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恶性肿瘤生物治疗的临床应用
恶性肿瘤生物治疗的临床应用李玉升
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院癌与免疫--1? 1943年，Gross L发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再 次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产 生免疫反应。 ? 70年代，Burnet提出“Immune surveillance of c
ancer”， 并用BCG治愈某些肿瘤。 ? 近20年来免疫学的主要进展是发现T细胞识别抗原而 非抗体，CD8+ T细胞含有IL-2受体；动物试验发现向 肿瘤细胞内转入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈 某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子 B7-1与T细胞表面的CD28相结合。癌与免疫--2? 约10%的肿瘤病人发生迟发行过敏反应； ? 有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，40%病人出 现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为 61%，对照组复发率87%。癌生物治疗的基本原理生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设 法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中 可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与 自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系 统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和 淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核 细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细 胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细 胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用 于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入 研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。免疫系统有关细胞发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约 占血液白细胞总量的20%，按其发育和功能不 同，可分为3个只要类型：B细胞、T细胞和裸 细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。 不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为 不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞 所特有。分化群（Cluster of differenation,CD) 通常用来描述白细胞表面的不同成分。与肿瘤免疫有关的细胞--1? 胸腺来源的淋巴细胞或称T淋巴细胞，都是CD3+细胞，通过T 细胞受体（TCR）识别抗原，与免疫球蛋白相似，受体也具有特 异性。T细胞又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的 CD8+ 细胞毒性T细胞（CTL），与产生细胞因子的CD4+T辅助淋巴细 胞（Th）。 ? CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（HLA）I类分子 的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达HLA I类分子，是一种 由8~10个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。 CD8+T细胞的TCR/CD3复合物特异地识别单肽/HLA复合物，并 与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗 粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素 （cytolyin）即穿孔素（perforin）和颗粒酶（grazmes）（含有 丝氨酸-蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。与肿瘤免疫有关的细胞--2? CD4+T细胞与特异性的抗原提呈细胞（APC）如巨噬细胞、 树突状细胞以及表达HLA II类分子的B淋巴细胞相互作用。HLA II 类分子是具有12~20个氨基酸的长肽，由APC细胞摄取与加工 外源性蛋白而来。CD4（+）T细胞的特异性T细胞受体被活化后， 细胞就开始产生细胞因子，以增强B细胞抗体的产生、支持T细胞 应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们 的抗原以及它们所支持的免疫应答，T辅助细胞可以进一步分为 两个亚类：Th1细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及 通过分泌白介素（IL）-2、干扰素（IFN）-r及肿瘤坏死因子 （TNF）-b而激活巨噬细胞；Th2细胞支持B细胞应答，并通过分 泌IL-4、IL-5、IL-6与IL-10，支持IgG、IgA与IgE的产生。这两 个亚类的CD4（+）细胞都产生TNF-a、IL-3和例细胞巨噬细胞及 落刺激因子（GM-CSF）。TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染 因素的刺激。而Th2细胞对过敏源和寄生虫发生反应。与肿瘤免疫有关的细胞--3? 自然杀伤细胞(NK)是一些大颗粒细胞毒性淋巴细胞，与 T、 B淋巴细胞明显不同。 NK细胞参与宿主的第一线防御，是非特 异性的，这些细胞是 CD3（-）细胞，不表达 T细胞受体。 NK细 胞表达促进细胞粘附和免疫球蛋白受体（ FcR）的 CD56分子。 NK细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)， NK细胞 不是靶细胞特异性的，但是通过目前尚未明确的作用机制，显示 靶细胞选择性。 NK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的细胞毒性 明显超过对正常细胞的细胞毒性。 ? 具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨 噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了 巨噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加 工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。引起细胞破坏的免疫效应机制抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促 进巨噬细胞的吞噬作用。 免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。CTL(细胞毒T 淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。 NK细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿 瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。 经IL-2孵育而获得的淋巴细胞称为LAK细胞，可溶解多种恶性 细胞，对正常细胞无作用。 活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用。肿瘤免疫细胞? Th细胞通过II类HLA抗原识别，然后分泌各种细胞因 子如IFN-r,IL-2; ? CTL通过I类HLA抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变 其肽的表达，区别Th与CTL主要为CD4和CD8分子的 表达，与I,II类HLA形成的复合物； ? APCs包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的 B细胞； ? NK细胞在外周血中为淋巴细胞，由Th细胞释放的IL-2 活化。生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重 要的治疗方法； 2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转 移率高、 5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的 特点； 3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率 （早期胃癌淋巴结转移率3%~24.9%;I期恶性 黑色素瘤复发转移率11%）； 4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高 的近期有效率,但对存活改善不满意; 5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高 部分肿瘤治愈率、延长存活、改善QOL。恶性肿瘤的生物化学治疗? 恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不 同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理 地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物， 以达到提高治愈率和改善存活的目的。 生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的 直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗 药物有协同作用或疗效相加作用，二者 合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具 有独到之处。生物反应调节剂(BRMs)的概念一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs: 1.直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等 2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免 疫反应; 3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性; 4.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细 胞毒药物更敏感; 5.预防或逆转细胞转化等.(Mitchell.1998)生物反应调节剂的种类1.细胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等； 2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：LAK细胞，TIL细 胞，TAK细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血 干细胞； 3.抗体:抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体; 4.基因治疗; 5.肿瘤疫苗; 6.抗血管生成类; 7.细胞分化诱导剂; 8.酶及抑制剂; 9.某些菌类及其有效成分:卡介苗,短小棒状杆菌, 链球菌(OK-432)，济南假单胞菌等。细胞因子及其受体? 干扰素及其受体：I型-IFN-a,IFN-b;II型-IFN-r; ? IL-2及其受体：IL-2由活化的T细胞分泌，可活化 NK,B,单核和巨噬细胞，NK细胞被IL-2活化后具有 细胞溶解作用，并分泌IFN-r; ? GM-CSF及其受体：GM-CSF诱导巨噬细胞、单核 细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和ADCC 作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用； ? IL-12及其受体：由活化的单核、NK、树突状细胞 核嗜中性粒细胞分泌，影响Th1细胞反应，，刺激 NK,T细胞产生IFN-r.癌免疫治疗的分类 ---------------------------------------分类 举例---------------------------------------------------------------------------------------主动免疫治疗 非特异性 免疫佐剂如 BCG、左旋咪唑、干扰素、 IL-2 特异性 肿瘤疫苗 被动免疫治疗 抗体 单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联 细胞 TIL、LAK细胞 间接治疗 去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子 ----------------------------------------------------------------------------------------细胞因子---干扰素(IFN)主要作用： 1.直接抗病毒; 2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和 肿瘤相关抗原(TAA)的表达; 3.增强NK细胞的细胞毒作用； 4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作 用； 5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.IFN-a的有效病种? 血液肿瘤:毛细胞白血病,慢粒,低度恶性 淋巴瘤,多发性骨髓瘤; ? 实体瘤:恶性黑色素瘤,肾癌,Kaposi’s肉瘤; ? 内分泌性胰腺肿瘤; ? 类癌.IL-1~18 ---------------------------------------IL-1 来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用； IL-2 活化的T细胞；调节T,B,NK,单核细胞的分化； Il-3 T细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子； IL-4 CD4+细胞，某些CD8+细胞，促进CD4+细胞的分化； IL-5 CD4+细胞，must细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化； IL-6 T、内皮、单和和成f细胞，促进B细胞分化，巨噬成熟； IL-7 IL-8 IL-9 IL-10 IL-11 …….. -----------------------------------------------------------------------------------------细胞因子―白细胞介素? IL-2和 IFN-r代表了Th1辅助细胞产生的主要 细细胞因子; ? IL-2在T细胞的生长和成熟中起着关键性作用; ? IL-2具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的T细 胞增殖,增强MHC限制性抗原特异性T细胞的 细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞的 MHC非限制性LAK细胞活性,对其他细胞因子 的诱导作用等.细胞因子―造血生长因子? 目前美国FDA批准正式用于临床的只有GCSF,GM-CSF,EPO三种; ? G-CSF和GM-CSF的适应征:预防化疗引起骨髓 抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症,动员外周 血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复; ? EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血; ? TPO主要用于化疗引起的血小板减少症； ? SCF用于动员外周血祖细胞。过继性细胞免疫治疗? LAK细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与IL-2共 同培养后回输给病人。LAK/IL-2因其疗效并不优于单 用IL-2,而且在花费/效益比率上无优势，目前已不用； ? CTL疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞， 加 IL-2与肿瘤细胞一起反复培养。由于CTL可来源于 CD8+或CD4+的T细胞，因而其临床疗效不肯定。 ? TIL疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋 巴细胞，经CD3抗体刺激，在低浓度的IL-2中扩增， 然后回输给病人。TIL细胞具有肿瘤特异性杀伤活性， 但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜 肿瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日； ? IVS细胞：肿瘤特异性介于LAK和TILs之间，如TAK 细胞。过继性免疫疗法存在的问题 ------------------------------------------------1. 2. 3. 4. 肿瘤抗原表达弱,MHC-1分子消失; 肿瘤细胞的不均一性; 培养细胞本身的抗肿瘤作用差; 带瘤病人的免疫功能受抑: CD4Th介导的免疫应答低下 VEGF使DC分化障碍 IL-10抑制DC上B7表达和IL-12分泌 IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑 输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱; 缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法.5. 6.肿瘤疫苗? 目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状 态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增 强肿瘤相关抗原的免疫原性。如 ? 神经节苷脂类黑色素瘤疫苗； ? 肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗 体和CTL细胞 ? CEA基因疫苗，PSA基因疫苗代表性肿瘤瘤苗------------------------------------------------------------------------非限定性抗原 限定性抗原 ------------------------------------------------------------------------GD2,GD3,GM3 抗非典型性单抗 MAGE,MART,gp-100 免疫源多肽基因 瘤苗CEA基因， CEA抗基因型瘤苗黑色素瘤 完整黑瘤细胞+BCG 自身黑瘤细胞+DNP 黑瘤细胞溶解瘤苗 基因调节自身细胞 大肠癌 完整的自身癌细胞+BCG肾癌完整的自身癌细胞+BCG GM-CSF转染的自身癌细胞 前列腺癌 GM-CSF 刺激的自身癌细胞 PSA肽加树突状细胞 用于激素耐药者 乳腺癌 病毒调节的自身癌细胞 刺激T细胞对 Bcl-2起反应 刺激T细胞对MUC-1起反应 ------------------------------------------------------------------------------------------单克隆抗体1? 诊断：CyT103―用于产粘蛋白腺癌细胞 如结肠癌、卵巢癌等；抗B72.3―术前应 用以指导手术; ? 治疗：美国FDA曾经批准2种非抗肿瘤单 抗：鼠单抗OKT3,用于器官移植；抗血 小板上的 糖蛋白IIb/IIIa受体的人鼠嵌合 单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样 硬化切除术后的高凝状态单克隆抗体2? 美罗华（Rituxan):1993年起用于CD20(+) 化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药RR60%, 部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应； 和CHOP方案联合应用RR96%,CR63%. ? Herceptin:用于Her2/neu过渡表达的肿瘤。 转移性乳腺癌表达占25%~30%。 Herceptin用法：第1周首次370mg .ivgtt, 之后100mg/周，连续9周。肿瘤基因治疗? 把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正 某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或 基因产物的异常。 ? 美国FDA批准有关项目已超过100，其中 以P53在头颈部肿瘤和NSCLC的研究最 多。临床需要好的转基因载体，美国已 有基因治疗导致病人死亡的报告。 ? Decitabine―重新激活肿瘤抑制基因。部分癌基因与肿瘤 -------------------------------------------K-RAS 作用机制为点突变； 肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌； N-RAS 点突变； 髓性白血病、大肠癌 H-RAS 点突变； 膀胱癌 EGFR 扩增； 鳞癌、神经胶质瘤 NEU 扩增； 乳腺、卵巢、胃癌 C-myc 染色体易位、扩增 ; SCLC,Burkitt’s淋巴瘤 N-myc 扩增； 神母，SCLC L-myc 扩增； SCLC Bcl-2 染色体易位 B细胞淋巴瘤（滤泡性） Cyc D1……… ------------------------------------------------------------------------------------------细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤-------------------------------------------------------表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂 单克隆抗体 抗肿瘤血管生成 抗肿瘤疫苗 基因治疗 --------------------------------------------------------信号传导抑制剂（Signal Transduction Inhibitor）HER-2 及Herceptin 已知HER-2（人类表皮生长因子受 体-2）在相当一部分肿瘤的恶性转化中 起着关键作用。Herceptin连续使用可阻 断HER-2的再循环入胞浆膜，加速HER2进入降解旁路，防止其与HER蛋白相互 作用。HER-2/Herceptin1. 97例晚期乳腺癌（曾应用3程化疗、87%有内脏转移、 65%用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇90mg/m2/w + Herceptin. 结果：Her-2阳性者 RR83%；HER-2阴 性者 RR45%。 2. 40例晚期乳腺癌应用 NVB 25mg/m2/w +Herceptin . 结果: RR 75%(HER-2+++80%) 已有报告Herceptin 有心肌毒性,目前有观察Herceptin + EPI + CTX 治疗乳腺癌对心肌的影响.表皮生长因子受体(EGFR)及其抑制剂表皮生长因子的过度表达与预后差、转移 快、生存期短有关。EGFR抑制剂有可能通过 促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁 移等而实现其抗肿瘤作用。他们常与化疗和放 疗合用起到协同作用。临床前研究表明， EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性 的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外 的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤 停止生长。EGFR 过度表达的发生率----------------------------------------------------NSCLC 40%~80% H/N Cancer 80%~100% Prostate Caner 80%~90% Brest Cancer 14%~91% Gastric Cancer 33%~74% Ovarian Cancer 35%~70% ----------------------------------------------------------Iressa（ZD 1839）Iressa是一类强有力的EGFR-TK抑 制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的 信号转导通路起阻断作用，还可增加 DDP/CBP/Taxol /Taxotere/ADM等化疗 药物的抗肿瘤作用。主要副作用为恶心、 呕吐和皮肤反应。近期日本已有Iressa治 疗晚期胃癌的研究。OSI-774OSI-774 是另一种喹那唑啉类化合物。 可选择性的直接抑制EGFR-TK的活性， 减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细 胞生长停止、走向凋亡。体外实验证实， OSI-774对乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和 头颈部癌有效。 目前已有OSI-774 联合放/化疗治疗 恶性肿瘤的临床研究。C-225（Cetuximab）--1C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，通 过阻断EGF和TGF-a与EGFR结合抑制肿瘤生长，主 要用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。 有报告121例CPT-11/5-FU治疗失败的大肠癌， EGFR阳性率72%，应用C-225 250mg/m2 /w+ CPT-11 RR 48% 。 MD.Anderson 报告 96例头颈部癌先用PDD/ Taxol或PDD/5-FU治疗，然后对NC或PD病人加用 C-225联合化疗。结果：41例NC病人中，又有10例 （24%）有效，25例（61%）NC ；22例PD病人中有5 例（23%）PR，6例（22%）NC 。C-225 --2? 治疗40例胰腺癌，与应用健择的对照组 相比，1年存活率32.5%:18%； ? 63例头颈部癌,RR23%。EGFR-TK拮抗剂Glivec(STI-571)已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促进 慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，C-kit 酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（GIST） 有关。 有研究 Glivec 300mg/d/po治疗CML临床 血液学CR 98%，观察5个月，细胞遗传学缓解 率53%。 Glivec 400mg/d/po治疗不能手术的晚期 GIST 35例，PR 54%，NC 34%（GIST 对放/ 化疗抗拒）。46例恶性GIST临床分析（作者等，2002） 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST）一词于1983年由Mazu 等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物 学行为相比有较大差别。目前关于恶性胃肠道 间质瘤（恶性GIST）的报告较少，我们报告46 例恶性GIST的临床特征，并且与21例良性GIST 比较。46例恶性GIST临床表现--1?患者出现症状到就诊时间为3天~2年，中位时间1个 月 。 发 病 时 主 要 的 症 状 和 体 征 主 要 有 腹 痛 25 例 （ 56.1% ） 、 腹 部 肿 块 17 例 (36.9%) 、 贫 血 15 例 (32.6%)、黑便12例（26.1%）。其他症状有腹胀（6 例）、乏力（3例）、进食困难（3例）、恶心呕吐（3 例）、厌食（2例）、便秘（2例）、腹泻（1例）、腹 水（1例）等。21 例良性GIST出现症状到就诊中位时 间 1 个 月 （ 7 天 ~2 年 ） ， 主 要 症 状 为 腹 痛 （ 7 例 ， 33.3%）,1例黑便，无贫血者。67例GIST中仅1例白细 胞减少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝肾功能、心 电图均在正常范围。中位KPS评分90分。46例恶性GIST临床表现--246例患者中有21例出现转移或复发， 17例不能根治性手术切除，9例接受含 DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化疗或全身化 疗，仅2例部分缓解。GIST免疫组化检测结果比较--------------------------------------------------------------------------------------研究 例数 CD34+ SMA+ NSE+ S-100+ Vimentin+ Desmin+ -------------------------------------------------------------------------------------Miettimen 50 70% 20~30% -10% -&5% 赵氏 162 64% 47% 61% 19% 100% -本组 67 83.3% 16.7% 100% 62.5% 100% 12.5% ---------------------------------------------------------------------------------------GIST临床表现--3? 有作者把125例GIST分为4组观察预后。第1组为肌源性肿瘤； 第2组为神经源性肿瘤；第3组是c-kit阴性的GIST,第4组为c-kit 阳性的GIST。与另外3组相比，第4组c-kit阳性的GIST病人肿瘤 较大，易侵犯周围结构，具有侵袭性特征，组织学检查发现肿瘤 坏死率高，易出血。C-kit阳性组病人无论无病生存时间、总的 生存情况均明显差于另外三组。 ? 加拿大学者报告50例原发于小肠的恶性GIST，其中局限性病 变11例，局部晚期（侵犯邻近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多 原发病变2例，远处转移9例。所有病人均经手术治疗，其中可完 全切除者占70%；有43%的病人在术后2年内局部复发；有59%的病 人在术后2年内发生远处转移。病变可完全切除者，5年生存率 42%；不能完全切除者，5年生存率仅8%。34例病人死于复发。经 多变量分析表明，早期病变和完全根治性切除的GIST病人可望获 得较长时间生存。恶性肿瘤的侵袭、转移过程原发肿瘤增殖―肿瘤血管新生― 消化基底膜―肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并转移到远端器官― 穿出血管并形成微小转移灶― 肿瘤血管新生―转移灶增殖Antiangiogenesis1971年，Falkman J 首先注意到肿瘤生长依赖血 管生成，没有血管，超过1~2mm3的肿瘤就不能生长， 随后发现同样见于肿瘤转移。动物实验发现抗血管生 成可是肿瘤生长缓慢。由于成人对血管生成的需求较 少，因而治疗耐受较好。肿瘤细胞具有遗传不稳定性、 异源性、高度突变性，很容易对化疗抗拒；相反，血 管内皮细胞遗传稳定、均匀、低突变性，抗血管生成 直接对准肿瘤的内皮细胞，很少有药物抗拒现象。血管生成抑制剂分类? 中和抗体 抑制内皮细胞生长、迁移、管道形成 ? bFGF抗体 TNP-470 ? VEGF抗体 喹啉 ? 血管生成素对抗剂 三苯氧胺 ? Suramin 及其类似物 青霉胺 ? 抑制毛细血管基底膜 反应停 ? 活细胞外基层转化 干扰素、IL-12、维甲酸、VitD ? 抗整合素a 其他 ? 基膜金属蛋白酶抑制剂 NO合成酶抑制剂 ? 二甲胺四环素 Fes抑制剂 ? PAI-1TNP-470? 1992年开始用于HIV病人， ? 10~70mg/m2.qod治疗38例HIV-KS,18例 PR ? 治疗宫颈鳞癌，曾有肝、肺转移者获CR ? 治疗肾细胞癌，25~235mg/m2.qw ? 剂量限制性毒性为神经毒性，表现为头 晕、共济失调。 ? 已有 TNP-470联合Taxol治疗实体瘤试验Thalidomide? 治疗高度恶性神经胶质瘤，MR持续7个月，不良反应 为药疹 ? 治疗前列腺癌，可见PSA持续下降3个月 ? 治疗实体瘤疗效与血、尿VEGF水平有关 ? 已有200~1000mg/d治疗转移性乳腺癌的II期试验 ? 16例早期多发性骨髓瘤 200~800mg/d，6例PR，5例 MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮 疹，13例轻度感觉异常。Gp-100? 1998年Rosenberg报告， gp-100联合IL-2颗调 节HLA-A2复合物，对GP-100阳性肿瘤具有免 疫调节作用，与高剂量IL-2联合应用治疗黑色 素瘤 RR 42%。 ? Boston细胞因子研究组2001报告，42例HLAA2+黑色素瘤 gp-100联合IL-2 60万U/kg.q8h X 14次，RR10.2%,TTP3个月。该作者认为gp100未能提高IL-2活性。抗肿瘤血管生成药物临床研究--1血管生成是指在已形成血管的基础上形成新的血 管的过程，是肿瘤维持生长和发生转移的必要前提。 在肿瘤生长的早期，肿瘤细胞可以通过扩散作用从细 胞间隙或的氧气和营养；当肿瘤增大到1~2cm3时，扩 散作用已经不能提供足够的氧气和营养来满足其继续 增长和分裂的需要，肿瘤内部形成的缺氧状态，作为 一种信号启动了肿瘤细胞内血管内皮生长因子(VEGF)、 成纤维细胞生长因子（bFGF)等血管生成正调控因子 的表达。抑制肿瘤血管生成，就可切断肿瘤生长所需 营养和氧气，切断肿瘤转移的重要通路，是肿瘤细胞 处于静止期，在联合其他手段彻底治愈肿瘤。这就是 抗肿瘤血管生成的理论基础。抗肿瘤血管生成药物临床研究--2临床应用的几个问题： 1. 不具备剂量依赖性，但是疗效常见于治疗数月后； 2. 具有累积毒性：出/凝血异常，加重老年人心血管病， 影响伤口愈合和成年女性卵泡发育和正常月经； 3. 肿瘤负荷不宜过大，应先经手术或放化疗等降低肿 瘤负荷； 4. 可作为正规治疗的辅助治疗，特别适用于肿瘤已控 制但易复发者的维持治疗；可联合放化疗；也可作 为高危病人的化学预防。肿瘤导向治疗1. 通过药物分子特殊的功能集团如羟基、巯基、 氨基等将化疗药物与单抗或其他载体相连接， 目的为提高药物的靶向性； 2. 免疫毒素与肿瘤细胞膜上的分子结合,进入肿瘤 细胞溶酶体内,抑制蛋白合成,使肿瘤细胞死亡; 3. 放射性核素标记的单抗; 4. 酶前体药物; 5. 细胞信号传导药物; 6. 基因药物。Antisense Oligonucleotide? 2001 ASCO 1325 ISIS 2503 选择性地引起H-RAS mRNA降 解，抑制K-RAS突变。 24例NSCLC 6mg/kg/d. 无RR。TTP 3个月。作者认为，ISIS 2503可 能延长某些病人的TTP. ? 2001 ASCO 171 ISIS 3521 2mg/kg/d.civ X28.治疗转移性 乳腺癌15例，无RR。作者认为应用ISIS治疗 乳腺癌无意义。Newly Approved Clinical Trial1.ECOG A phase I/II trial of Herceptin and Iressa in patients with metastatic breast cancer that overexpresses HER2/neu. 2.ACOSOG A phase II study of adjuvant Gleevec therapy complete resection in patients with high risk primary GIST.3.ECOG Phase III trial of bevacizumab (VEFG) , oxaliplatin,5-FU and CF vs oxaliplatin,5FU and CF vs bevacizumab alone in previously treated patients with advanced colorectal cancer . 4.MD.Anderson Cancer Center A phase I trial of SU6668 in patients with incurable solid tumors.恶性黑色素瘤1? 早期病变根治切除术，切缘最小1肿瘤 &4mm者建议切缘2~3cm可提高局部控制率， 但是否延长生存不肯定； ? 根治术后辅助放疗适应症：较多淋巴结受侵； 包膜外侵犯；术中肿瘤细胞污染；术后复发特 别是脑、骨及皮下转移。 ? 常规化疗（如联合DTIC、CCNU、DDP)等治 疗复发或转移的晚期患者近期RR 40~50%，同 放疗一样，二者较少能延长存活。恶性黑色素瘤2? 目前认为经过12个月高剂量的IFN-a作为 高危患者的根治术后辅助治疗，可提高 存活，常用剂量为3~6MIU.sc.tiw. ? 高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤 RR15%~20%,CR6%.CR者69%无病存 活超过5年。 ? 单用生物治疗总有效率不高，长期使用 昂贵的药费也不适合中国国情。恶性黑色素瘤3? Lancet 2000.报告法国黑色素瘤协作组的 结果---? 499例患者肿瘤厚度&1.5mm,临床检测无 转移，应用IFN-a-2a 3MIU.sc.tiw.共18个 月，随诊5年。 ? 3年复发率：IFN组 32%;对照组44%。恶性黑色素瘤4RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy -------------------------------------------------------------------------CR PR RR -------------------------------------------------------------------------CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62 -------------------------------------------------------------------------(Legha SS:Semin in Oncol.1997)恶性黑色素瘤5DDP 20mg/m2/d X 4d VLB 1.5mg/m2/d X 4d DTIC 800mg/m2/d X 4d IFN-a 5MIU/m2/d X 5d sc IL-2 9MIU/m2/d X 5d civ Legha SS:Semin in Oncol.1997恶性黑色素瘤6DDP 20mg/m2/d ivgtt d1~4 VLB 1.5mg/m2/d ivgtt d1~4 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d1~4 IFN-a 3~6MIU/d sc tiw IL-2 2~4MIU/d im d5~8,d12~16 q21d X 3~4 cycles （作者修改）恶性黑色素瘤不同疗法的生存情况--1-------------------------------------------------------治疗手段 例数 MST 3年（%） ----------------------------------------------------------------手术+生物/生物化疗 57 2年8个月 36.8 手术+放/化疗 48 1年8个月 12.5 -----------------------------------------------------------------P &0.05 &0.05 ------------------------------------------------------------------晚期黑色素瘤患者不同疗法的生存情况--2----------------------------------------------------治疗手段 例数 MST ----------------------------------------------------手术+生物化疗 24 2年4个月 手术+放/化疗 14 1年6个月 -----------------------------------------------------P &0.05 -----------------------------------------------------(作者等：中华中瘤杂志.2000)恶性黑色素瘤9? TAK(肿瘤抗原激活的杀伤细胞）； ? 肿瘤瘤苗； ? IL-12具有抗肿瘤活性，可增加化疗药物 疗效，降低度性； ? 化疗诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡具有 P53依赖性； ? 基因治疗肾癌1? 外科根治性手术仍是唯一有效治疗手段; ? 25%~57%的患者确诊时已有转移,常见转 移部位―肺、淋巴结和骨； ? 晚期或复发患者联合放/化疗，疗效不理 想； ? 单用激素、内分泌治疗的疗效有限。肾癌2? IFN-a RR 15% ? IL-2 RR 15% ? 联合IFN-a/IL-2无论RR或MST均优于单 用其中之一； ? 5-FU 0.75/m2/d ivgtt d1~5 IFN-a 2MIU/m2/d sc d1~5 Q28 X 3 RR33%肾癌3IFN-a 4MIU/m2/d sc tiw IL-2 2MIU/m2/d ivgtt d1~5 5-FU 600mg/m2/d ivgtt d1~5 Q28 X 3 RR 47%(M.D.Anderson) ? 近年来推荐门诊病人IFN-a/IL-2 sc ,5-FU civ 肾癌肺转移可试用IL-2雾化吸入 IL-2 18~36MIU/d + 5%GS + 2%人血清白蛋白 每日4~5次，直至完全缓解或病情进展。肾癌--41. 已知IFN-a治疗肾癌RR10%~20%,低剂量时 RR&10%;VLB RR&10%. 2. 178例术后转移的肾癌,91例单用IFN-a 18MIU.tiw X 2月;87例应用IFN-a同时应用 VLB 0.1mg/kg.ivgtt.q3w 3. 结果:RR 单用IFN-a组 11%; IFN-a+VLB组 24%. 4. 常见副作用:流感样症状95%,疲劳70%,胃肠 道功能紊乱68%. 5. 结论:中剂量IFN-a联合低剂量VLB治疗肾癌 可明显提高疗效.恶性淋巴瘤--1CHOP方案（CTX/ADM/VCR/PDN)联合 IFN-a已经成为治疗低度恶性淋巴瘤的标准治 疗方案，北京公费医疗和大病统筹批准IFN-a 用于低度恶性淋巴瘤； CHOP-I: CTX 600mg/m2 iv.d1; ADM 50mg/M2 iv.d1; VCR 1.4mg/m2 iv.d1,8; PDN 100mg/m2 po.d1~5; IFN-a 6MIU sc.d22,23,24,25,26)恶性淋巴瘤--2NHL既往应用CHOP方案治愈率30%. 1993年Fisher 比较 SWOG 和 ECOG 1120 例 NHL 病人分别应用 CHOP, MBACOD,ProMACE/Cytabom和MACOPB四个化疗方案。结果4组病人的预后相 同,但是CHOP方案组的死亡率最低,仅 1%。因此,CHOP方案成为治疗中晚期 NHL的标准化疗方案。CHOP与CHOP-I治疗NHL（CSCO 9805） -------------------------------------------------------CHOP CHOP-I-------------------------------------------------------------------------------------------------No 51 57 IIIB~IVB CR 23(45.1%) 29(60.4%) p=0.05PR 20(39.2%) 11(35.4%) NC 5(9.8%) 1(2.1%) PD 3(5.9%) 0 RR 84.1% 95.8% 不良反应 85.7% 94.8% 复发 10(37.8%) 10(27.8%) 随诊28个月 MST 15月 24月 总生存率 62.2% 72.2% P=0.03 ---------------------------------------------------------------------------------------------------美洛华治疗B细胞淋巴瘤II期临床验证（孙燕等，1999）1. 31例病理组织证实为CD20阳性的B细胞NHL， 6个月内未化疗过。 2. 美洛华 375mg/m2/ivgtt/qw X 4 3. 结果：CR 3例，PR10例，NC12例，RR43% 4. 影响疗效的因素有：临床分期，肿瘤大小 和一 般状况乳腺癌? Herceptin 联合化疗（紫杉醇、环磷酰胺/阿霉 素等）可增加晚期耐药肿瘤细胞对化疗的敏感 性从而提高疗效，改善存活；主要不良反应为 发热、寒战、恶心、咳嗽和皮疹等。 ? 干细胞移植下大剂量化疗作为乳腺癌的辅助化 疗未能证明有更优疗效 ? Irresa联合Herceptin对Her-2neu（+）者可取 得更好疗效。胃肠道恶性肿瘤? IFN-a/CF/5-FU用于晚期大肠癌； ? OK-432/MMC/5-FU作为胃癌根治术后的 免疫化学外科治疗； ? 香菇多糖联合化疗用于晚期胃肠道癌；非小细胞肺癌? 术后应用生物治疗（IFN-a,IL-2等）可改善I 、 II期NSCLC根治术后生存（有报告124例I期 NSCLC术后加生物治疗的1，2，3年生存率分 别为97%,93.9%,90.3%,明显优于手术和手术加 化疗组93.5%,78.1%,76.2%,P=0.03 ) ； ? 胸腺肽等联合化疗可提高晚期NSCLC患者的 生活质量； ? OSI-774每日口服对含铂类化疗方案失败者有 明显抗肿瘤活性，而且耐受良好。膀胱癌? BCG 120mg+NS50ml,经导管注入膀胱， 每周1次，连续6次，以后每2周1次，连 用6次。治疗复发或不能手术切除者 RR70%； ? IFN-a 50~ 1000 MIU.膀胱内注入，每周 1次，连用8周； ? IL-2 6~18MIU.d1~5, 膀胱内注入每月1次恶性胸腹腔积液? ? ? ? ? ? IL-2 3~4MIU+NS 腔内注入，每周1次； 高聚金葡素 短小棒杆菌 BCG OK-432 疗效评价标准：CR为恶性积液消失维持 4周以上；PR为治疗2次后积液不再增加 持续4周以上，达不到上述标准为无效。晚期恶性肿瘤的生物治疗1.IL-2 2MIU.im.每周一、三、五、 GM-CSF 150ug.sc.每周二、四 2.IFN-a 3MIU.sc.每周一、三、五 IL-2 2MIU.im.每周二、四、六、 3.Ta1 1.6mg.sc or iv.qd.d1~5 IFN-a 3MIU.sc.每周一、三、五G-CSF治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少1表1 不同原发肿瘤部位病人的中位白细胞计数（范围）G/L --------------------------------------------------------------------------------原发肿瘤 治疗前 治疗后 有效率（%） -------------------------------------------------------------------------------支气管肺癌 2.3(1.2~2.9) 5.5(2.8~21.4) 92.3 乳腺癌 2.4(1.4~2.9) 5.6(1.3~13.7) 85.1 胃肠道癌 2.6(2.3~2.7) 4.7(2.8~5.9) 87.5 其它 1.8(1.5~2.8) 6.2(3.9~13.9) 87.5 -----------------------------------------------------------------------------p &0.05 &0.05 ------------------------------------------------------------------------------(作者 2002)G-CSF治疗门诊肿瘤病人化疗后的白细胞减少2表2 不同化疗病人的中位白细胞计数（范围）G/L ---------------------------------------------------------------------治疗前 治疗后 有效率(%) ---------------------------------------------------------------------巩固化疗 2.6(1.4~2.9) 5.7(2.3~15.9) 91.7 姑息化疗 2.3(1.2~2.9) 5.6(1.3~21.4) 82.8 ---------------------------------------------------------------------p &0.05 &0.05 -----------------------------------------------------------------------G-CSF治疗门诊化疗病人的白细胞减少3表 3 不同治疗病人白细胞计数（范围）G/L -----------------------------------------------------------治疗前 治疗后 有效率(%) -----------------------------------------------------------初治 2.4(1.6~2.9) 10.2(2.8~21.4) 100 放疗后 2.6(1.5~2.8) 4.0(3.2~6.2) 66.6 化疗后 2.4(1.2~2.9) 5.8(2.7~21.5) 89.5 放疗化疗后 2.7(1.9~2.8) 5.0(1.3~6.3) 81.2 ------------------------------------------------------------G-CSF治疗门诊化疗病人的白细胞减少4表 4 不同转移部位中位白细胞计数（范围）G/L ---------------------------------------------------------------------治疗前 治疗后 有效率(%) ---------------------------------------------------------------------肺转移 2.7(1.6~2.9) 8.3(4.5~31.5) 100 骨转移 2.0(1.2~2.9) 4.8(3.9~12.1) 80 淋巴结转移 1.8(1.6~2.1) 5.6(4.0~21.4) 100 无转移 2.5(1.8~2.9) 5.1(2.3~15.9) 94.7 ----------------------------------------------------------------------G-CSF治疗门诊病人化疗后WBC减少5表5 不同化疗方案患者的中位白细胞计数（G/L） -----------------------------------------------------------------------------------------治疗前 治疗后 有效率(%) -----------------------------------------------------------------------------------------EPI 2.4(1.8~2.9) 6.7(2.3~15.2) THP 2.5(1.6~2.9) 5.1(3.5~12.9) 蒽环类 ADM 2.7(1.5~2.8) 5.0(3.0~9.4) 82.7 HCPT 2.5(2.1~2.7) 4.7(2.8~15.9) TAXOL 2.4(1.2~2.9) 6.5(4.6~31.5) 植物硷类 NVB 2.2(2.0~2.8) 4.6(1.3~21.4) 85 其他 2.5(1.8~2.7) 5.8(3.7~8.4) -----------------------------------------------------------------------------------------p &0.05 ------------------------------------------------------------------------------------------G-CSF治疗门诊病人化疗后白细胞减少6 结论 1.G-CSF 100ug sc. X5天对不同门诊化疗的 肿瘤病人均有较好的花费/效益比； 2. 升血治疗效果不佳的部分门诊病人,均为 晚期复治者,必要时应预防性应用G-CSF; 3. G-CSF主要不良反应为骨痛，可用芬必 得等治疗或预防。流式细胞仪? 通过检测单个细胞的可见光和荧光特性，对细 胞进行分群。 ? 临床应用 1.DNA倍型分析：DNA异倍体的肿瘤预后差； 2.红细胞分析：阵发性夜间血红蛋白尿，急性白 血病； 3.白细胞分析：HIV感染的免疫监测（病变进展 时，CD4+淋巴细胞减少），白血病，淋巴瘤 分型； 4.血小板分析外周血淋巴细胞亚型----------------------------------------------------------------------------------------------细胞表面抗原 淋巴细胞亚型 正常值(X+/-s%) --------------------------------------------------------------------------------------------CD3+ 总T细胞 72.85+/-8.51 CD3+HLA-DR静止总T细胞 67.1+/-11..69 CD3+HLA-DR+ 活化总T细胞 3.05+/-1.34 CD4+ Th细胞 37.11+/-6.95 CD4+HLA-DR+ 活化CD4+细胞 CD4+CD29+ T辅助细胞诱导亚群 16.92+/-5.35 CD8+ Ts细胞 28.49+/-7.00 CD8+HLA-DR+ 活化CD8+细胞 CD4+CD45RA+ T抑制细胞亚群 20.51+/-3.64 CD8+CD28T抑制细胞 15.99+/-5.13 CD8+CD28+ 细胞毒T细胞 13.22+/-4.18 CD28+ T细胞受体共同刺激分子 49.59+/-9.30 CD29+ 整合素b1链 57.63+/-8.87 CD4+/CD8+ 1.41+/-0.56 CD3-CD16+56+ NK细胞 15.35+/-5.87 CD19+ B细胞 10.77+/-4.52 ----------------------------------------------------------------------------------------------免疫组化与生物治疗免疫组化技术是利用已知的特异性 抗体活抗原，通过化学反应，是标记于 结合后的特异性抗体上的显示剂显示颜 色（如酶/金属离子、同位素等），借助 显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察 颜色变化，从而在抗原抗体接合部位确 定组织/细胞结构的一门新兴的组化技术。免疫组化特点1.特异性强：如角蛋白显示上皮成分， LCA显示淋巴细胞成分； 2.敏感性高； 3.定位准确：形态与功能相结合免疫组化临床应用1.提高病例诊断的准确型； 2.激素受体和生长因子的检测用于提示预后和治 疗； 3.癌基因蛋白检测与预后相关：C-erbB-2（乳腺 癌）；C-myc(SCLC,宫颈癌）；P21(大肠癌， 肝癌）；P53(SCLC,大肠癌）； 4.评价肿瘤细胞增殖程度； 5.发现微小转移灶：如骨髓免疫组化可使检出率 提高20%左右； 6.分期：检测肿瘤是否突破基底膜―原位或浸润 癌； 7.指导治疗：P-糖蛋白。肿瘤标志物检测? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 肺癌:CEA,SCC,Cyfra-211,NSE(SCLC) 胃癌:CEA,CA199,CA724 肝癌:AFP,FER,CEA 大肠癌:CEA,CA199,TPA 胰腺癌:CA199,CA242,CEA 乳腺癌:CA153,CA125,CEA,TPA 卵巢癌:CA125,AFP,b-HCG,CEA 子宫癌:SCC,CEA,FER 前列腺癌:TPSA,FPSA 鼻咽癌:EA-IgA,VCA-IgA生物治疗的应用原则1.生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使 病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应 少于106，最多不超过108； 2.当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主动免 疫的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后 的一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用； 3.当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗肿瘤 免疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继免疫方式 发挥生物治疗的抗癌作用； 4.生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤缩小 或消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小； 5.生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机。影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素11.尽可能降低肿瘤负荷; 2.ＰＳ状态与机体免疫功能相关,影响生物治疗方 法的选择:TAK/TIL细胞输注与细胞因子应用; 3.治疗时机:手术与生物治疗(IL-2不仅可活化 CTL细胞，还有促进伤口愈合作用）；化疗与 生物治疗（序贯给药和同时应用优于间断或交 替给药）; 4.治疗方法:联合生物治疗优于单药;生物化疗优 于单用生物治疗; 5.剂量强度和总量影响恶性肿瘤生物治疗疗效的因素2? 给药途径：局部注射（包括瘤内注射）、 sc,im,ivgtt ? 免疫指标的检测：CD3,CD4/CD8 ? 不同肿瘤的基因表达，如Her2/neu过度 表达见于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、 NSCLC等 ? 疗效评定：延迟性后效应，TTP,MST生物治疗的护理1. 生物治疗同样是药物治疗，但是，与化疗药物治疗有着很大差别。化疗药物的剂量限制性毒性主要有 骨髓抑制、恶心呕吐、心毒性、肾毒性、肝毒性等； 生物制剂的主要不良反应有流感样症状（包括发热、 寒战）、过敏反应、液体潴留等。 2. 控制生物治疗的不良反应同样应采取提前预防的 方法。例如，干扰素的不良反应主要有发热寒战，需 要在干扰素注射前应用解热止痛药，一旦病人的体温 明显升高（&390c)后,很少有药物能把体温降至正常范 围。 3.生物治疗的目的是调节病人的免疫系统，控制生 物治疗不良反应的药物应尽量避免应用免疫抑制剂如 肾上腺皮质激素等。IFN的不良反应1.流感样症状：90%以上的患者用药后出现该症状，包括发热、疲劳、寒战、 厌食、全身不适及肌肉酸痛等，发生率及严重程度与剂量有关，减量或 加用消炎痛可减轻，且随着用药时间延长，该症状发生率也会降低。 2.胃肠道反应：恶心、呕吐发生率40%，按WHO急性毒性分级，III-IV度很 少，发生率与剂量相关。腹痛、腹泻也较常见。 3.神经系统反应：主要表现为嗜睡、精神紊乱、定向障碍等，60岁以上患者 发生率40%，随给药时间延长，神经系统毒性会降低。对神经系统的影 响是可逆的，通常停药1-2周后会完全恢复； 4.血液学毒性：主要表现为白细胞和粒细胞减少，但发生率不高，且抑制程 度轻，停药后很快恢复。 5.其它：少数患者用药后出现低血压、心动过速、心律不齐或心悸等， 对心血管疾病患者应小心使用。极少数出现一过性转氨酶增高，一般不 需停药。皮肤干燥及皮疹偶见。447例连续大剂量单用IL-2的不良反应 ------------------------------------------------分类 发生率（%）--------------------------------------------------------------------------------------------------全身 不适+（18.3),瘙痒+(8.9),体重增加75%(70.9),浮肿引起神经血管 受压（0.9) 血液动力学 需要升压的低血压(52.1) 心脏 心律不齐(6.5),心绞痛(1.1),MI(0.4) 肺 呼吸困难(4.0),气管阻塞(2.9),胸腔积液需穿刺(1.1) 肾 少尿(26.1),CRE升高(2.1~6mg/dl=62;&6mg=6.3) 胃肠道 粘膜炎+(0.4),恶心呕吐+(38),腹泻+(30) 肝 高胆红素血症（2.1~6mg/dl+62.4;&6mg/dl=21.9) 神经 定向力障碍(13.9),嗜睡(4.9),昏迷(2.2) 血液学 需要输血的贫血(21),血小板减少(2万~6万=29.3;&2万=3.6) 感染 感染(4.0),脓毒血症(2.0) 死亡 与治疗有关的死亡(0.7) ---------------------------------------------------------------------------------------------------集落刺激因子的不良反应1.G-CSF的主要不良反应为骨痛，特别在高剂量(每天 60ug/kg)时明显。白细胞计数高时血清碱性磷酸酶、 乳酸脱氢酶和尿酸增高。 2.GM-CSF的不良反应与剂量有关，有发热、寒战、恶 心、头痛、骨痛、肌痛、皮疹、水肿等，剂量较大时 可出现中央静脉导管血栓，心包和胸膜渗出液、关节 炎、严重骨痛、肌痛、水肿、胸水、低血压，偶有急 性肾功能衰竭。在最大耐受剂量时(每天60ug/kg)， 80%病人出现严重毒性反应，包括心肌炎和毛细血管 渗出所致呼吸困难。谢谢！ ? 谢谢！谢 谢 ！
现在已经应用于临床。 4.树突状细胞 (DC) DC 是由美国学者 ...肿瘤生物治疗中心应用 DC 细胞和 CIK 细胞联合回输的方法,用于恶性黑色素 瘤,...《生物治疗》 59页 免费如要投诉违规内容,请到百度...SC 移植运用于恶性肿瘤治疗是因为它与肿瘤关系密切。...的高效溶肿瘤细胞毒性 T 淋巴细胞,目前临床所用 ...生物信息技术,结合患者生活环境和临床数据,实现精准的疾病诊 断并制定出具有个性化...精准医疗在肿瘤治疗中的应用 1.恶性肿瘤流行病学大数据 根据国内 2010 年一组...癌症的生物疗法临床试验卓有成效,具有良好的应用前景。肿瘤生物疗法包 括:基因...肿瘤基因治疗已逐渐从理论走向实践, 成为恶性肿瘤治疗的一个重要组成部分。 当前...癌症治疗新技术――CLS生物细胞免疫疗法_临床医学_医药卫生_专业资料。治癌新技术...斯坦曼 三位科学家所研究发现的,目前该项技术已经开始广泛应用于治疗恶性肿瘤上...生物治疗_临床医学_医药卫生_专业资料。肿瘤生物治疗...正常细胞转化为恶性肿瘤细胞不仅具有异常的形态、代谢...的副损伤不但给病人造成痛苦而 且限制了它的应用。...技术是目前应 用比较成熟的肿瘤生物治疗技术,并已被卫生部批准进入我国临床应用...第三节、生物治疗能取得什么效果●生物疗法在治疗恶性肿瘤中起何重要作用 长期...什么是癌症的生物治疗_临床医学_医药卫生_专业资料。传统的癌症晚期治疗方法是...简单的说,肿瘤生物治疗就是提取癌症患者体内不成熟的免疫细胞,应用国际 最新的...也就是说:在 肿瘤治疗技术相对发达的美国,“癌症免疫疗法”都没有进行临床应用,但在中国,却成为很 多医疗机构和生物公司“捞钱”的工具! 据了解,一个疗程的费用...3.DC 和 CIK 细胞两者在抗肿瘤细胞中有一定的互补作用,联合应用将取得“1+ 1&2”的疗效。 4.国外已经将DC-CIK用于临床治疗晚期难治性肿瘤如前列腺癌、恶性黑...
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