随机双盲研究，旨在评估对于合并糖尿病肾病的1型糖尿病患者，同时应用ACEI（贝那普利）和ARB（缬沙坦）双重阻断RAS的疗效是否优于任一药物单独治疗。结果显示，与安慰剂组相比，贝那普利组、缬沙坦组、联合治疗组蛋白尿和血压均显著降低，其中，贝那普利和缬沙坦疗效相当，与单药治疗相比，二者联用还可使尿蛋白进一步减少43%，收缩压及舒张压进一步降低6mmHg和7mmHg。与单药或安慰剂组相比，肾小球滤过率的降低在联合治疗组是可逆的。可见，对RAS双重阻断可能对合并肾病的1型糖尿病患者的心血管和肾脏具有额外保护作用。不过这些研究大多是单中心短期试验，研究对象也不都是糖尿病患者，随访时间短，以及存在研究的药物在剂型和剂量上不统一等情况。不支持联合用药的证据Tutuncu等进行了一项12个月的前瞻性随机对照临床实验，共纳入37名有微量蛋白尿但血压正常的2型糖尿病患者，他们在年龄、血压、体质指数及病程上均无统计学差异。将其分为依那普利组(5mg，qd)、氯沙坦组(50mg，qd)及联合治疗组，三组的尿蛋白排泄量的基线水平分别为85.02、101.66、102.03mg/d，组间比较无统计学差异(P=0.429)。治疗12个月后三组的尿蛋白排泄量分别为35.41、41.33、40.70mg/d，组间比较无统计学差异(P=0.798)。三组尿蛋白排泄量分别下降了58%、59%、60%，组间比较无统计学差异(P=0.346)。该研究结果并未提示联合治疗组有更好的肾脏保护作用。ONTARGET/TRANSCEND试验为迄今为止全球最大的ACEI及ARB单用、联合使用对心肌梗死、卒中、左室肥大、血压及糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病等影响的随机对照双盲实验，参与人数达31 000多例，选择标准为50岁以上有冠状动脉、周围血管、脑血管疾病的高危患者及有并发症客观证据的糖尿病患者，涉及40个国家730个研究中心(包括亚洲)。随机分为雷米普利(10mg，qd)，替米沙坦(80mg，qd)及其联合使用组，随访3.5～5.5年。结果显示，雷米普利和替米沙坦对RAS系统的双重阻断与单用雷米普利比较，并没有使慢性稳定型冠心病以及包括糖尿病在内的冠心病等危症患者，在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心力衰竭住院复合终点事件方面进一步受益；虽然使新诊断的糖尿病、房颤以及心衰的发生有所减少，但远不及一般的预测，反而使低血压反应、肾功能和心绞痛恶化，因心绞痛住院和需要做血管重建术事件有所增加。待解决的问题首先，RAS对于疾病的病理生理的调控作用仍需要进行广泛而深入的研究。基于以往的研究和认识，我们过分强调“RAS系统在心血管疾病以及肾脏疾病的发生和发展过程中起着至关重要的作用”，进而推论“只要阻断RAS系统，就能够多环节、全方位地阻断心血管事件链”。目前看来，这个推论至少是片面的。其实，人们并不清楚AngⅡ除了兴奋AT1外，还长期兴奋AT2、AT3以及AT4等受体的确切作用，也就是说，我们不知道这种作用究竟利大于弊，还是弊大于利。其次，ACEI、ARB的肾脏保护作用得到了一些循证医学的证实，但这种保护作用是否独立于血压、蛋白尿及胰岛素抵抗等之外，我们并不十分清楚，这些问题如不解决，就不能指导临床上诸如糖尿病患者在无高血压、蛋白尿的情况下能否使用这些药物；在少量蛋白尿的情况下如何应用，剂量如何选择；长期应用的安全性及靶器官保护作用如何。可见，需要解决的问题还很多。第三，糖尿病伴肾脏损害并不一定就是糖尿病肾病。如国内有研究发现临床诊断为糖尿病肾病的110例患者，经肾活检后证实有50例为非糖尿病性肾脏疾病。2型糖尿病患者肾动脉狭窄的发生率比普通人群明显增高，且更易累及双肾。ACEI联合ARB治疗非糖尿病性肾脏疾病的研究较少，且ACEI联合ARB是否能治疗慢性缺血性肾病也是值得思考的问题。第四，具有肾脏保护作用是否就意味着也能降低心脑血管事件的发生？ACEI或ARB对于糖尿病肾病患者具有良好的肾脏保护作用已经得到大量的临床试验证实，但是减少血肌酐倍增和终末期肾病的发生并不一定就意味着能够明显降低心血管事件的发生。对于这个问题的回答还需要大量的循证医学的证据。第五，RAS的阻滞在糖尿病和非糖尿病肾损害中的作用是否一致？上述的结果显示，RAS的双重阻滞在糖尿病患者中所带来的益处并不一致。同样，在非糖尿病患者中，也出现了类似的结果。如为期3年的COOPERATE研究探讨RAS的双重阻滞对肾脏疾病的作用。以血肌酐的成倍增加、终末期肾病及死亡为研究终点。各单独用药组给予最大剂量，其中氯沙坦为100mg，qd；群多普利为3mg，qd；两者联合治疗。试验中排除了血压的影响。结果表明氯沙坦组、群多普利组及联合治疗组达到研究终点的比例分别为23%、23%及11%，联合治疗组与氯沙坦组的危险比为0.40(P=0.016)，与群多普利组的危险比为0.38(P=0.018)；在血压方面，三组则分别下降了5.1/2.9mmHg、5.2/3.0mmHg、5.3/2.9mmHg，组间差异无统计学意义(P=0.109)；尿蛋白排泄量分别下降了42.1%、44.1%、75.6%；不良反应如高血钾、低血压、干咳等在各组却没有明显差别。该研究显示联合治疗在降低尿蛋白排泄量方面有明显的优越性。意大利Campbell等比较了贝那普利联合缬沙坦与两药单独治疗对尿蛋白、肾脏血流动力学和肾小球选择通透性的影响。结果显示，尽管三组血压和肾小球滤过率变化相当，但联合治疗组蛋白尿降低程度显著高于贝那普利组(-56% vs -45.9%，P=0.02)和缬沙坦组(-56% vs -41.5%，P=0.002)。提示在血压水平相当的情况下，ACEI和ARB联用降低尿蛋白的效果优于二者单用。但Phillips等通过meta分析发现，在慢性心力衰竭的患者中，接受ARB与ACEI合用治疗的患者较接受对照药物(包括ACEI)因不良反应停药的情况显著上升。在急性心肌梗死伴有左室功能障碍的患者中也是如此。在上述两组患者中，肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压的发生率显著升高。可见，ARB与ACEI联合使用治疗症状性左室功能障碍时，不良反应的发生率会大大增加。结　　论根据以上的研究结果及人们现有的认识水平，要想回答ARB与ACEI在糖尿病患者联合应用是利大于弊还是弊大于利还十分困难，仍需开展ACEI联合ARB在糖尿病治疗中的作用的大规模临床对照试验，积累更多的循证医学证据，以及对RAS在疾病的病理生理调控中的作用进行广泛而深入的研究。
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今日：130 | 主题：1959031
请教ACEI,ARB对肾脏的影响机制
心血管内科
请教ACEI,ARB对肾脏的影响机制
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内科书上说，“慢性肾功能不全者应用ACEI,ARB要防止高血钾”，为什么会导致高血钾？“血肌酐大于264者也应慎重”，不理解，，这类药物对肾脏副作用的机制是什么？请教了。。。
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ACEI类主要抑制RAAS系统，既，抑制醛固酮的生成，其作用为保钠排钾，醛固酮生成少了，排钾就少了。。。个人意见。。。
请教ACEI,ARB对肾脏的影响机制
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楼上非正解。你可以去看生理肾脏那章肾血流调节中的自身调节。莫做伸手党
请教ACEI,ARB对肾脏的影响机制
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1.高血钾很好理解，抑制醛固酮就抑制了钾的排泄，引起高钾2.机制:只说跟肾有关的。抑制ACE，就抑制了ang2与ang3的生成，在肾脏，ang2可以使出球小动脉收缩，既维持一定的静水压使滤过率变化不大，且使出球形成的毛细血管渗透压变低有利于近段小管钠的吸收。2.3都能促进醛固酮分泌，保钠保水排钾，。如果收抑制，不管是心衰还是慢性肾功能不全，肾灌注量降低，而ang2缩出抑制，滤过率明显降低，甚至无尿
心血管内科
请教ACEI,ARB对肾脏的影响机制
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毛小巫 1.高血钾很好理解，抑制醛固酮就抑制了钾的排泄，引起高钾2.机制:只说跟肾有关的。抑制ACE，就抑制 ...ACEI扩张出球小动脉的同时也扩张入球小动脉，前者大于后者，虽然肾小球滤过压减低，但整体血流灌注不是会更强吗？
灌注加大尿量不是会增加吗？我哪里理解错了
请教ACEI,ARB对肾脏的影响机制
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向右走的鱼 ACEI扩张出球小动脉的同时也扩张入球小动脉，前者大于后者，虽然肾小球滤过压减低，但整体血流灌注不 ...如果肾灌注量时比如心衰灌注不足，肾功能不全肾小管被破坏滤过率降低，上述都是机制，你理解的也没有错，都是扩张，但是你别忘了你为什么要用acei，治疗心衰那是为了扩血管降低回心血量，心衰时心输出量降低，那么流经肾的血流量本身就是不足的，扩张会进一步降低静水压，静水压正常时等于入秋压，入秋压低了怎么保证率过
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他们扩张出球动脉的作用小于入球动脉，通俗点说也就是说出的原尿少了，因为还没等原尿漏出去，就被出球动脉召唤走了，所以咧，既然原尿少了，那么钾的排出就少了呀，所以要预防高血钾啊，希望对楼主有帮助
关于丁香园复方新诺明与ACE/ARB同时使用增加患者猝死风险
作者：步步非烟
加拿大多伦多大学Fralick等近日在BMJ上发表了一篇文章，题为《ACE/ARB联合复方新诺明增加患者猝死风险》（），旨在研究同时服用复方新诺明和肾素-血管紧张素系统阻滞剂（RASBs）（两种保钾药）的人群发生猝死的风险。该项结果表明，老年患者同时服用ACE/ARB和复方新诺明时，发生猝死的风险有所增加，高钾血症可能为导致猝死的一个潜在原因，建议临床在使用抗生素时注意对服用RASBs人群选择替代药物。加拿大不列颠哥伦比亚大学医学系Etminan副教授等在同期BMJ上发表评论文章，对Fralick等的研究结果进行点评，分析该研究设计的优缺点，指出该研究尚存一些问题没有得到明确解释，临床医生应谨慎对待该研究结果，有必要对此开展进一步研究明确同服复方新诺明和RASBs时与发生心源性猝死的相关性。现将该评论文章主要内容编译如下。研究表明，药物不良反应可导致老年人住院率高达10%，且其中很大一部分比例是由于不同药物间相互作用所致。过去，有关药物间相互作用的若干研究质量欠佳，通常是散在的个案报道或者小样本的非对照病例研究，这使得人们对其临床意义认识不足。近年来，大型数据库的建设将患者预后信息有机关联起来，这方便了科研人员能够更好地量化研究罕见的药物间相互作用，并探索其对人群发病率和死亡率的影响。在之前的研究中，Fralick等还发表过一篇文章，称RASB用药人群同时服用复方新诺明，与同时服用其他抗生素相比，其发生高钾血症所致住院的风险升高7倍。在新发表的这篇文章中，研究人员调取安大略省管理数据库中的信息，对先前的研究队列（老年RASB用药人群）进行重新评估，且新研究将随访时间延长至18年之久，采用巢式病例对照的方法进行调研。使用统计量&调整后的比值比&描述老年RASB用药人群在之前7天或14天内服用过抗生素如复方新诺明、环丙沙星、诺氟沙星或呋喃妥因后，发生心源性猝死的风险。7天风险时间窗初步分析显示，与服用阿莫西林者相比，该人群服用复方新诺明者和环丙沙星者发生猝死的风险有所增加。该研究的主要优势是大样本量足以支持研究这种罕见的药物间相互作用结局。然而，该文研究人员同时正确地指出，他们的研究设计存在一定的局限性，使得潜在因果关系并不明确。虽然研究人员从这项非实验性研究中已适当回避得出明确因果关系，但临床医生看待该结论并不苛刻，而是通过该研究是看到了一定的因果关系。医生须审慎解释理解这些研究结果，不要受一些引人关注且似是而非的猝死潜在病理生理机制（高血钾症）过度影响。值得注意的是，Fralick等的研究并没有研究对象血清钾浓度的数据。大型随机试验的数据显示，盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮是强效的保钾药物，当治疗充血性心力衰竭患者时，这些药物联合RASB非但不增加、反而降低患者死亡率。那么研究人员所提及的设计局限性，如误判和混杂因素，能否解释得清上述研究结果呢？由于环丙沙星和诺氟沙星具有潜在心律失常的作用，那么这两种药物的离群值是否有可能为偏倚的结果呢？尽管研究人员极力控制可测量的混杂因素，但是我们不能排除那些不可测量的以及残余的混杂因素对观察因果关系的影响。原始比值比和调整后比值比之间存在巨大差异，说明病例组和对照组间，除了抗生素暴露因素外，还存在着整体失衡。误判也可能导致发生偏倚：例如，诊断为心源性猝死的阳性预测值报道为87%，这使得有可能误判某患者的死亡为猝死；由于尚未有阴性预测值的报道，我们无从得知有多少归因于非猝死的死亡病例，可能实际上是源于猝死的；假如误判率随药物暴露因素而变，那么也有可能产生偏倚。诚然，实际中并不存在完美的观察性研究设计，且该研究的试验方法看起来也似乎较为完善。但未来可考虑进一步开展重复性研究以及敏感性分析，以期验证上述初步研究结果、提高效力并减少结果解释时的不确定性。例如，采用自身配对实验设计，即对病例组同一患者进行暴露前后的对比，以期消除因研究对象不同而产生的混杂因素，从而为验证Fralick等的研究结果提出更有力的证据。在这样的研究设计下，就可以对已经服用RASB的患者、在一段可控期间内进行比较研究，得出开始服用复方新诺明7天内的猝死率；研究人员还可通过这种研究，对比同一患者开始服用复方新诺明7天内发生猝死风险与不服用该药的一段可控时期内发生猝死的风险。如前所述，所有患者都已经服用了RASB。Fralick等所使用的数据库涵盖了所有可供分析的必要信息，利用并不增加血清钾浓度的对照药物（如氢氯噻嗪）进行类似分析，将有助于明确高钾血症是否会影响猝死的因果关系。那么，临床医生如何将上述研究结果应用到临床实践中去呢？由于这一研究所的结果不能确定，临床采取策略可能会有所不同。因为尚缺乏更高质量的临床证据，所以医生治疗正在服用RASBs的、无并发症的社区获得性感染患者时，可能会选择运用其他抗生素替代治疗。或者，由于已明确复方新诺明是具有广谱抗菌活性、患者良好耐受性的抗生素类药物，有些医生可能还会继续同时运用RASBs和复方新诺明，但是用药期间会密切监测血钾浓度直到其中一种药物停药为止。或许，仍有一些医生更关心此类观察性研究的普遍质量和结果解释，尤其是药物流行病学研究。当这些研究偶尔出现矛盾的结论时，这些医生更倾向于选择等待，等待其他的研究对结果进行验证，他们再对临床实践进行修正。Fralick等的该项研究意义在于，提醒临床将这种罕见的药物相互作用纳入了药物不良反应的检测范围。然而，鉴于该研究围绕结果仍存在一些不能明确解释的问题，如首次报道环丙沙星与心源性猝死的相关性，这意味着其临床意义仍然不清楚，我们还需对此开展进一步的研究。
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