PD-1抗体国内运用 生物315专访国内专家周启明--百度百家
PD-1抗体国内运用 生物315专访国内专家周启明
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随着PD-1抗体在临床上不断取得令人兴奋的佳绩，越来越多的癌症患者关注这一领域。那么，PD-1是否能让所有肿瘤患者获益？生物315抱着切实帮助咚友的初衷，坚持为咚友传播抗癌科普知识和国内外抗癌技术资讯。
【编者按】随着PD-1抗体在临床上不断取得令人兴奋的佳绩，越来越多的癌症患者关注这一领域，并期望通过采取免疫治疗获益。那么，PD-1是否能让所有肿瘤患者获益？国内PD-1运用如何？生物315抱着切实帮助咚友的初衷，坚持为咚友传播抗癌科普知识和国内外抗癌技术资讯。在此，生物315特邀请深圳市南山医院肿瘤科主任周启明博士为广大肿瘤患者科普PD-1抑制剂临床相关知识。
生物315专访：周启明博士
周启明博士
国内最早一批接触PD-1抑制剂抗肿瘤疗法的医生之一，自2010年起，开始关注并开展PD-1抑制剂的相关研究，是国内少有的具有PD-1临床研究相关经验的专家。目前主持广东省、深圳市肿瘤临床研究项目（筛选PD-1抗体的获益人群课题）。
对PD-1抗体治疗前筛选有咨询需求的患者可通过“咚咚肿瘤科APP”咨询周启明博士，深圳本地患者还可预约周启明博士面对面咨询。
PD-1抑制剂是一种革命性抗癌药
“PD-1抑制剂是一种革命性抗癌药，相信其是今后肿瘤治疗的方向。”周启明博士认为。恶性肿瘤是一个严重威胁人类生命健康的世界难题，尤其在中国，一旦病情确诊，80%是中晚期，而依靠传统的肿瘤治疗方法，多数恶性肿瘤不能得到治愈。而PD-1抑制剂疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡。
根据美国相关研究数据显示，PD-1抑制剂带来的临床抗癌效果是前所未有的。它可以控制50%的恶性黑色素瘤病人的癌症进展。周启明博士接触过的一名恶性黑色素瘤患者，使用三次时开始启效，目前使用了五次，病情迅速得到了控制。
据了解，对于顽固的非小细胞肺癌病人，多年来医学上束手无策，PD-1抗体也对20%的病人有临床控制效果。
虽然PD-1抑制剂抗癌作用广谱，但其并非合适所有肿瘤患者。周启明博士介绍，根据临床研究数据，这种疗法对肾癌、胃癌、淋巴瘤、膀胱癌、肠癌等癌症的临床疗效也较好，但对于自体免疫性疾病的患者，不适合采用。
而对于那些疗效显著的癌种，也并非所有分期的患者都适用。周启明博士指出，是否适用还需要看是否有治疗指征，目前一般是晚期患者使用。
那么，如何知道自己是否适用PD-1抗体？使用前需要做哪些检测？治疗时需要注意哪些问题？PD-1抗体有哪些副作用？如何处理？国内PD-1抗体运用情况如何？
根据周启明博士的医学经验介绍，生物315总结了以下相关信息，希望对咚友们有所帮助：
1.&目前来看，PD-1抗体对哪些癌症的疗效比较好？
恶性黑色素瘤效果是最好的，肾癌、肺癌、淋巴瘤、膀胱癌、肠癌等效果也较明显。目前FDA已经批准了黑色素瘤和非小细胞肺癌进入临床使用。
2.哪些患者不能进行PD-1抗体治疗？
有自体免疫性疾病的患者不适合使用，移植患者和间质性肺炎的也应谨慎使用。
3.&患者在使用PD-1抗体治疗之前需要做一些检测？
需要做病理和免疫组化检测，主要看淋巴细胞和配体表达。
4.&目前已经上市的PD-1抗体有两个-Keytruda和Opdivo，他们的效果有差别吗？患者该如何选择使用哪种进行治疗？
两者是不同公司的产品，Keytruda是默克的，Opdivo是贵施宝的，效果没什么差别。
5.&目前，有些患者想联合PD-1抗体和靶向药物治疗，您觉得合适吗？
由于两种疗法的作用机制不同，可考虑联合使用，具体如何联合使用，可根据有经验的医生评估来决定。
6.&使用PD-1之后常见的副作用是什么？可控吗？
常见的有皮疹、腹泻、肝炎和内分泌失调等，有些内分泌失调的副作用甚至有致命风险，因此，一定要找有经验的医生做治疗，及早发现并处理，防患于未然。
7. PD-1抗体一般要使用多少次之后评估效果？
一般是4次起效，用药约3个月之后评估效果。
8.PD-1抗体一旦使用多久可以停药？
一般到患者不能耐受为止，这里耐受主要指两方面，一是身体耐受不了；二是经济方面，由于这种药物价格昂贵，患者家庭需要有一定的承受能力。
9. PD-1抗体国内运用情况如何？
PD-1抗体在国内尚未批准上市，但在今年7月，Nivolumab已经获得了在中国开展相关三期临床研究的批准，有消息指出年底可能会有opdivo针对肺癌的临床试验。国内的企业百济神州、恒瑞、君实也有自己的pd1抗体在研发，百济神州的已经在澳大利亚进行了临床试验，也有消息说恒瑞的可能很快在国内临床。
另外了解到的是，国内有两个指定临床试验基地，中山大学附属肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院。
我们会继续更新信息，欢迎关注我们。
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PD-1/PD-L1药物是当前备受瞩目的新一类肿瘤疗法，更是免疫治疗中的主力军。全球商业情报机构GBI发布的数据显示，预计到2022年，全球免疫治疗市场规模将从2015年的615亿美元扩大至742亿美元，或将占据肿瘤治疗的半壁江山。就国内而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。
据汤森路透Cortellis数据库预计，BMS的Nivolumab和默沙东的Pembrolizumab到2020年的销售额将分别达到60.46亿美元和39.22亿美元。此外，有机构预测2020年，罗氏的Atezolizumab销售额将达15.0亿美元；阿斯利康的Durvalumab销售额将达为12.0亿美元。4个产品销售额总计超过百亿美元。
如此肥沃的市场必然会引得国内外企业激烈相争，那么，近期PD-1/PD-L1领域有哪些值得关注的事情呢？
PD-1单抗通过FDA的新药研究申请审评
1月8日，据百济神州官网消息，公司BGB-A317提交的新药研究申请（IND）已经顺利通过美国食品药品监督管理局(FDA)的审评。该药物是一种针对免疫抑制性受体PD-1的全人源单克隆抗体。这意味着针对BGB-A317的Ia/Ib期临床试验可以在美国开展。
百济神州高级副总裁、药政事务部首席总监闫小军女士说：“这是继百济神州小分子BTK抑制剂BGB-3111取得美国IND许可之后的又一次成功，是我们首个在美国获准进入临床试验阶段的生物候选药物。”
据悉，百济神州计划开展对BGB-A317作为单药疗法和联合疗法的临床开发，用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤。通过美国FDA新药研究申请的审评后，公司可以开启在美国的多中心研究，探索BGB-A317在复发或难治性实体肿瘤患者中的疗效。该试验目前已经在澳大利亚开展，截至日，已有51名患者在该项研究中接受用药。
国内首家PD1单抗获批进入临床
日，据CFDA官网消息，泰州君实生物医药科技有限公司申报的“重组人源化抗PD1单克隆抗体注射液”（受理号：CXSL1400138）药物已获批进入临床。
新三板挂牌上市的泰州君实母公司上海君实生物医药科技股份有限公司也于1月7日发布公告确认了这一消息。公告称，该品种为治疗用生物制品，用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗，该药预计2020年上市销售。
PD-1领域国内其它部分企业动向
2015年卫计委重大新药创制专项已明确将PD-1、PD-L1等列为重要靶点，国内越来越的企业涉及这一领域。据悉恒瑞医药的PD-1单抗进入CFDA绿色通道，CFDA官网上该药目前仍处于“在审评”状态。嘉和生物计划将PD-1药物与其它自有产品进行联合用药开发与申报。此外，去年登录新三板的干细胞概念股顺昊生物也表示在开展PD-1联合DC-CIK免疫治疗。
拟计划递交Atezolizumab上市申请
在PD-L1领域需要关注的国际巨头包括默克/辉瑞、罗氏、AZ等。近日，罗氏公布了atezolizumab治疗局部晚期转移型尿路上皮癌患者的临床II期试验最新成果（项目编号IMvigor&210）。目前，罗氏已计划向FDA及其他审评机构递交该临床数据，并进一步寻求突破性疗法认定。
IMvigor&210研究结果显示，具有PD-1L高表达的患者中位总体存活期（mOS）达到11.4个月，而总体受试人群平均mOS仅为7.9个月。此外，在对atezolizumab存在疗效响应的受试患者中，84%受试者可不受PD-1L水平变化影响而获得病情持续改善，其中位总体生存期达到11.7个月。结果还显示，atezolizumab具有良好耐受性，出现的不良反应与之前公布的临床试验数据相似。
Avelumab好消息不断
默克/辉瑞合作开发的抗PD-L1免疫疗法avelumab一直以来好消息不断。2015年下半年在美国监管方面接连收获了3个里程碑：孤儿药地位、快车道地位、突破性药物资格；且12月avelumab进入胃癌III期临床开发。默克与辉瑞计划启动2个关键III期研究，调查avelumab治疗晚期或转移性胃/胃食管交界处（G/GEJ）癌症的临床潜力。
进入2016年，默克-辉瑞联盟再度发力，宣布与Syndax制药公司达成战略合作，将avelumab联合后者在研的表观遗传学药物entinostat（恩替诺特），用于先前已接受多次治疗的复发性卵巢癌患者。根据协议，Syndax将负责开展avelumab/entinostat联合治疗卵巢癌的一项I/II期临床试验。
国内PD-L1动向
在PD-L1领域，去年10月，国内精华制药集团股份有限公司发布公告称，公司与美国Kadmon&Corporation公司签署了《合作与授权协议》，就VEGFR-2全人源单克隆抗体和PDL-1全人源单克隆抗体产品开发进行合作。据评估，此次合作中，PDL-1全人源单克隆抗体技术大中华区使用权评估价值2,622.02万美元。
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关注我们的微博默克/辉瑞PD-1抑制剂avelumab进入FDA审批快速通道
&近日，FDA宣布将会加速审批默克雪兰诺/辉瑞的PD-1抑制剂avelumab在一种罕见皮肤癌——Merkel细胞&癌方面的应用。该药物进入FDA快速审批通道主要是基于上个月FDA认定了avelumab在Merkel细胞癌上的孤儿药地位，使得这种罕见而恶性程度&较高的皮肤癌尽快获得新的治疗方法成为可能。
Merkel细胞癌是avelumab针对的一项主要适应症，目前正在名为JAVELIN&Merkel&200的2期临床试验中。参与该临床试验的88名转移性Merkel细胞癌患者均为经过至少一次化疗后，病情仍然恶化的患者。
Merkel细胞癌是一种起源于神经内分泌细胞具有侵袭性并罕见的皮肤恶性肿瘤，多发于老年人，主要表现为日光曝晒后皮肤上的无痛单一肿块，多发部位为头颈部、四肢或躯干。
早期的Merkel细胞癌可以通过手术或化疗来治疗，然而早期肿瘤生长极为迅速，也易于转移。一旦发生转移，一线的治疗方案通常是卡铂/顺铂联合依托泊苷治疗，晚期（四期）患者的五年生存率一般为20%左右。
默克雪兰诺的研发部门负责人Luciano&Rossetti博士表示，默克热切期盼FDA能够加速对avelumab的审核，以期在不久的将来为这种难治的皮肤癌患者带去新的治疗药物。
上周默克雪兰诺的研发部门表示，希望avelumab最早能够在2017年上市治疗Merkel细胞癌，并且在2022&年之前，每年增加一项新的适应症。目前该药物还在非小细胞肺癌以及其它实体瘤中进行临床试验，包括胃癌、肾癌以及卵巢癌。默克雪兰诺将会与辉瑞一同承担进&一步的临床试验项目。
默克雪兰诺表示，针对百时美Opdivo&(nivolumab)和默沙东Keytruda&(pembrolizumab)等已经被FDA批准的PD-1或PD-L1靶向药物，公司已经采取了双管齐下的策略，以保证即使面对这样强有力的竞争对&手，avelumab仍然能够平稳上市。
一方面，avelumab首发针对那些竞争对手没有涉及的领域，如Merkel细胞癌和胃癌；另一方面，在那些对手已经针对的适应症（如黑色素瘤）上，avelumab将会做一个“聪明的追随者”，以分化试验设计、使用生物标记物和组合等方式与之争一席之地。
除了avelumab，其它处于临床试验阶段的Merkel细胞癌药物包括pembrolizumab以及诺华的&Votrient&(pazopanib)。Votrient&(pazopanib)最初是由葛兰素史克研发的日服酪氨酸激酶抑制剂。&
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