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胎盘来源的gp96有望作为多价肿瘤预防性疫苗
发表日期: 09:54:42
责任编辑:panda
中国科学院微生物研究所发现，来源于胎盘的热休克蛋白gp96携带多种胚胎抗原，而这些癌胚抗原与肿瘤抗原有惊人的相似性。由于来源于胎盘的gp96携带多种癌胚抗原抗原，且安全性高、来源广，因而被认为有望开发成为预防多种肿瘤的疫苗。
疫苗接种已经使人类成功有效地预防多种传染病，那么肿瘤是否可通过疫苗接种预防呢?热休克蛋白gp96作为肿瘤预防性疫苗具有的优势包括：gp96作为分子伴侣蛋白可结合细胞中的抗原肽库，并将结合的抗原通过交叉呈递给MHC I类分子从而直接激活特异性杀伤T细胞，而杀伤性T细胞在控制肿瘤发生中起关键作用;原癌/胚胎基因的重新活化与表达是导致肿瘤细胞癌变的重要原因，通过质谱分析鉴定发现胎盘gp96结合至少几十种原癌基因抗原/胚胎抗原，应用胎盘gp96免疫后可活化多种原癌/胚胎蛋白特异性T细胞，有效监控和清除肿瘤发生早期这些癌变的细胞，从而从最初期抑制肿瘤的发生;胎盘gp96结合至少数十种原癌基因和胚胎基因抗原，并可能结合目前未知的有效肿瘤抗原，是理想的多价抗原疫苗，理论上可预防多种肿瘤的发生。
中科院微生物研究所孟颂东课题组的赵报和王彦中等人的研究发现来源于胎盘的热休克蛋白gp96携带多种胚胎抗原，而这些抗原与肿瘤抗原有惊人的相似性，用从小鼠和大鼠胎盘中纯化的gp96-抗原复合物免疫小鼠和大鼠后，采集外周血单个核细胞PBMC，进行ELISPOT，T cell cytotoxicity，Real-time PCR 等分析。
试验结果显示，注射gp96-抗原复合物后，可激活肿瘤特异性T细胞和记忆性T细胞，引起长期(至少3个月)抗肿瘤免疫反应在已有乳腺癌、黑色素瘤等肿瘤细胞生长和转移的试验动物身上，可以有效预防乳腺癌、黑色素瘤的发生。
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微生物所发现热休克蛋白有望作为多价肿瘤预防性疫苗
来源：中国科学院网站 　发布时间：日
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　　也许我们没有意识到，许多所谓健康人体内都存在正处于癌变的微小肿瘤。例如从意外死亡的40-50岁健康妇女尸检中发现，大约有1/3的妇女乳腺中有微小原位肿瘤；在男性前列腺也发现类似的现象。多数年龄在50-70岁人的甲状腺活检也都能发现原位肿瘤，但这些人中的绝大多数人并不会患肿瘤。此外，在部分乳腺癌患者治愈20-30年后，血液中仍可检测到循环肿瘤细胞，称作肿瘤休眠。
　　大多数人体内存在癌变细胞但并不发病，这很大程度上取决于人体内的T细胞免疫监控和免疫清除，免疫系统会及时清除这些癌前突变细胞从而使机体免受肿瘤的侵害。肿瘤发生是经过许多年癌前细胞自身变异的积累以及与所处微环境之间复杂相互作用，特别是与免疫系统互作的结果，免疫监控能力低下或失效是导致肿瘤发生的直接外在原因。
　　疫苗接种已经使人类成功有效地预防多种传染病，那么肿瘤是否可通过疫苗接种预防呢？中科院微生物研究所孟颂东课题组的赵报和王彦中等人的研究发现，来源于胎盘的热休克蛋白gp96携带多种胚胎抗原，而这些癌胚抗原与肿瘤抗原有惊人的相似性。用从小鼠和大鼠胎盘中纯化的gp96-抗原复合物免疫小鼠和大鼠后，可激活肿瘤特异性T细胞和记忆性Ｔ细胞，并有效预防乳腺癌、黑色素瘤的发生。而从人胎盘中纯化的gp96同样携带多种T细胞表位抗原，包括HER2和MUC1等典型的肿瘤抗原。研究表明，HER2、MUC1、uPAR等基因的活化和表达直接促进处于静息期的休眠肿瘤细胞脱离休眠进入活跃的分裂期，从而生长成为致命的肿瘤，提示胎盘gp96可作为新型广谱的肿瘤预防性疫苗。
　　热休克蛋白gp96作为肿瘤预防性疫苗具有的优势包括：gp96作为分子伴侣蛋白可结合细胞中的抗原肽库，并将结合的抗原通过交叉呈递给MHC
I类分子从而直接激活特异性杀伤T细胞，而杀伤性T细胞在控制肿瘤发生中起关键作用；原癌／胚胎基因的重新活化与表达是导致肿瘤细胞癌变的重要原因，通过质谱分析鉴定发现胎盘gp96结合至少几十种原癌基因抗原/胚胎抗原，应用胎盘gp96免疫后可活化多种原癌／胚胎蛋白特异性Ｔ细胞，有效监控和清除肿瘤发生早期这些癌变的细胞，从而从最初期抑制肿瘤的发生；胎盘gp96结合至少数十种原癌基因和胚胎基因抗原，并可能结合目前未知的有效肿瘤抗原，是理想的多价抗原疫苗，理论上可预防多种肿瘤的发生；来源于患者肿瘤组织的gp96肿瘤自体疫苗在欧美国家已经临床用于多种肿瘤的治疗，从未出现严重的毒副反应和自身免疫疾病，安全性高；胎盘很容易获得，胎盘gp96制备不存在问题。
　　由于人寿命延长、生活方式改变（如饮食、运动、抽烟等）、工作和生活压力、慢性感染（炎症）以及环境污染等复杂因素，在我国和国际上肿瘤的发病率均逐年上升，目前应对肿瘤的措施是各种检测和治疗手段，而人类应对传染病的经验告诉我们，疫苗预防是最有效、最经济的手段，一旦被病毒感染并慢性化（如慢性乙肝和艾滋病毒感染），则很难根治。原因很简单，我们的机体很容易清除最初侵入的少量病毒，而一旦病毒成功感染并大量复制，则导致Ｔ细胞耗竭和免疫耐受。同样，对于肿瘤患者来说，一旦通过影像学检测发现临床可见的肿瘤时，多数患者体内已经存在天文数字的肿瘤细胞并可能已经扩散，免疫功能已经受损的Ｔ细胞已经很难清除这些数量巨大且恶性程度高的肿瘤细胞，这也是目前肿瘤免疫治疗只有中等疗效的根本原因。
　　应对肿瘤可以借鉴应对传染病的成功经验，研究可用于健康人群的肿瘤预防性疫苗，活化肿瘤特异性Ｔ细胞和记忆性Ｔ细胞，在肿瘤发生初期，体内只存在少量异常变异的细胞时，通过免疫功能健全的Ｔ细胞免疫监控加以清除，从而降低肿瘤的发生率，尤其是对于高危人群（如乙肝感染的肝癌高发人群，45岁以上的妇女乳腺癌高发人群，以及基因变异导致的家族性癌症高发人群等）。
　　如果说临床检测揭示我们大多数健康人群体内至少在某个时期都可能存在微小原位肿瘤或休眠肿瘤细胞，那么肿瘤研究的一个重要目标是通过免疫干预阻止由于免疫监视功能失调而导致的由原本无害的微小原位肿瘤生长成有临床症状的癌症。也许有一天，肿瘤发生是一种可控的疾病，健康人群通过免疫接种可有效降低肿瘤的发生。肿瘤预防符合我们国家倡导的普惠医学的理念，分享一个癌症低发病的世界是我们追求的目标
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注射疫苗有望预防肿瘤
中国科学报 时间：
　　“常见的”癌细胞
　　也许我们没有意识到，许多所谓健康人体内都存在正处于癌变的微小肿瘤。
　　例如从意外死亡的
40~50岁健康妇女尸检中发现，大约有1/3的妇女乳腺中有微小原位肿瘤;在男性前列腺也发现类似的现象。多数年龄在50~70岁的人的甲状腺活检也都能发现原位肿瘤，但这些人中的绝大多数并不会患肿瘤。此外，在部分乳腺癌患者治愈20~30年后，血液中仍可检测到循环肿瘤细胞，称作肿瘤休眠。
　　大多数人体内存在癌变细胞但并不发病，这很大程度上取决于人体内的T细胞免疫监控和免疫清除，免疫系统会及时清除这些癌前突变细胞从而使机体免受肿瘤的侵害。
　　肿瘤发生是经过许多年癌前细胞自身变异的积累以及与所处微环境之间复杂的相互作用，特别是与免疫系统互作的结果，免疫监控能力低下或失效是导致肿瘤发生的直接外在原因。很多人体内存在癌细胞但并不一定转化为肿瘤。曾有研究发现，免疫监控能力低下或失效是诱发肿瘤的直接外在原因。
　　gp96的防癌作用
　　研究人员发现，来源于胎盘的热休克蛋白gp96携带多种胚胎抗原，而这些癌胚抗原与肿瘤抗原有惊人的相似性。实验人员用从小鼠和大鼠胎盘中纯化的gp96-
抗原复合物免疫小鼠和大鼠后，可激活肿瘤特异性T细胞和记忆性T细胞，并有效预防乳腺癌、黑色素瘤的发生。而从人胎盘中纯化的gp96同样携带多种T细胞表位抗原，包括HER2和MUC1等典型的肿瘤抗原。
　　研究表明，HER2、MUC1、uPAR等基因的活化和表达直接促进处于静息期的休眠肿瘤细胞脱离休眠进入活跃的分裂期，从而生长成为致命的肿瘤，提示胎盘gp96可作为新型广谱的肿瘤预防性疫苗。
　　gp96 作为分子伴侣蛋白可结合细胞中的抗原肽库，并将结合的抗原通过交叉呈递给MHC
I类分子从而直接激活特异性杀伤T细胞，而杀伤性T细胞在控制肿瘤发生中起关键作用。原癌/胚胎基因的重新活化与表达是导致肿瘤细胞癌变的重要原因，通过质谱分析鉴定发现胎盘gp96结合至少几十种原癌基因抗原/胚胎抗原，应用胎盘gp96免疫后可活化多种原癌/胚胎蛋白特异性T细胞，有效监控和清除肿瘤发生早期这些癌变的细胞，从而在最初期抑制肿瘤的发生。
　　胎盘gp96结合至少数十种原癌基因和胚胎基因抗原，并可能结合目前未知的有效肿瘤抗原，是理想的多价抗原疫苗，理论上可预防多种肿瘤的发生。来源于患者肿瘤组织的gp96肿瘤自体疫苗在欧美国家已经临床用于多种肿瘤治疗，从未出现严重的毒副反应和自身免疫疾病，安全性高。
　　有望成为多种防癌疫苗
　　当前用于临床的所谓肿瘤预防性疫苗主要集中在通过疫苗免疫预防引发肿瘤的病原微生物感染从而间接降低特定肿瘤的发生，如HPV(人乳头瘤病毒)疫苗预防宫颈癌，乙肝疫苗预防肝癌等。
　　而真正意义上直接抑制肿瘤发生的预防性疫苗研究和设计长久以来仅仅停留在概念上，其中最主要的原因是很难发现能有效预防肿瘤的免疫活性高且安全可靠的抗原作为设计疫苗的靶点，包括肿瘤特异性抗原和在肿瘤细胞过表达的蛋白。
　　有研究发现使用肿瘤相关抗原(如MUC1和HER2)、组织特异性自身蛋白(如α-乳清蛋白)或肿瘤干细胞作为疫苗，虽然动物试验表明能预防特定的肿瘤发生，但容易产生自身免疫疾病或难以大量制备，距离临床应用尚有很大距离。
　　与上述单价疫苗相比，来源于胎盘的gp96结合至少几十种癌胚抗原，具有广谱的抗肿瘤免疫活性;gp96自体免疫治疗肿瘤已经在美国被FDA批准治疗黑色素瘤和肾癌的孤儿药，安全性很高;而且胎盘很容易获得，胎盘gp96在大规模制备技术上也不存在问题。因此，胎盘gp96有望开发成为预防多种肿瘤的疫苗。
　　现实意义重大
　　根据最新一版《2012中国肿瘤登记年报》表明，中国每年新发癌症病例约312万，因癌症死亡超过200万，这意味着每1分钟有6个人被确诊为癌症，因此亟须研发有效的肿瘤预防性疫苗。
　　健康人群通过免疫接种可有效降低肿瘤的发生，尤其是对于高危人群，如乙肝感染的肝癌高发人群，45岁以上的妇女乳腺癌高发人群，以及基因变异导致的家族性癌症高发人群等。
　　美国著名女演员安吉丽娜·朱莉近日在纽约时报上撰文披露，作为癌症高发人群中的一员，为了预防乳腺癌，已通过手术预防性切除双乳。消息传开，世界为之动容。无论如何，朱莉这一自切双乳，预防肿瘤的悲怆之举必将载入人类抗击癌症的史册。
　　然而，正如朱莉所说的那样：“生命伴随着无数的挑战，唯有面对可以承担和掌控的挑战，我们才不会心存恐惧。”握有预防肿瘤的神奇疫苗，面对癌症的挑战，人类不再心存恐惧。
　　肿瘤预防符合我们国家倡导的普惠医学的理念，分享一个癌症低发病的世界是我们追求的目标。
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关注检测通微信公众号作者：王静 来源： 发布时间：
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走出预防性肿瘤疫苗研究第一步
——中科院微生物所孟颂东实验室见闻
■本报记者 王静
&你怕不怕肿瘤？&&如果有疫苗，愿不愿打一针？&在6月的一次聚会上，中科院微生物所研究员孟颂东突然问大家。
在场的所有人都回答&怕&，大部分人表示&愿意，但没听说过有能预防肿瘤的疫苗&。 &你是不是在肿瘤疫苗方面有了新的突破？&有同行敏感地反问道。当时，孟颂东笑而未答。
6月21日，带着好奇，《中国科学报》记者联系到孟颂东，并随其学生赵报前往位于中关村一栋旧大楼里的实验室一探究竟。
孟颂东的实验室看上去与其他生物类实验室没有多少区别，满屋子都是透明玻璃器皿和各种生物制剂，穿着白大褂的学生各自在操作台前低头忙碌。
已留研究所任助研的小伙子赵报，与前几年读研究生时一样，上午8点先去大羊坊北京实验动物研究中心，给自己的小鼠和大鼠注射癌症诱导试剂。他正在做肝癌疫苗试验，想看看热休克蛋白gp96能否抑制肝癌。中午才回到实验室。
半个月前，在孟颂东的指导下，赵报以第一作者身份发表了研究论文《胎盘来源的gp96作为多价肿瘤预防性疫苗》。随后，该论文在业界引起广泛关注。
赵报告诉记者，他们在实验中发现，热休克蛋白gp96携带多种胚胎抗原，其中有些抗原与肿瘤抗原具有惊人的相似性。
&这项研究是否让你很开心？&记者问赵报。
&当然，我运气很好。&
&今后有什么打算？&
&继续做实验，看看gp96究竟能预防多少种癌症。&赵报说。
其实，这也是最让孟颂东欣慰的一项成果。正因如此，一直低调的孟颂东才第一次破例让记者走进他的实验室，并讲述了他与gp96之间的故事。
&科学界目前还不能确定导致癌症的确切物质，但已注意到在胚胎发育过程中广泛表达的一些蛋白质，在发育成熟的组织及细胞中不再被表达，但在癌症组织和细胞恶变中出现返祖表达。因此，它们被称作&癌胚抗原&。&孟颂东耐心地为记者解惑说，&科学家们一直在尝试使用&癌胚抗原&开发肿瘤治疗疫苗。&
2001年，孟颂东找到一个肝癌组织中与gp96结合能激活T细胞的抗原。随后，他到美国西南医学中心从事乳腺癌的休眠研究。
孟颂东告诉记者，乳腺癌患者可能在20年前就有癌前病变的细胞，所以提前让癌细胞永远休眠很有意义。那么，怎样让肿瘤细胞休眠呢？
回国后，在国家自然科学基金重点项目和科技部&863&项目的支持下，他立即带领学生着手这一研究，终于在今年6月获得了进展。
这项成果，亦让开展T细胞研究的同事高斌倍感振奋。
他向记者解释说，孟颂东课题组使用多种肿瘤模型验证，将同源的肿瘤细胞移植进入小鼠体内。结果发现，大部分经过胎盘gp96免疫过的小鼠会迅速诱发特异性T细胞应答，抑制肿瘤生长进而存活，未被免疫过的小鼠则全部死于肿瘤。研究还表明，对比100%诱发乳腺癌的未免疫大鼠，经胎盘gp96注射的大鼠无一患癌症。
那么，这项研究到底有多重要？高斌告诉记者，目前绝大多数研制中的肿瘤疫苗，均属于治疗性疫苗，而非真正意义上的预防性疫苗。即使在国际上获准用于治疗前列腺癌的一种疫苗，也仅仅能延长病人几个月的生命，与传统意义上的预防性疫苗相距甚远。&孟颂东课题组提纯的gp96可结合多种癌胚抗原，因而可作为一种有效的免疫载体，高效武装细胞，并激发有效而持久的抗肿瘤T细胞免疫。因此，gp96的意义在于可被用来开发真正意义上能预防癌症的肿瘤疫苗。&
不过，高斌还是谨慎地提醒说，这种预防性疫苗研究仅是迈出了第一步，距离应用于人类还有很长的一段路要走。&但一旦成功，类似于著名演员朱莉切掉双乳的悲剧将不再重演。&
而这也是孟颂东和他的学生们所期待的：希望自己研究的疫苗能进入临床试验，最终像牛痘疫苗预防天花一样预防肿瘤。
《中国科学报》 ( 第1版 要闻)
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