美国进口甲磺酸伊马替尼片的用法用量如何
温馨提示： 美国进口甲磺酸伊马替尼片的用法用量为：对急变期和加速期病人甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日，对干扰素治疗失败的慢性期病人为400mg/日，均为每日一次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。详情请看以下介绍。
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标题: 2012NCCN版CML临床实践指南解读(患者,伊马替尼,临床,第二代,剂量)
摘要: [2012NCCN版CML临床实践指南解读(患者,伊马替尼,临床,第二代,剂量)] 导语慢性髓系白血病（CML）是常见的血液系统肿瘤，约占白血病的15%。CML可在所有年龄群发病，以老年人居多。2010年美国新诊断的CML患者数为4870例，死亡患者数为440例。根据国际癌症(cancer)研究中心（IARC）公布的数… [关键词:患者 伊马替尼 临床 剂量 第二代 临床试验 突变 耐药]……
慢性髓系白血病（CML）是常见的血液系统肿瘤，约占白血病的15%。CML可在所有年龄群发病，以老年人居多。2010年美国新诊断的CML患者数为4870例，死亡患者数为440例。根据国际癌症(cancer)研究中心（IARC）公布的数据，2008年我国新诊断的白血病患者数为70826例，其中CML患者数为1万例左右。费城（Ph）染色体[t（9;22）（q34;qll）]和BCR-ABL融合基因是CML发生的分子基础。下面请哈尔滨血液病肿瘤研究所的邱林和马军医师为大家解读《美国国立综合癌症(cancer)网络（NCCN）CML临床实践指南》（以下简称《指南》，2012版）的重要内容。
每年的NCCN指南都汇聚了最新的循证医学进展。2012年关于CML的NCCN指南的主要更新内容是如何应用第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如尼洛替尼和达沙替尼）一线治疗慢性期（CP）、急变期（BP）和加速期（AP）CML患者。
对于BCR-ABL阳性的初诊CP-CML，新版指南继续推荐了2011版《指南》的建议：可选择伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼三种TKI，或造血干细胞移植（HSCT）和临床试验。
从2011年开始，《指南》将第二代TKI尼洛替尼和达沙替尼与伊马替尼一起作为CML的一线治疗方案。美国M.D.安德森癌症(cancer)中心的医学博士及NCCN的CML委员会主席奥布莱恩（O"Brien）教授，在第16届NCCN年度会议上接受《医景医学新闻》采访时说：“现在医生能够在开始治疗CML时对药物进行选择，这是一件非常鼓舞人心的事情。”
从传统意义上讲，患上CML意味着“必死无疑”。干扰素是一种治疗选择，效果也确实很好，但其毒性大，多数患者无法耐受其发挥疗效时的剂量。此外，也可以选择HSCT，但是患者10年生存率仅为10%左右。而伊马替尼的诞生及其临床应用大大改善了初诊CP-CML患者的临床疗效，伊马替尼已经完全改变了CML的自然病程，成为CP-CML患者的主要治疗手段。IRIS研究是NCCN将TKI制剂纳入治疗推荐的重要循证依据，充分证明了第一代TKI伊马替尼（400mg/d）治疗CP-CML患者的疗效。现在，使用伊马替尼作为一线治疗药物，CML患者的10年生存率达85%～90%，这是在任何其他类型白血病的治疗上所不能看到的结果。
当伊马替尼疗效不理想或耐药时
在临床实践中，尽管标准剂量（400mg/d）伊马替尼显示出明显优于化疗的疗效，但也存在部分疗效不理想或耐药的患者，对该类患者如何选择适合的治疗？
曾有研究探讨了加大伊马替尼剂量至600～800mg/d的疗效。结果显示，这仅对部分患者有效，且加大剂量也带来不良事件的增加。因此NCCN一直不推荐将大剂量伊马替尼作为初诊CP-CML患者的一线治疗，而第二代TKI达沙替尼和尼洛替尼的出现彻底解决了这些问题。
达沙替尼与伊马替尼相似，是一种有效、可口服的ABL激酶抑制剂，但其可连接到ABL激酶结构域的活性和非活性构象中。在体外，达沙替尼对BCR-ABL蛋白的抑制能力是伊马替尼的300～1000倍，可抑制包括BCR-ABL、SRC家族在内的多种致癌酪氨酸激酶，几乎对所有伊马替尼耐药的BCR-ABL突变均有抑制作用。
在4项单臂Ⅱ期（START-C、START-A、START-B和START-L）临床试验中，应用达沙替尼（70mgbid）治疗各期伊马替尼耐药或不耐受的CML患者，均取得了良好效果，其中CP-CML患者的2年总生存（OS）率和2年无进展生存（PFS）率分别为80%和94%。2006年6月，美国FDA根据上述临床试验结果批准了达沙替尼（70mgbid）用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML患者。
尼洛替尼是一种新型口服高选择性BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼提高了30倍，但对SRC等其他激酶无明显抑制作用。临床试验结果表明，尼洛替尼对于伊马替尼耐药或不耐受的CP-CML和AP-CML患者具有很好的疗效和安全性，患者的2年OS率分别是87%和67%。2007年10月，FDA批准尼洛替尼（400mgbid）治疗伊马替尼耐药或不耐受的Ph阳性成人CP-CML和AP-CML患者。
更多证据从2007年到2010年，尼洛替尼和达沙替尼被推荐用于治疗伊马替尼治疗失败或因药物毒性不能应用伊马替尼治疗的患者。而随着两项随机临床试验结果在《新英格兰医学杂志》上的发表，尼洛替尼和达沙替尼对初诊CP-CML的疗效得到证实，这些药物作为一线治疗方案也就顺理成章了。
发表在《新英格兰医学杂志》上的这两项国际多中心随机临床试验分别比较了两种第二代TKI与伊马替尼对CP-CML患者的疗效。
DASISION研究（CA180-056）比较了达沙替尼（100mgqd）和标准剂量伊马替尼作为一线治疗药物的疗效。研究纳入了519例新诊断的CP-CML患者，中位随访时间为5年。而ENESTnd研究则纳入了846例新诊断的CP-CML患者，对比了不同剂量尼洛替尼（300mgbid或400mgbid）与标准剂量伊马替尼作为一线治疗的疗效。
DASISION研究显示，达沙替尼组对CP-CML患者的疗效显着优于伊马替尼组，两组在12个月时的主要分子学缓解（MMR）率分别为46%和28%，完全细胞遗传学缓解（CCyR）率分别为83%和72%。
ENESTnd研究显示，尼洛替尼300mg、400mg剂量组和伊马替尼组的MMR率在第12个月时分别为44%、43%和22%，在第24个月时分别为62%、59%和37%；CCyR率在第12个月时分别为80%、78%和65%，在第24个月时分别为87%、85%和77%。可见，尼洛替尼的疗效均显着优于伊马替尼。综上，两种第二代TKI均将12个月MMR率提高了近1倍，将CCyR率提高10%左右，显示出了令人满意的疗效。
此外，DASISION研究显示，达沙替尼组和伊马替尼组分别有5例（1.9%）和9例（3.5%）患者进入加速期/急变期（AP/BP），无显着差异。研究还发现，研究期间无1例获得MMR的患者进展为AP/BP-CML。
ENESTnd研究结果与上述结果相似，尼洛替尼300mg、400mg剂量组与伊马替尼组分别有2例（0.7%）、1例（0.4%）和12例（4.2%）患者进入AP/BP，且无1例获得MMR的患者进展为AP/BP-CML。
2012版指南更新要点
2012版《指南》对CML的更新充分体现了上述治疗进展。对Ph阳性及BCR-ABL融合基因阳性（聚合酶链式反应法检测）的CP-CML患者，一线治疗可供选择的TKI包括伊马替尼、达沙替尼（100mgqd）和尼洛替尼（300mgbid）。
不过奥布莱恩教授也强调，虽然有关数据表明第二代TKI治疗CML明显优于伊马替尼，但就此下定论还为时尚早。她说：“TKI有较高的完全细胞遗传学缓解率、较高的分子反应率以及较低的急变期/加速期
转化率，但对于分子反应率会不会随着随访时间的延长而继续增高或者这两条曲线会不会重合等问题，短时间内还不能给予解答。”
初发CP-CML如何选择三种TKI？
新版《指南》在CML的诊断检查中，除了问诊、查体（其中最重要的是检查脾脏大小）、血细胞计数、骨髓穿刺和活检、FISH、定量RT-PCR、HLA配型等以外，又重点强调了风险评分的重要性。风险评分有两种，分别是Sokal评分和Hasford评分。Sokal评分主要根据患者年龄、脾脏大小、血小板和幼稚细胞多少将其分为低、中、高危，而Hasford评分在Sokal评分的基础上又增加了嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞两项指标。
新版《指南》之所以强调风险评分，主要是因为不同危险度的CML患者适合使用的TKI不同。对于低、中危的CML患者，可首选伊马替尼，因为IRIS试验已经得到了非常肯定的结论。而对于中、高危的CML患者则推荐首选尼洛替尼或达沙替尼，因为这两种药物对于这部分患者的疗效明显优于伊马替尼。除了风险评分，还要考虑尼洛替尼和达沙替尼抑制BCR-ABL融合基因突变的特点以及这些药物不良反应的特点。
基因突变特点在接受伊马替尼治疗的患者中，约15%对治疗不敏感或耐药。BCR-ABL融合基因突变是影响伊马替尼疗效的重要原因。目前已发现超过200种
BCR-ABL基因突变，常见如T315I、L248V、G250E/AF、Q252H/R、Y253F/H和E255K/V等突变是致伊马替尼临床耐药的主要突变类型。而尼洛替尼和达沙替尼对除T315I以外的其他大部分BCR-ABL基因突变引起的伊马替尼耐药都有效。
Ⅰ、Ⅱ期多中心临床试验结果证明，尼洛替尼和达沙替尼对于各期伊马替尼耐药或不耐受的CML患者，都显示出显着的临床疗效，其安全性和患者的耐受程度也较好。不过近年来的研究成果发现，尼洛替尼和达沙替尼对某些BCR-ABL基因突变患者无效。2009年Muller报道，达沙替尼治疗F315、F317突变患者无效。而Hughes等报道，尼洛替尼治疗Y253H、E255K、F359V突变患者无效。
据此，NCCN从2011年开始推荐：对于T315I突变患者，须选择HSCT，其他临床试验，或第三代TKI；而对于V299L、F315A、F317L突变患者，须选择尼洛替尼；对于Y253H，E255K、F359V突变患者，可选择达沙替尼。
不良反应特点应用TKI治疗都可以引起白细胞和血小板的减少，但基本上都是可以耐受的。达沙替尼最主要的不良反应是胸腔积液。文献报道经达沙替尼治疗的CML患者，CP、AP和BP期发生胸腔积液的比例分别为29%、50%和33%。发生胸腔积液的患者80%都得停药，71%的患者需要减低剂量。有心脏病和高血压病史的患者更易发生胸腔积液，因此有这些病史的患者应首选尼洛替尼进行治疗。
应用尼洛替尼治疗，患者很少发生胸腔积液，其主要的不良反应是会导致患者QT间期延长。有报道显示，有CML患者因服用尼洛替尼而导致QT间期延长，患者突然发生死亡。因此，有低钾血症和低镁血症的患者不能服用尼洛替尼，或须完全纠正低钾血症和低镁血症后才可使用。对肝脏功能异常的患者要适当减低剂量。
疗效评估定期检查治疗效果对于CML的治疗至关重要。细胞遗传学（如染色体和FISH），实时和基因突变的检测可以准确评价CML的疗效。
（1）治疗3个月时应根据患者是否获得完全血液学缓解（CHR）而决定是否对其继续用药：对获得CHR者可继续原方案；对未获CHR的患者应评估其依从性和药物相互作用及进行突变检测；新版《指南》还强调，此时需检查患者骨髓的细胞遗传学改变，主要是考虑是否有其他染色体的改变。
在治疗上，应用伊马替尼治疗无效者可改用第二代TKI，尼洛替尼的剂量可增加到400mgbid；首选第二代TKI无效的患者可考虑其他二代TKI，或开始寻找HSCT供体，或可进入临床试验。达沙替尼和尼洛替尼刚刚进入国内市场，其他第二代TKI如ponatinib（治疗T315I突变者有一定疗效）和bosutinib（在一线、二线、三线治疗中都有一定疗效）还没有进入国内市场，所有国内患者还无法选择这些药物进行治疗。
（2）治疗6个月时应依据细胞遗传学评估疗效，获CCyR或部分细胞遗传学反应（PCyR）者可继续原方案治疗；对仅获得微小细胞遗传学反应（miCyR）者可增加伊马替尼剂量（如能耐受可增至800mg），尼洛替尼和达沙替尼可继续原剂量治疗；对未获得任何CyR者，建议换用其他二代TKI，或考虑HSCT，或可进入临床试验。
（3）在治疗12个月进行评估时，获CCyR者可继续应用第二代TKI或相同剂量伊马替尼治疗；对获得PCyR且应用伊马替尼治疗者可考虑将伊马替尼加量或继续应用第二代TKI治疗；而对于治疗失败或细胞遗传学复发的患者，在评估患者依从性、药物相互作用及突变分析的同时，可换用第二代TKI、HSCT或进入临床试验。
（4）应该注意的是，第二代TKI虽对CP-CML患者的疗效优于伊马替尼，但其价格相对昂贵，且OS未见显着差异。对于个别应用TKI治疗无效的患者，聚乙二醇干扰素或HSCT仍是治疗CML的有效手段，移植前进行TKI治疗对移植无不利影响。
（5）从目前的临床试验结果看，三种TKI治疗不是对所有CML患者都有效。总体而言，17%的CML患者从未达到CCR反应。
CCR仍是反映患者治疗情况的黄金标准，其与生存率的关系也相当明显。另外15%的CML患者能实现这一反应，但不久后就消失了，5%的患者因药物毒性而退出治疗，因此约37%的患者需要替代疗法，这说明开发新的治疗CML药物很有必要。
总之，第二代TKI达沙替尼和尼洛替尼都刚刚进入中国。到目前为止，我们还没有国人应用达沙替尼和尼洛替尼的相关试验数据。因此，国内临床医生要更加关注第二代TKI的应用，使更多的CML患者获益。
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