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(课件)D-二聚体
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深静脉血栓、D-二聚体的检测的临床意义
　　（PE）和下肢深静脉血栓（DVT）为一常见疾病-静脉血栓疾病（VTE）的不同临床表现。尸解证实，90%的PE来源于下肢DVT。血管造影证实的PE病人进行静脉造影发现70%存在DVT，因此对于怀疑PE的病人寻找残余DVT是合理的。下肢发现血栓就有理由进行抗凝治疗，不必进行进一步的（侵入性）的诊断性检查。　　阻抗容积描记图（IPG）因为操作简单且费用较低，在北美非常流行。它的原理是在大腿处放置一个袖带探测充气前后下肢血流量的变化，袖带放气，下肢容量迅速恢复到基线水平被用做是静脉可变性指数。与静脉造影相比较，IPG探测有症状的近端的DVT具有很高的敏感性和特异性。最近一项报道提示，IPG敏感性较低（约60%），可能与这组病人非完全阻塞的栓塞发生率高有关。一项IPG与加压超声造影（US）比较证实，后者的敏感性更高。　　下肢B型加压超声造影有可能直接看到股静脉、腘静脉及探头对静脉的压迫情况。Doppler对确诊静脉有帮助，但并非必需。B型US显示的栓子为管腔内高回声的信号。静脉不能被压迫为DVT的特定征象，而且作为唯一的诊断指标。对于有症状的病人，加压US诊断近端DVT敏感性及特异性均较高，分别为95%和98%。但对于腓静脉及无症状的DVT的诊断结果并不可喜。　　大部分PE病人并无DVT的症状和体征。然而US诊断PE的特异性始终很高（97%）。在其他一组对无症状病人的研究中，（例如骨科病人在髋关节术后）探测到了静脉血栓栓塞[205]。许多研究显示确诊PE的病人中30%~50%超声造影可发现DVT。US的诊断价值依赖于这项检查是在肺灌注显象前进行还是仅用于那些肺灌注显象不能确诊的病例。事实上，大部分DVT是在那些肺灌注显象高度可能，已确诊的PE病人中发现的。Ggneva研究包括了一些急诊怀疑PE的病人，当US在肺灌注显象之前进行时，US发现DVT机率在15%。而对于肺灌注扫描不能诊断的病例，US发现DVT仅为5%。另一个试验也有同样发现，门诊及住院病人检出DVT发生率分别为13%和2%。最近一项研究显示，736例肺灌注显象不能确诊PE的病人，US检查发现DVT发生率5%。如果US能在肺灌注扫描之前进行，并与肺灌注扫描及血管造影相结合，将是一种经济实用的方法，可降低费用5~15%。　　由于对于怀疑PE的病人US敏感性较低（30~50%），因此正常US结果不能除外PE。然而US和IPG结果可提示对于肺灌注显象结果不能确诊的病人进行造影检查。这些检查应遵循以下原则：对于肺灌注扫描不能诊断且下肢无DVT的怀疑PE的病人，血栓栓塞的危险极低，因此可不用抗凝治疗。尽管如此，US和IPG正常并不能完全除外DVT，因为这些检查对于远端的（腓静脉）的DVT不敏感。不过远端单发的DVT栓塞的危险性很低，除非血栓向近端扩展。因此系列检查有可能检测近端血栓伸展，从而确定哪些病人必须进行抗凝治疗。在一项大规模有关怀疑PE病人预后研究的试验中公布了两项系列检测方案，一项使用IPG检测住院及门诊病人，但对于有充分心脏呼吸储备力的病人，IPG应用受限。而且14天期间需检测6次，因此限制了其临床应用。另一项比较近的研究没有除外那些先前有心肺疾病的病人，而且这些原始资料并不详细。　　小结　　在已确诊PE病人超声造影可发现有50%存在近端DVT　　下肢静脉超声造影结果正常不能除外PE。　　对于肺灌注扫描结果不能诊断的病人下肢的系列检查有可能替代血管造影，但临床应用上可能受限。　　D-二聚体　　血浆D-二聚体为交联纤维蛋白降解产物，近些年来研究较多。急性PE或DVT时用定量ELISA或ELISA-derived的方法检测，敏感性较高（&99%），PE或DVT时，D二聚体多大于500μg/l，因此D二聚体&500μg/l可以除外PE。另一方面尽管D二聚体对纤维蛋白非常特异，但对静脉血栓栓塞并非特异。事实上很多种情况都可产生纤维蛋白，例如肿瘤、炎症、感染、坏死等，D二聚体&500μg/l对PE的阳性预测价值较低，因此不能诊断PE或DVT。另外，对于那些高龄者（9%的80岁以上怀疑PE的病人及住院期间发生可疑PE的病人）D二聚体的特异性也较低。因此，D二聚体检测不能用于这些人群。表6列举了各种D二聚体的检测方法。传统的乳胶试验敏感性及阳性预测价值较低，应该淘汰。传统的ELISA法已被快速unitary-ELISA-derived法取代。全血凝集试验，例如Simplired，结果令人失望，敏感性仅为85%（95%CI83-87）。在大规模临床预后试验中颁布了很少有关D-二聚体的试验。在一项试验中，444例在急诊室怀疑PE的病人通过D-二聚体检测，159例（30%）被排除了PE的诊断。这些病人没有再进行其他检查，也未接受抗凝治疗，在3个月的随诊中，无一例发生VTE（0%，95%CI：0-2.3%）。　　小结　　通过ELISA法检测D-二聚体水平正常可以除外PE　　传统的乳胶及全血凝集试验诊断PE敏感性低，不能用来除外PE　　下肢深静脉血栓对急诊的病人有用，对于高龄及住院病人阴性预测价值高，但&10%的病人是正常的。因此对这些病人可能没有价值　　诊断方法　　在怀疑PE的病人中PE的发生率是低的（在最近大规模研究中示15%到35%）。肺血管造影这个明确的诊断金标准具有侵入性、费用高而且有时很难解释等特点。因此，非侵入性诊断措施成为可能。已有研究评价了血浆D-二聚体测定、US及肺灌注显像检查的不同组合的临床应用，以减少对肺血管造影的需要。这些方法既可用于急诊怀疑PE的病人，也可用于住院病人。而且怀疑的大块PE是一种特殊的临床情况，应该用不同的诊断方案。最后，提出的是对于可疑PE的诊断措施要依据当地特殊临床检查条件而定。　　在急诊室怀疑PE　　对于怀疑PE收入急诊室的病人，快速ELISA法检测D二聚体是首选方法。在最近一项PE发生率为24%包括444例病人的研究中，全部研究人群中36%因D-二聚体&500μg/l被安全地排除了PE。这些病人未接受抗凝治疗，在3个月随访中未发现有静脉血栓栓塞事件发生。这在相应章节中已讨论过。在做肺灌注显像之前做静脉US比较有价值。US比较便宜，而且比肺灌注显像更能广泛的应用。因此，顺序上将US作为第2种方法是经济实用的。在同一研究中，US发现在D-二聚体≥500ug/l的病人中17%有下肢DVT，在整个群组中占11%。临床上怀疑PE且静脉US示有DVT的病人应该接受抗凝治疗。这样的病人是否要做肺灌注显像作为了解PE复发的基础检查仍有争议。的确，这种情形是很少见的（在接受治疗的病人中比例小于10%），而且重复作肺灌注显像也很难向病人解释。因此，将肺灌注显像作为基础检查从经济角度考虑并不合理。在US正常而D二聚体异常的病人这个诊断性检查是应该做的，因为50%确诊PE的病人，US的结果是正常的。肺核素灌注显像对于30%到50%在急诊室怀疑PE的患者是有诊断意义的（正常或高度怀疑）。这个数字并不受在做肺核素灌注显像之前做US及D-二聚体检查的影响：在D二聚体异常而US正常的病人中有16%肺灌注显像结果正常或接近正常，18%高度可疑。因此，综合D二聚体、US及肺灌注显像结果可使将近65%怀疑PE的门诊病人明确诊断。在此检查基础上进一步结合临床，将更进一步减少需做血管造影的病人数目。的确，在US正常，有非诊断性肺灌注显像结果、临床不典型的病人PE的发生率很低。在一个试验中，额外有24％的病人可通过这种方法排除PE诊断。最后一项关于门诊怀疑PE病人的资料分析显示，21%病人有这样一系列检查结果未接受治疗，3个月血栓栓塞发生率仅为1.7%。因此，综合D二聚体、静脉US、肺灌注显像及临床情况可使89%的病人做出PE诊断或排除诊断，并将血管造影的需求率降至11%。图1总结了这些诊断步骤。如果当地不具备相应的检查，任何一步都可以被省略。　　在许多中心，肺核素灌注显像和/或血管造影在诊断方案中被螺旋CT血管造影所取代。但是，目前并没有作过大规模预后研究评价这种检查方法的可行性。大多数专家都认为，螺旋CT证实PE的病人不须再做进一步检查即可给予治疗。但是，对螺旋CT阴性的病人最好的检查、治疗程序仍有争议。的确，肺灌注显像低度可疑、US及螺旋CT正常的未予治疗的病人，随访3个月血栓栓塞发生率竟高达5.4%。因此，需要更多的资料为螺旋CT在合理循证的PE诊断程序中确定一个正确的位置。　　住院病人怀疑PE　　虽然其他内科或外科住院病人PE的发生率远远低于急诊室病人，但它仍是重要的临床问题，而且非侵入性检查手段的价值低于急诊室。由于除VTE外很多情况（感染、肿瘤、炎症等）可引起D-二聚体升高，不到10%的病人能通过这个实验排除PE。临床评价不是经常有用，因为做了外科手术的许多病人至少有中度发生PE的可能。在一个研究中，评价了与表7相同的检查，36%的住院病人需要做血管造影而急诊病人仅有11%。很清楚，怀疑PE的住院病人更受益于螺旋CT替代血管造影，但是，对US正常、非诊断性肺灌注显像结果、螺旋CT正常而怀疑PE的住院病人，没有足够的有关血管造影的资料。　　最近公布了另外一种诊断程序，即将肺核素灌注显像、临床评价、系列超声的诊断方法用于住院及门诊病人。在这一系列研究中，临床上低度或中度怀疑PE的病人第1天做下肢静脉US，3%的病人有DVT。其余患者于第3、7、14日被安排做一系列超声检查，另外有20%的病人发现有DVT。通过一系列US检查未发现DVT的病人不予治疗，3个月内发生血栓栓塞危险较低（0.5%）。但是，这个观察中PE发生率低，评价临床可能性的预测尺度非常复杂，95%的有低度、中度临床可能性及非诊断性肺灌注显象结果的病人需要做一系列US检查。这明显限制了这种方案的临床应用。由于对住院病人临床医师更愿选择血管造影，所以这种检查方案很可能被取代。　　怀疑大块的PE　　怀疑大块PE的病人，例如休克、低血压，为一个严重的临床问题。鉴别诊断包括心原性休克、心包填塞及主动脉夹层分离。因此，这种情况最有效的首选方法为超声心动图。如果急性PE是引起血流动力学改变的原因，那么超声心动图可显示急性肺动脉高压及右室负荷过重的间接征象。在血流动力学极不稳定的病人，可仅靠超声心动检查即可给予溶栓治疗（甚至外科手术）。如果病人通过支持治疗病情稳定，应作出明确诊断。由于肺循环大的栓塞引起负荷过重，所以肺灌注显像、螺旋CT、床旁TEE常可明确诊断。已有大块PE而肺灌注显像结果正常的报道，但无对照。因此，正常的肺灌注显像或螺旋CT血管造影将促使我们寻找休克的其他原因。　　治疗　　血流动力学及呼吸支持　　急性大块PE的病人急性循环衰竭是导致死亡的原因，主要由于肺血管床的横截面积减少及已存在的心肺疾病所致。急性PE的病人急性循环衰竭是由右室缺血及左室舒张功能障碍，最终导致左室衰竭所致。　　右室后负荷增加导致右室做功及耗氧量增加。体循环低血压或右室平均压力增加使右室冠脉灌注压下降及心肌血流量减少]。在急性大块PE的病人通过CK-MB同工酶的升高证实存在右室缺血，甚至有些在尸解时发现右室梗（尽管冠状动脉正常）。　　右室衰竭导致左室前负荷降低，而右室舒张末期压力升高逆转了舒张期跨间隔压力阶差，导致心室舒张期相互作用。降低的左室舒张末期容积进一步受到增加的心包内压力的限制。左室舒张功能不全导致了心脏指数下降、体循环低血压，更加重右室心肌缺血。　　许多大块PE的病人在出现症状后数小时即死亡。因此在PE及循环衰竭的病人中最初的支持治疗非常重要。但是，大部分治疗有效的经验来源于动物实验研究，而临床情况不清楚。大多数实验研究显示，过多液体负荷将使PE及低血压的动物血流动力学进一步恶化。只有2个临床研究阐述了这个问题。Ozier等报告了13例PE病人（有半数正在接受机械通气），在输入600ml液体后心脏指数由1.7升至2.0l/mn/m2。最近，Mercat等观察到13例血压正常而心指数低的急性PE病人输入500ml低分子右旋糖苷后心指数由1.6升至2.0l/mn/m2。在后面的研究中提示，心指数升高与右室舒张终末期容量指数增高是负相关的。总而言之，这些结果显示输入500ml的液体可使低心指数、血压正常的PE病人心脏指数明显、适度地升高。但是，人类资料显示在右室扩张的病人这种受益小的多。动物实验亦显示这种治疗在体循环低血压时可能有害。　　异丙肾上腺素是影响收缩力的药物，可导致肺动脉扩张，但因它可致心动过速及体循环血管扩张而使其应用受限。在PE导致休克、低血压狗的模型中，异丙肾上腺素不能逆转体循环低血压。有一病例报道进一步说明了异丙肾上腺素可使休克的PE病人病情恶化。在低血压PE动物模型中，去甲肾上腺素可以纠正低血压及休克并增加心排血量。对于血压正常、低心输出量的动物无效。没有临床资料证实在PE病人中这种药物有效，而且对于低血压的病人其应用可能受限。　　在实验性PE的狗模型中证实，多巴酚丁胺及多巴胺可以增加心输出量及降低肺血管阻力（PVR）。在对10名低心脏指数、血压正常的PE病人的研究中，Jardin等观察到多巴酚丁胺可使心指数升高35%，而心率、体循环动脉压、平均肺动脉压无明显改变。同样一组调查者在另外13例患者身上发现，多巴酚丁胺可使心输出量增加57%，心率增快12%及肺动脉压力升高53%。这些研究结果提示多巴酚丁胺及多巴胺可用于低心指数而血压正常的患者。　　目前未作有关肾上腺素在实验性PE方面的研究。但一个病例报道证实，对休克的PE病人有益。在动物实验研究中显示它有缩血管作用，但对PE病人这种作用有限。　　虽然血管扩张药物可减低实验动物肺动脉压及肺循环阻力,但对PE病人降低程度较低。它们因同时降低了体循环动脉压，而限制了它们的临床应用。最近，在中心体输注介导的实验性肺动脉高压猪的模型中证实吸入一氧化氮可选择性降低肺动脉压力及肺循环阻力。同时证实PE病人吸入一氧化氮后血流动力学状态及气体交换也可有所改善。　　缺氧及低碳酸血症在PE病人中是常见的。大多数病人为中度缺氧。UPET研究中160例病人中只有30人吸氧，130例不吸氧病人中89%氧分压低于80mmHg。在同一研究中只有16%不吸氧的病人氧分压大于50mmHg。通常通过鼻导管吸氧即可纠正缺氧，很少需要机械通气。如果需要机械通气，应注意避免血流动力学方面的副作用。机械通气所致的胸腔内正压可使大块PE病人静脉回流减少、右心衰竭恶化。一些学者建议用低潮气量（7ml/kg）并提倡给予以液体负荷。　　小结　　1、多巴酚丁胺及多巴胺可用于低心脏指数及血压正常的PE病人。　　2、血管加压药物可用于低血压的PE病人。　　3、监控的氧气治疗对缺氧的PE病人有益。　　4、液体支持治疗的作用仍有争议,应不超过500ml。　　溶栓治疗　　大块PE病人右室后负荷的增加可导致右室衰竭、体循环低血压及休克，这些均提示预后较差。溶栓治疗对一些参数的改善有益。在PE引起肺动脉高压及低心输出量的病人，溶栓后2小时平均肺动脉压降低30%，心脏指数提高15%。溶栓后72小时心脏指数升高80%，肺动脉压下降40%。溶栓后3小时平均右室舒张末期压力有明显下降。在同一研究中证实，单独应用肝素治疗后2小时及72小时心脏指数、肺动脉压力及超声心动图表现均无改变。　　溶栓治疗与单独应用肝素治疗相比能更快减轻肺血管阻塞。在PAIMS2研究中，rtPA100mg2小时输注后血管阻塞减轻12%，而肝素组并未观察到任何改变。rtPA输注后24小时血管阻塞减少35%，而使用肝素组仅减少了5%。第7天时，两组血管阻塞减少的程度是相似的。　　溶栓治疗也会带来危险。在肺血管造影后接受溶栓治疗的PE病人，严重出血的发生率为14%，为接受肝素治疗的病人的2倍。血管造影静脉穿刺部位出血为出血的首要表现，占大出血的36%~45%。颅内出血发生率为1-9%。有关通过非侵入性手段诊断的PE病人接受溶栓治疗后发生出血并发症的资料有限，但2项研究报道无大出血发生。　　在仅包括431例病人的8个随机试验中进行了预后的评价。这些试验对比了PE病人溶栓及肝素治疗的预后。7个研究中的大部分病人不是大块PE。在这些研究中，肝素组的死亡率为0~18%，未显示溶栓治疗比肝素治疗生存率更高。但是，这些研究中没有一个试验能够发现这两种治疗方案的主要不同之处。最后一项随机研究只包括了8例大块PE及心原性休克的病人，其中4例分入肝素组，最终死于PE，而接受溶栓治疗的4例存活。这种预后的差异非常有显著性，但是因为伦理原因这项研究被终止。　　PE及右室负荷过重的病人，溶栓治疗与存活率相关（oddsratio：0~46；95%CI：0.21~1.00）。但是这个结果来源于一个无对照的研究。有一些间接证据表明，溶栓可降低右室运动减弱病人的死亡率，但这是数量较少病人的亚组研究分析结果。　　几种溶栓药物已被应用于临床。尽管在对照研究中使用不同方案的rtPA、链激酶、尿激酶治疗，死亡率并无差别，但在早期血流动力学效应及安全性方面仍存在一些差异。最近资料显示rtPA100mg2小时输注比尿激酶4400U/kg/h12~14小时输注起效更快。这个方案比rtPA0.6mg/kg15分钟输注及链激酶150万U2小时输注能更快改善血流动力学状态。然而这3种方案疗效的差异仅发生在溶栓第1小时内。　　由于使用不同评价出血的标准，不能比较各个研究之间大出血的发生率。采用同一标准，在2个研究观察到，尿激酶4400U/kg/h12小时输注组大出血发生率28%，rtPA100mg2小时输注组发生率为21%~24%，rtPA0.6mg/kg15分钟输注组发生率11%。因研究所包括病例数量有限，这些差异在统计学上无显著性。　　表7列举了溶栓治疗的禁忌证。在大块PE的病人，大部分都被认为是相对禁忌证。　　现有资料显示，溶栓治疗可提高大块PE病人的存活率，例如休克或/和低血压病人（定义为收缩压&90mmHg或不是由于新发生的心律失常、低血容量、脓毒症所致的血压下降≥40mmHg持续15分钟以上）。　　对于血压正常及有临床、血流动力学、超声心动图具有右心衰竭（亚大PE）证据的病人，这种获益不明显。在最近的研究中证实，血管阻塞&50%及非大块或亚大PE病人，死亡率小于5%。这些病人接受溶栓治疗并不受益。虽然rtPA100mg2小时输注可产生快的血流动力学效应，适合最重的病人，rtPA0.6mg/kg负荷注射出血发生率低，对有相对禁忌证的病人可能更有益，但选择那种药物溶栓并不是主要的问题。　　如果没有绝对禁忌证，所有大块PE的病人都应接受溶栓治疗。对于血压正常、组织灌注正常而有临床和超声心动图右室功能不全证据（例如大PE）的病人，如果没有禁忌证可以进行溶栓治疗。既不是大块又不是亚大PE病人不应接受溶栓治疗，除非他们存在既往的心肺疾病所致的血流动力学异常。　　什么时候开始溶栓治疗？并非所有具有血管造影证据的病人都要接受溶栓治疗。因为溶栓并不是没有风险，而且还会增加出血的发生率。具有诊断性肺灌注显像结果同时临床高度怀疑、螺旋CT显示有近端阻塞、既往没有主要心肺疾病的病人出现急性肺原性心脏病表现，所有这些都足以支持可以开始溶栓治疗。　　小结　　1、溶栓治疗的适应症是大块PE合并休克和/或低血压者　　2、溶栓治疗的大部分禁忌证对大块PE病人是相对的　　3、溶栓要以客观具有诊断意义的检查为基础　　4、有关亚大PE（右室运动减弱）病人溶栓治疗仍有争议　　5、溶栓治疗不适合于没有右室负荷过重的病人。　　表7大块PE病人溶栓治疗的禁忌证　　绝对禁忌证　　活动性内出血　　近期的自发性颅内出血　　相对禁忌证　　大手术、分娩、器官活检或不能压迫的血管穿刺史（10天内）　　2月内缺血性中风　　10天内胃肠道出血　　15天内严重外伤　　1月内神经外科或眼科手术　　控制不好的重度高血压（收缩压&180mmHg，舒张压&110mmHg）　　近期心肺复苏　　血小板&100,000/mm3，PT&50%　　怀孕　　细菌性心内膜炎　　糖尿病出血性视网膜病变　　图1非大块怀疑PE急诊病人的诊断方案（括号里的数字代表方案中每一步骤的病人比例）　　源于一项急诊病人的观察，说明血浆D二聚体测定对住院怀疑PE病人用处有限。另外除了肺血管造影，如果缺乏相应的诊断性检查措施，任何一步均可忽略。螺旋CT在一些中心可以取代肺灌注显像或/和血管造影　　PE=肺栓塞US=超声造影DVT=深静脉血栓　　外科取栓　　虽然无随机试验证实PE病人溶栓治疗可提高生存率，但溶栓治疗仍被认为是一个有效的治疗方法，而且近些年外科取栓已很少应用。尽管如此，它在PE治疗中仍有一定地位。　　在超声前时代，大块PE的诊断靠血管造影，造影被认为是手术前的必要检查。造影可为手术计划提供重要信息，如PE的确诊，PE大小和位置及右室功能。目前，在大多数大块PE的病例中这些信息大多可通过TEE获得。　　外科取栓的适应症包括三种：急性大块PE，有溶栓禁忌症，对溶栓和内科治疗反应差。　　外科取栓理想病人为肺动脉主干或主要分支次全闭塞，且不合并固定性肺动脉高压者。肺动脉高压多提示慢性血栓栓塞性阻塞，急诊外科治疗不能解除远端肺动脉分支阻塞。对休克病人，尽管有少许证据表明单独溶栓可使病人存活，但应根据病人的具体情况决定手术。　　外科取栓术包括胸骨正中切开，在升主动脉和右心房插管，进行常温体外循环。不夹闭主动脉，通过竖切口取出主肺动脉的血栓。然后常规吸引以祛除最远端血栓。常温体外循环有以下优点：它对心源性休克病人提供良好的复苏；保证组织血流和氧气供应；为术者完成取栓提供充分时间及暴露肺动脉的分支；而且，可作为循环辅助，因为取栓术后扩张和急性充盈的右心室需要药物和机械支持。在复苏过程中，可借助股动脉插管或经皮穿刺进行常温体外循环，以保证重要脏器血供。这种技术在诱导麻醉过程中出现血压低于警戒值时应用也有效。　　许多专家认为肺动脉取栓应和腔静脉滤网联合使用。应用可撤除的滤网，如果10~14天后静脉造影远端无血栓则可撤除滤网。但是，如果外科取栓时无DVT且无抗凝禁忌证，是否置入滤网仍有争议。　　外科取栓的主要目的是避免大的肺动脉栓塞引起右室衰竭、肺循环阻断所致的死亡。外科取栓的效果不佳，因为外科取栓常用于垂死的病人，且通常已进行了长时间的复苏。外科取栓死亡率约20~50%，死亡率决定于术前复苏、年龄、有症状时间、PE发作的次数。长期生存率尚可，8年约71%（手术死亡率为20%）。术后病人心功能状态有很大提高。约84%病人8年时心功能为NYHAI或II级。　　不需心肺复苏的病人可采用经皮导管取栓或导管捣碎血栓，经皮内膜剥脱术很难施行，且临床应用受限。　　小结　　急诊外科取栓对大块、致命的PE有一定疗效　　如果大块PE在术前用超声（TTE）或SCT确诊，则不必行造影检查　　抗凝治疗　　PE的肝素（VFH）治疗方法是由Barritt，Jordan在1960年建立的。在1998年4月第5届北美溶栓及抗凝年会上提出，PE或DVT病人需用肝素治疗，其用量须足以使APTT延长至相当于0.3~0.6抗-Xa因子活性的血浆肝素水平。在稳定的PE病人可用低分子肝素（LMWH）代替肝素，但大块PE不能替代，因为在LMWH治疗PE的试验中未包括这些病人。　　在准备长期抗凝治疗之前，PE的正确诊断是必要的。对于那些临床中度、高度怀疑PE的病人，在等待明确诊断时，应使用肝素。起始单独应用口服抗凝剂无效或更危险。因此，急性PE应首先应用肝素（VFH或LMWH）。抗凝禁忌症包括：活动出血、凝血功能障碍、严重未控制高血压、近期手术者等。这些大部分对确诊的PE是相对禁忌证。　　起始治疗包括足量肝素抗凝，先静推（通常5,000-10,000IU），然后持续静点。静点速度根据体重调整（表8），但不能低于1250IU/小时。开始速度越快，达到治疗抗凝水平越快，但如果输液速度高于1,250IU/H，而浓度低于抗凝治疗水平是否复发率高并不确定。静点速度须根据APTT调整（达对照值的1.5~2.5倍），静推后4~6小时测第一次APTT。因使用不同的方法所致APTT的可变性，所以强调每个实验室应根据使用的方法确定APTT比值的范围。相当于amidolytic方法测定的抗Xa因子活性0.3-0.6IU范围（protaminesulfate试验的0.20~0.40IU）。在一些情况下，APTT比值不能反映肝素用量，应测抗Xa因子活性。发生这种现象的原因为肝素更多地结合于血浆蛋白,因此这些病人所测的值偏高。另一种情况为应用LMWH时，它同血浆蛋白结合过少。　　已公认APTT过长与出血相关。但很多专家发现应用肝素时出血并不多见，除非进行介入操作、局部损伤或血流动力学异常，LMWH同样如此。APTT过长与出血并发症之间关系的研究尚无结论，但似乎有一定关系。　　监测血小板数量也很重要，因为虽然肝素导致血小板减少（HIT）很少见，但它是致命的。血小板减少有两种情况：早期良性，在治疗过程中发生，是可逆的，由非免疫机制所致；第二种与动静脉血栓合并症有关，多发生于治疗的5-15天。血小板突然不名原因的低于10万/UL或下降30%以上，此时必须小心。停用肝素后10天血小板逐步上升，治疗过程中应每两天测血小板数量。　　肝素比LMWH血小板减少发生率更高。全髋置换术后用肝素治疗，血小板减少发生率为1%。因为无诊断金标准及常规的实验室检测方法，所以血小板减少诊断困难。相关试验基于血清素释放。Frontantoni试验是血小板凝集试验，需要严格的标准化。近来，用ELISA法检测抗血小板因子4-肝素复合物的肝素抗体，虽然不能取代其他试验，但已成为最重要的方法。因受多种因素影响，血小板凝集试验同新近采用的ELISA方法一致性仅为80%。　　近期两个大规模、随机、对照试验比较了肝素和LMWH在非大块PE的应用。在612例病人中Tinzaparin（每日单次注射）与UFH相比同样安全有效。在COLUMBUS试验中，1021例确诊VTE病人271例在入院时为有症状的PE。这些病人用肝素或reviparin（每日两次注射）治疗，两组间VTE复发率、出血和死亡率无差异。　　LMWH可缩短住院日及提高病人的生活质量。应用试验中的剂量是必要的，如Tinzaparin175抗Xa因子活性IU/kg，一天一次，皮下注射；Reviparin85抗Xa因子活性IU/kg一天两次，皮下注射。不提倡把一种LMWH剂量延伸至另一种。因为Tinzaparin和Reviparin具有不同的抗Xa/IIa因子活性比值。其他LMWH治疗PE一样是安全的，如早已被证实他们治疗DVT安全有效。在治疗前及第五天时，除查血小板计数外不须其他实验室检查。如果继续应用肝素则每2-3天查血小板。LMWH的清除主要依赖于肾脏，因此老年或慢性肾衰者应查抗Xa因子活性，但目前对此仍有争议。尽管最近研究表明在家庭皮下LMWH治疗对一些DVT病人安全有效，但仍不建议家庭应用，除非有更多临床试验支持。最后，无证据表明LMWH对大块PE有效。　　如果PE发生在术后，大手术后12~24H内也不能使用肝素，如果手术部位仍有出血，治疗应进一步延迟。肝素不必静推，剂量应适度的低于传统剂量。开始治疗4小时后测APTT。如果病人有高度出血危险，应放置静脉滤网。　　妊娠时可使用肝素。它不通过胎盘，对胎儿无危险。妊娠时常发生肝素抵抗，此时应加大肝素剂量。首先静点然后皮下注射。根据APTT或抗Xa因子活性调整剂量。对妊娠的PE妇女肝素治疗应持续至产后6周。皮下肝素一天两次，需监测aPTT，可于皮下注射后6小时采血。LMWH可用于妊娠的DVT病人，但关于PE病人无足够资料。产后哺乳者可用口服抗凝剂，因为即使应用华法林，其在乳汁中未被发现。肝素长期应用可引起骨质疏松。　　癌症病人VTE复发率增加，因此需要长期治疗。相同剂量的LMWH可应用于DVT病人。虽然没有明确的指南，但应监测抗Xa因子活性。一些作者认为对肿瘤病人VTE的二级预防，肝素较口服抗凝剂更有效。长期LMWH治疗适于转移性肿瘤病人，因为单独应用口服抗凝剂不能预防VTE复发。　　抗磷脂综合征病人的溶栓治疗更为复杂，因为抗磷脂综合征患者通常存在使APTT延长的循环抗凝物质，因循环抗凝物质并不影响用amidolytic方法检测的抗Xa因子活性，所以对于这些病人监测抗Xa因子活性较APTT更可取。　　血小板减少症禁用肝素和LMWH，口服抗凝剂也很危险，其他的各种治疗已用于这些病人。包括danaparoidsodium,r-hirudin（水蛭素）,argatroban（阿加曲班），一种化学抗栓因子。血小板减少症合并新的血栓或PE恶化时水蛭素应用受限，应反复监测APTT。danaparoidsodium半衰期更长并有潜在的累积效应，建议使用剂量750抗Xa因子单位，一天两次，皮下注射。一些病人也可静脉应用。应监测抗Xa因子活性。　　目前欧洲常用的口服抗凝剂为华法林钠，acennocoumarol,fluindione（氟印二酮）。它们在肠道吸收良好，在血浆内转运，同白蛋白结合率高（97~99%）。药物在肝脏代谢，从尿中排除。华法林血浆半衰期42小时，acenocoumarol为9小时,fluindione（氟印二酮）为31小时。半衰期很重要，因为半衰期越长抗凝水平波动越小。口服抗凝剂抑制四种维生素K依赖的凝血蛋白（因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，降低蛋白C和S（抗凝蛋白）的酸化，而降低他们的活性。　　长期抗凝病人须由肝素改为口服抗凝剂。通常大多数病人在肝素治疗的第一或第二天开始口服抗凝剂。起始剂量每天华法林2~3mg，剂量应根据INR调整。负荷剂量并不比维持剂量能更快达目标INR（2.0~3.0），反而有害，因为与其它抗凝因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）相比，蛋白C和S半衰期更短，可引起暂时性高凝状态。因此，必须合并应用肝素4-5天至INR达治疗水平至少2天。　　INR达治疗水平前，每天应监测INR，然后前2周每周监测2次或3次，其后根据INR达稳定的情况每周1次或更少。长期治疗，每4周监测一次。　　必须根据临床情况调整抗凝强度。许多研究证实，VTE的有效治疗应使INR达2.0~3.0。INR3~4.5时，VTE复发并不减少而出血并发症增加4倍。　　抗凝时程取决于临床事件的类型和并存的危险因子。有暂时或可逆危险因子（例如继发于外科或创伤后的血栓）的病人，VTE复发率低于存在持续危险因子（恶性肿瘤）或特发性VTE的病人。在关于治疗疗程的对照试验中发现，12周治疗优于4周治疗。另一试验中，对初发VTE病人进行6周或6月抗凝治疗。在2年的随访中前者复发率高于后者（18.1％VS9.5％）。最近研究表明，延长治疗（6月）使VTE复发下降，尤其是特发性VTE。最近一项研究对比了复发VTE患者6月抗凝及不定时（2年以上）抗凝的疗效，证实延长治疗可降低复发率，尤其是对于特发性VTE。因此，对于存在暂时性危险因素复发率低的病人3~6个月治疗是合适的。对于第一次发作后无预知的危险因素的病人，应进行6个月的长期抗凝治疗。对于活动性恶性疾病或复发VTE应进行不定期抗凝治疗（&2年）。正进行一些试验验证这些指南，并提供更多的信息。　　口服抗凝剂最常见并发症是出血，其危险同抗凝强度有关。有足够证据表明INR大于3.0时出血更常见，流行病学研究的多因素分析表明，出血危险受临床情况和年龄影响。出血往往在治疗早期发生，尤其合并肾肿瘤，胃肠道溃疡或肿瘤，脑动脉瘤时。　　如果临床需要，可停药或口服或注射维生素K（1~2mg）拮抗。如果病人严重出血，应静脉注射维生素K和新鲜血浆或凝血酶原复合物。　　口服抗凝剂最重要的非出血性副作用是皮肤坏死，发生于治疗第一周，这种并发症与蛋白C、蛋白S和恶性肿瘤有关。　　妊娠时，口服抗凝剂通过胎盘，在前三个月可引起流产和胚胎病。因此，妊娠前三个月和分娩前6周因有出血危险口服抗凝剂应改为肝素治疗，妊娠妇女可选用皮下肝素或LMWH作为长期治疗。　　小结　　PE病人应根据公斤体重应用静脉肝素，使APTT保持在1.5~2.5（抗Xa因子活性0.3~0.6IU）。　　LMWH可用于有症状的非大块PE　　口服抗凝剂应于应用肝素的头3天开始，并与肝素合用至少4~5天，至INR达治疗水平（2.0~3.0）2天后停用肝素　　初发PE，如果有可逆危险因子应至少抗凝3个月，特发性VTE至少抗凝6个月。　　在复发性VTE或危险因子（例如肿瘤）持续存在的病人应长期应用口服抗凝剂。　　静脉滤网　　80年代早期，常规经皮放置下腔静脉滤网（IVC）预防PE，因经皮操作简单易行，近来广泛应用。近来出现新的暂时性静脉滤网，是为在短时期内预防高危病人PE发生而设计的。　　近15年发明了多种器械，其原理是拦住血栓和保持腔静脉开放。最常用的5种为：TitaniumGreenfield,LGM/Venatech,SimonNitinol及Bird'snest.　　目前尚无大的对照试验决定哪种滤网预防PE最有效.Greenfield滤网被证实在肾动脉以上位置是安全的,而且闭塞的可能性低,被应用于年青病人预防PE。如果腔静脉直径大于30mm,则用Bird'snest滤网.尽管如此,所有滤网都有以下合并症:腔静脉壁穿孔、向脚部移位（多发生于Greenfield滤网和LGM/Venatech滤网）。置入部位并发症,如VTE和血肿,可通过用直径小的鞘管或选用颈静脉入路减少。　　PE的预防:PE的复发和死亡在下腔静脉介入术后并不常见,但滤网有效性仍很难判断。因为在大部分研究中病人随访并不完全和不系统,而且通常不包括PE的目标检查。在对Greenfield滤网的多个试验综合分析中，PE发生率为2.4%(26/1094病人)和2.9%(42/1428病人)。在唯一的随机试验中(PREPIC),400例DVT病人(有或无PE)单独应用抗凝剂（标准肝素VS低分子肝素加口服抗凝剂）或抗凝剂+腔静脉滤网。在前12天中,PE发生率在滤网组为1.1%,单独抗凝组为4.8%(P=0.03)。但随访2年差异性变得不再显著---3.4%vs6.3%(P=0.16)。尽管12天总死亡率无差异(每组均为2.5%),但非滤网组5例中4例死于PE,而滤网组无一例死亡。　　下腔静脉阻塞和DVT复发率:滤网闭塞可能是因为它的致血栓形成作用,或因为有效的抗血栓迁移所致。当评价是否通畅时,Greenfield滤网闭塞率5/81(6.2%)。在新的装置中IVC血栓形成率更高30/272(11%)。最近一个长期随访（6年）试验表明LGM/Venatech滤网30%闭阻塞。在PREPIC中,2年时DVT的复发率在滤网组(21%)同传统治疗的非滤网组(12%)相比有显著差异。而且6年随访时59%病人有静脉功能不全的临床表现。　　腔静脉滤网的抗凝治疗:如果没有禁忌证，滤网安置后进行抗凝治疗,将有助于预防DVT复发、腔静脉血栓闭塞及置入部位DVT。目前没有随机试验，但在有抗凝相对禁忌证的Greenfield滤网系列试验闭塞率为15%，而在应用两个新的滤网装置且使用抗凝治疗的研究中，闭塞率为8%。因此，如果无相对禁忌证应进行长期抗凝治疗,使INR控制在2.0到3.0。　　IVC介入的适应证：有三种适应症:对不能抗凝的PE或DVT病人预防PE形成;尽管经过充分抗凝治疗仍发生PE或VTE复发;最后是肺动脉血栓去除去术后。因为操作相对安全,滤网还适用于预防PE的其他情况。对游离漂浮血栓的病人,可置入滤网。在最近一系列研究中,适当抗凝的PE复发率很低,约3.3%,而闭塞性血栓病人PE的复发率为3.7%,因此这种适应证未得到公认。其它预防应用适应证包括:骨科手术前有高危因素存在、高龄且有VTE史、有心肺异常和/或肺动脉高压、近端DVT或大块PE溶栓治疗前。头部创伤和脊柱外伤病人建议常规置入滤网。但对这些预防应用的适应证，同LMWH预防治疗相比风险和获益仍待评价。而且在有危险因子短期存在的情况下(如髂骨骨折和髋部手术),应置入可取出的腔静脉滤网,但目前尚无理想装置,也无合适的研究。　　小结　　IVC滤网适于有抗凝绝对禁忌证或尽管经过充分抗凝，VTE仍复发的病人预防PE发生　　IVC滤网可能适用于外科取栓手术后　　可取出的IVC滤网需要进一步研究　　特殊问题　　妊娠者PE的诊断和治疗.　　PE是妊娠期不常见但很重要的致死原因。这带来了关于产妇的检查对胎儿是否安全的问题,尤其涉及到放射线的问题。产妇的治疗对胎儿的影响也引起困惑。没有近期的资料提供妊娠病人PE或DVT发生率。.在传统的静脉造影检查中,妊娠时DVT的发生率为0.05％。产后DVT的发生率增高四倍，剖腹产后增高20倍。妊娠时PE发生率在1/0之间。在发达国家,PE是产妇死亡的重要原因。妊娠时VTE发生率增高源于激素、机械的和血液成分三者的联合作用。妊娠时股静脉血流显著减少,这是由于增大的子宫压迫髂静脉及在激素的作用下血管张力下降所致,这在左腿静脉表现尤为显著,且DVT多发生于左腿。最后,凝血因子II、VII和X在后三个月增高,同时凝血抑制蛋白S水平和血浆纤溶活性下降。.总之,妊娠期为高凝状态,分娩后2周恢复正常。　　妊娠PE的临床状态同非妊娠时相同。最近综述表明,90%PE有呼吸困难和呼吸急促。因此,在多数情况下没有这些表现可除外PE。而且妊娠妇女通常有气短症状，分析这些症状必须小心，尤其是症状是单发的、不严重也非急性发作时。基本诊断手段(胸片、血气和心电图)同非妊娠时有同样的局限性。妊娠时动脉血氧分压正常。动脉血应该在直立位取出,因为妊娠最后三个月卧位可使氧分压降低2千帕以上。　　不同的检查时胎儿吸收的射线量如表9所示。单纯的产妇胸片检查约许10uGy,同对胎儿损伤的放射线上限为50000uGy剂量相比很微小。肺灌注扫描一次射线约为10到350uGy之间,妊娠时注入剂量还应显著减少。哺乳妇女扫描后15小时内不能哺乳,因为此时99-锝在乳汁中含量较高[359]。通气扫描对年青妇女诊断意义不大,即使进行此项检查,也仅增加40~190uGy辐射剂量。肺动脉造影的射线剂量显著增高(uGy),但仍低于50000uGy的上限。可用桡静脉途径使辐射剂量显著下降。SCT射线量也很大。但特定作用于胸部。最近研究表明,根据胎儿年龄,剂量波动于13uGy(12周)和300uGy(足月)之间。SCT被认为是安全的。尽管以上方法射线量均低于上限值,最好仍选择尽量小的射线量或选择其它检查手段。　　同非妊娠病人一样,血浆D-二聚体检测仍是怀疑PE病人的首选方法。但是妊娠时D-二聚体生理性增高。妊娠妇女D-二聚体正常可除外PE比例低于门诊正常人群。D-二聚体异常病人,应行下肢静脉加压超声检查。.妊娠妇女适用于相同诊断标准,发现DVT证据时即应进行抗凝治疗。当D-二聚体增高而下肢US正常或这些检查不能做时可行肺灌注扫描检查。肺扫描结果无诊断意义及临床PE可能性低的病人可出院而不予抗凝治疗。最后,大多专家同意，妊娠妇女PE不能确定时给予长期抗凝治疗不如进行肺动脉造影。　　妊娠时PE的治疗主要是应用肝素-普通肝素或LMWH。因为两者都不通过胎盘,在乳汁中也未发现。.因无应用LMWH治疗妊娠妇女VTE证据,普通肝素仍是标准的治疗药物。最初静脉治疗5~10天,使APTT维持在正常的1.5~2.5倍时,可改为普通肝素，皮下注射,每天两次，达到同样的目标APTT值。应在皮下注射肝素后6小时取血。肝素治疗应持续整个妊娠期。分娩后,用华法林代替肝素抗凝。抗凝治疗应持续至分娩后6周，6周后的急性PE应抗凝3个月。哺乳妇女也可口服抗凝药。妊娠期用LMWH治疗VTE的优点显而易见:不需监测,可降低骨质疏松及肝素诱导的血小板减少症的危险，但发表的证据不多。LMWH剂量可用200IU/KG,每天一次或100IU/KG,每天二次。　　维生素K拮抗剂可通过胎盘,而且华法林有可能引起前三个月的胚胎病。后三个月应用也可引起致命的或非致命的出血和胎盘剥离。尽管华法林应用与妊娠期中枢神经系统异常有关，但危险性很低。因此,对前三个月发生PE的妇女,一些专家仍建议在中间三个月小心应用华法林。由此类推,对机械瓣置换术后妊娠妇女，如果进行认真教育和处理，也可使用同样方案。　　有关分娩,提出一些方案,但没有一种经过临床试验验证。在规律宫缩后应停用皮下肝素。.一些专家提出，若准备分娩，则在分娩前24小时应停用肝素。关于分娩过程中是否静脉给予小量肝素（UFH5000u/12h）仍不清楚。对最后3个月发生PE的病人。围产期静脉应用肝素是必须的,在预期分娩前4~6小时停止应用。硬膜外麻醉的病人,在术前12~24小时给予最后一次肝素（UF或LMW）的用法仍有争议。虽然硬膜外血肿的发生率很低,一些作者仍反对这种用法.　　有一项关于36例妊娠妇女接受溶栓治疗的资料，有溶栓指征的大块PE者占1/3。常用链激酶溶栓。因为链激酶（有可能还有其它溶栓药）不通过胎盘。但出血是主要副作用,通常发生于生殖道且常严重,发生率约达8%。当分娩时,不能应用溶栓剂,除非病人濒临死亡而又不能立即进行外科手术。妊娠妇女下腔静脉滤网的指征同非妊娠者相同。　　小结　　因为妊娠妇女PE须长期肝素抗凝治疗，所以准确诊断是必要的　　所有诊断手段包括CT扫描和血管造影应在对胎儿无显著危险时才可使用　　妊娠期抗凝治疗的指征与非妊娠期相同　　华法林禁用于妊娠前三个月和后6周　　普通肝素长期治疗应皮下注射　　低分子肝素在妊娠时应用是安全的
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