阴道黑色素瘤 -
恶性黑色素瘤可发生于阴道的任何部位，呈黑色斑、乳头、结节或溃疡形态。镜下见瘤细胞象鳞状细胞，内含黑色素，分布量不均匀，核仁大，可见核分裂。
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&多发生在40～50岁之间，最小的22岁，最大的为83岁。不规则阴道出血（65%）和阴道分泌物（30%），自觉有包块者占20%，肿瘤坏死，排出黑色素瘤样组织，可误认为是凝固的陈旧黑血块。也可有疼痛，排尿困难，性感不快，下腹坠胀感等症状。出现症状至明确诊断一般为期2～3个月。检查可见阴道壁有蓝黑色或棕黑色肿物突起，呈乳头或结节状，形不规则，表面凹凸不平。有时病变为多发性，表面发生溃疡。&
肿瘤生长迅速，向外直接蔓延可突出于阴道口，向上扩散到子宫颈和主韧带，向内侵蚀阴道旁、直肠和膀胱。&
晚期病人经血行播散，可发生肝、肺、脑等远处器官转移。
阴道黑色素瘤 -
一、肿瘤的部位和大体观&黑色素瘤可发生于阴道的任何部位，多数文献报道肿瘤常位于阴道的下1/3段(占58%～66%)，前壁多见(占45%)。&
二、肿瘤直径0.2～10cm不等，单发病灶多见，病灶颜色从棕色到黑色不一，亦有无色素者，病变形态多样，可呈扁平黑斑、结节状、息肉状、菜花状、乳头状或表面溃疡形成。&
三、最常见的症状为阴道出血(80%)、阴道排液(7%)或阴道肿块(13%)，少数患者无症状，体检时发现阴道内有异常。&
四、有的阴道排液呈黑水样，称作“黑带”，从出现症状到就诊行检查评估的时间从2天～4个月不等，平均2.4个月。&
五、合并感染时可有血性恶臭脓性分泌物，晚期可出现腹部下坠疼痛、大小便困难。
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&根据临床症状及阴道检查所见，可初步作出诊断。但不宜作钳咬活检，以免促进。一般主张在准备手术切除的条件下，以锐刀切取小块组织作冰冻切片，进行病理检查，确诊后立即施行根治手术。&
此外，诊断时还应作全面检查，注意全身淋巴结，盆腔情况及肝、肺等脏器有无转移。
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&恶性黑色素瘤的治疗以手术为主。病变位于阴道上2/3者，施行广泛性子宫阴道切除及盆腔，必要时作盆腔脏器切除。如肿瘤侵犯阴道下1/3者，则施行广泛性子宫切除及阴道切除术，同时须行外阴切除及腹股沟淋巴结切除术。Morrow等（1976）报告20%存活。化疗可作为一种辅助治疗措施，对晚期病人可减轻症状。主要药物有噻替哌、博莱霉素、氯烯味胺（dacarbazine，DTIC）、长春新硷、羟基脲及环己亚硝脲（CCNU）等，可单一用药或以2～3种药物联合化疗。&
放射治疗：恶性黑色素瘤以前被认为是一种放射抗拒肿瘤，放疗无效。20世纪70年代人们对放射治疗黑色素瘤逐渐感兴趣，认识到黑色素瘤对放射线抗拒时由于黑色素瘤的存活有一个宽大的，放疗后细胞修复能力强。与常规的放射剂量相比，单次大剂量的分割放疗可使皮肤黑色素瘤达到较高的部分和完全缓解率。大剂量的分割放疗开始尝试逐渐用于阴道黑色素瘤的治疗，患者可以很好耐受放疗反应，并获得了使人鼓舞的好效果。阴道黑色素瘤的放疗采用体外照射和腔内放疗结合的方法，Harwood用大剂量分割治疗头颈部的皮肤黑色素瘤，获得85%的完全缓解，而用较小剂量的分割放疗仅有28%的完全缓解率，作者同时治疗4例阴道黑色素瘤，均获完全缓解，其中2例在28个月内复发。Harrison等用大剂量分割放疗治疗3例阴道黑色素瘤患者，局部得到较好的控制，并且1例长期存活。&化疗及免疫治疗：阴道黑色素瘤的化疗效果差，常用的药物为DTIC、长春新碱、洛莫司汀、顺铂等。给药途径可选用静脉给药或高选择性盆腔动脉插管
阴道黑色素瘤 -
(一)发病原因
阴道黑色素瘤被认为是来自于阴道黏膜的黑色素细胞，黑色素细胞是由胚胎的神经嵴细胞演变而来，3%成年妇女的阴道黏膜可以发现黑色素细胞。黑色素细胞从神经嵴到表皮的迁徙过程中迷路在阴道黏膜，这些异位的黑色素细胞以后成为阴道黑色素瘤发展的来源。
(二)发病机制
阴道黑色素瘤生长方式主要有3种：浅表蔓延型、结节型和雀斑型。根据形态黑色素瘤细胞可分为痣样细胞、上皮样细胞、梭形细胞或混合细胞。瘤细胞或弥漫分布或聚集成堆成团，有的可侵入黏膜上皮内。瘤细胞形态多样，核大，核仁明显，常见非典型核分裂象及瘤巨细胞。胞质中可见黑褐色色素颗粒。对于无色素的肿瘤可借助于Fontana染色、S-100及HMB-45组化染色协助诊断。偶可见阴道恶性黑色素瘤细胞的交界活动，此现象提示为原发性阴道黏膜肿瘤
阴道黑色素瘤 -
1.肿瘤的部位和大体观&黑色素瘤可发生于阴道的任何部位，多数文献报道肿瘤常位于阴道的下1/3段(占58%～66%)，前壁多见(占45%)。肿瘤直径0.2～10cm不等，单发病灶多见，病灶颜色从棕色到黑色不一，亦有无色素者，病变形态多样，可呈扁平黑斑、结节状、息肉状、菜花状、乳头状或表面溃疡形成。
2.临床症状&最常见的症状为阴道出血(80%)、阴道排液(7%)或阴道肿块(13%)，少数患者无症状，体检时发现阴道内有异常。有的阴道排液呈黑水样，称作“黑带”，从出现症状到就诊行检查评估的时间从2天～4个月不等，平均2.4个月。合并感染时可有血性恶臭脓性分泌物，晚期可出现腹部下坠疼痛、大小便困难。
阴道黑色素瘤具有典型的临床表现，妇科体检发现阴道病灶，比较容易获得临床诊断，对可疑者可通过打孔活检或切除全层病灶行病理检查，切缘包括1～2cm的正常阴道黏膜，以防肿瘤的在活检时扩散，切除组织快速冰冻检查证实后根据情况扩大手术范围。阴道的细胞学涂片检查可有助于疾病的快速诊断，涂片可见非上皮性的恶性肿瘤细胞，无黑色素颗粒者可行HMB-45组化染色协助诊断。
确定黑色素瘤诊断后，应进行X线、、CT等检查，了解盆腔情况，是否合并有肺、肝、脑等常见部位的转移，以便于确定肿瘤的分期和采取相应的治疗手段。
目前阴道黑色素瘤的分期主要是采用FIGO的分期系统。Keid报道总结了130例阴道黑色素瘤，Ⅰ期占31%，Ⅱ期占50%，Ⅲ期和Ⅳ期共占19%，诊断时71%患者为Ⅱ期以上。
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食疗（供参考）
1、 鲜嫩黄瓜300g，白糖50g，香醋30g，大蒜1枚，盐少许。将黄瓜洗净切薄片，用盐腌一下，挤去水分，将白糖、香醋、味精一起调成汁，浇在黄瓜上，再把大蒜捣成泥后加入，搅拌均匀即成。适用于癌症食欲不振者。 2、 龙眼肉15g，红枣3~5枚，粳米100g，共煮为粥，随意食用。适用于癌症患者气血不足、身体虚弱者。 3、 取米醋150ml倒入碗中，放一个洗净的鸡蛋，浸泡48小时，待蛋壳软化后，用筷子搅匀。每个醋蛋液分5~7次服用。于每日清晨空腹时服一次(服用时可对&温开水3~5倍)。蛋壳如完全软化，最好服用时一并吞服。服后用温开水漱口，以防牙酸化脱钙。适用于肿瘤患者恢复期。 4、三七元胡大蒜糊 原料：三七粉10克，元胡粉10克皮大蒜50克。 制法：将三七、元胡洗净、晒干，研成细末后，充分拌和均匀，备用。将紫皮大蒜洗净，切碎，剁成大蒜茸糊，拌入三七、元胡细末，可酌加温开水适量，搅拌成糊状，即成。 功效：活血行气，抗癌止痛。 服法：早晚2次分服。 5、土茯苓郁金蜜饮 原料：土茯苓60克，郁金30克，蜂蜜30克。 制法：将土茯苓、郁，晒干或烘干，切成片，同放入沙锅中加水浸泡片刻，浓煎30分钟，过滤去渣，滤汁温热时调入蜂蜜，拌和均匀，即成。 功效：行气活血，抗癌止痛 服法：早晚2次分服。
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&&&&&& 1、宜多吃增强免疫作用的食物：甲鱼、乌龟、海龟、沙虫、青鱼、鲨鱼、水蛇、虾、白花蛇、鲫鱼、桑椹、无花果、荔枝、胡桃、瓜蒌、马齿苋、豆豉、橄榄、杏仁、丝瓜。 2、感染、溃疡宜吃荠菜、螺蛳、针鱼、泥鳅、鲥鱼、金针菜、油菜、芋艿、绿豆、赤豆、马兰头。 3、阴道黑色素瘤手术手术后，耗气伤血，宜多食补气养血之品，如大枣、龙眼、扁豆、粳米、荔枝、香菇、胡萝卜、鹌鹑蛋、藕粉、豆类等。 4、宜多吃具有抗外阴肿瘤作用的食物，如芝麻、杏仁、小麦、大麦、土瓜、乌骨鸡、乌贼、乌梢蛇、猪胰、菊花、乌梅、桃子、荔枝、马齿苋、鸡血、鳗鱼、鲍鱼、蟹、鲎、沙丁鱼、文蛤、玳瑁。 阴道黑色素瘤最好不要吃那些食物? 1、不食羊肉、虾、蟹、鳗鱼、咸鱼、黑鱼等发物。 2、忌食辣椒、麻椒、生葱、生蒜、白酒等刺激性食物及饮料。 3、忌咖啡等兴奋性饮料。 4、避免食用含有致癌物的食物，如含亚硝酸盐类强烈致癌物的蔬菜，发霉食物，腌制、烟熏、火烤、油煎食物。
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预后阴道黑色素瘤的生存率和预后因素：
1.生存率&阴道黑色素瘤是一高度恶性的肿瘤，由于阴道丰富的淋巴网络和易倾向，导致早期患者常常合并转移。5年生存率低，表1列出了一些作者报道的有关阴道黑色素瘤的5年生存率。2.肿瘤复发&阴道黑色素瘤出现复发和转移后预后极差，Reid报道该病复发率为62.3%，40.7%为阴道局部复发，19.7%为区域复发(盆腔、外阴、膀胱和尿道)，39.5%为远处转移。肺部为最常见的转移部位，大部分有远处转移的患者同时合并有盆腔的复发。
虽然复发后患者的预后极差，但积极的治疗仍可使部分患者长期生存。治疗方法可采用手术、放疗、放疗+手术、化疗等方法。Chung报道1例在初次治疗28个月复发的患者，再施以阴道切除术、根治性的外阴切除术、腹股沟淋巴结和盆淋巴结切除术，到文献报道时已无瘤生存12.75年。Davis报道1例阴道黑色素瘤分别在初治后9个月和12个月复发，每次复发后采用大的切除术，此患者在文献报道时已无瘤生存16年。Reid报道15例阴道黑色素瘤患者，5例采用放射治疗，2例用以复发的治疗，2例复发者均采用大剂量的分割疗法，1例放疗后施以子宫全切术和全阴道切除术，文献报道时已无瘤生存22个月。另1例也得到75%的局部控制。Stellato报道1例后的阴道黑色素瘤患者，初治5个月后出现肺部转移，患者给以福莫司汀(fotenustine)和DTIC联合化疗，8个疗程，同时辅以干扰素治疗。
与肿瘤生存有关的预后因素包括：的大小、肿瘤的厚度、肿瘤的及肿瘤的分期。
预后因素分析(1)肿瘤的大小：肿瘤的大小与患者的生存有关。Reid报道肿瘤直径&3cm者生存期显著长于肿瘤直径&3cm者，二者比较差异有显著性(P=0.024)。Buchanan也报道肿瘤直径&3cm的患者平均生存期为41个月，显著好于病灶直径≥3cm者的12个月(P=0.0024)，13例生存超过5年的患者，11例(84.6%)肿瘤直径&3cm，作者认为这可能是由于阴道黑色素瘤有微小的浸润就预示着患者预后不良，肿瘤的直径大微小浸润的面积大，这种不良的倾向就更加明显。Petru等报道14例阴道黑色素瘤，5例肿瘤直径≤3cm，3例(43%)生存超过5年，7例肿瘤直径大于3cm者无1例生存超过5年，其他潜在的预后因素如肿瘤的位置、患者年龄、FIGO分期、侵犯深度、Chung分级、组织细胞类型、血管受累、溃疡形成、P53的表达、治疗方法等与病人的结局无关。
(2)肿瘤的厚度：在外阴及皮肤黑色素瘤中，肿瘤的厚度与疾病的生存有显著的一致关系，但在阴道黑色素瘤中这种关系不肯定。Reid发现就诊时的肿瘤的厚度≤6mm者无瘤生存期显著好于&6mm者(P=0.015)。Buchanan所总结的材料中未发现肿瘤厚度与肿瘤预后之间的关系，作者分析原因在于患者就诊时疾病期别比较晚，肿瘤厚度平均已达6.26mm，18例有肿瘤厚度记录的患者，只有5例肿瘤厚度&2mm。为观察肿瘤&2mm是否存在有较好生存优势，作者又分析10例生存期超过5年的患者，有2例肿瘤深度&2mm，生存超过10年的3例患者只有1例是深度&2mm，未显示出微小浸润具有较好生存期的优势，需要更多深度&2mm患者来证实这种优势，对于罕见的阴道黑色素瘤来说是太困难了。
(3)肿瘤的有丝分裂指数：Borazjani分析10例阴道黑色素瘤，发现与患者平均生存期有关的惟一指标是有丝分析指数，分裂指数&6/10HPF的生存期为21个月，显著好于&6/10HPF者的7个月(P=0.04)，而肿瘤的位置、侵犯深度、生长方式、血管浸润、肿瘤的交界活动等与生存期无关。
(4)期别：众多的研究材料表明肿瘤的FIGO分期和ACJJ的分期与肿瘤的预后无显著性的关系。
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预防 1.积极治疗疾病，如、慢性炎症及溃疡。
2.凡有阴道不规则出血，白带异常，尽早明确诊断，积极治疗。
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西医疗法
一、手术治疗：阴道黑色素瘤既往被认为是放射和化疗抵抗的肿瘤，因此手术成为可手术患者的主要治疗选择，一般认为阴道下段病变的处理类似于外阴癌，而阴道上段的癌采用更加广泛的切除术。但阴道黑色素瘤究竟应该采取什么样的治疗模式，淋巴结切除是否有治疗意义，各位学者的观点不一，每一类型的治疗方法都有长期存活的报道。
Reid和他的同事们报道了他们治疗15例阴道黑色素瘤患者的临床材料，并结合既往文献报道的且符合条件的115例患者，共130例，观察治疗方法对阴道黑色素瘤生存的影响。其中105例具有足够的资料，可供治疗分析，治疗手段分为4组：仅手术治疗组(55例)、放射治疗组(26例)、手术+放疗组(11例)、手术+放疗+辅助化疗组(13例)。结果发现，尽管手术有提高患者和无瘤生存期的倾向，但4组间比较缺乏统计学上的差异。作者又把55例手术治疗者分为2组：保守治疗(大的局部切除、部分阴道切除术)和根治性手术(根治性子宫切除、全阴道切除术及盆腔去脏术)，统计结果没有一组患者显示出更加好的生存倾向或较好的无瘤生存期。类似的结果在其他的文献中也有报道。
1998年，Buchanan报道1例仅实施大的局部切除术患者无瘤生存13年，作者同时复习文献报道的66例，把67例的治疗方法分为5组：大的局部切除术、根治性手术(阴道全切除术或去脏手术)、放疗组、大的局部切除术+放疗、其他(未治疗或化疗)。结果2年和5年生存率及平均生存期在5种治疗类型中无显著性的差异，虽然根治性手术有较好的平均生存期的倾向，但亦未达统计学上的差异。
最近Tjalma报道9例原发性黑色素瘤，仅1例存活超过5年。作者又总结既往的文献报道，发现生存超过5年的患者仅有21例，这些长期存活的患者采用的治疗方法几乎是均等的，放疗、根治性及大的局部切除术所占的比例均为27%。
基于阴道黑色素瘤容易阴道局部和盆腔复发的特点，有些作者提倡采取根治性手术来预防和控制复发。1994年，Van&Nostrand总结他们治疗8例阴道黑色素瘤的材料，结合从1949年到作者报道时他人报道的119例阴道黑色素瘤患者，发现采用根治性手术者的2年生存率为48%，显著高于保守治疗者的20%，但5年生存率不存在差别，作者建议用根治性手术治疗病变&10cm2的原发性阴道黑色素瘤。由于作者的观点与当今肿瘤治疗个体化和逐渐趋于保守的潮流相反，加上作者采用的统计学处理方法不十分合适及选材和处理的偏差，该篇论文受到一些同行人士的批评。
Geisler采用更加广泛的手术(包括全盆去脏术、前和后盆腔去脏术、双侧腹股沟淋巴结切除术、盆淋巴切除术加结肠或回肠阴道再造成形术)治疗3例原发性阴道黑色素瘤和1例尿道黑色素瘤，4例全部淋巴结阴性，除1例死于合并症外，3例到作者报道时分别无瘤生存97个月、78个月和31个月，作者认为深度&3mm的阴道和尿道黑色素瘤可能从初治的全盆去脏手术中获益。鉴于根治性手术并没有显著的提高阴道黑色素瘤患者的远期生存，多数作者认为具有1～2cm的手术切缘的大的局部切除术，将是大部分阴道黑色素瘤患者的较为合理的选择。
化学治疗(放疗)化学治疗
恶性黑色素瘤以前被认为是一种放射抗拒肿瘤，常规分割放疗无效。20世纪70年代人们对放射治疗黑色素瘤逐渐感兴趣，认识到黑色素瘤对放射线抗拒时由于黑色素瘤的存活有一个宽大的肩区，放疗后细胞亚致死损伤修复能力强。与常规的放射剂量(180cGy/次)相比，单次大剂量的分割放疗(≥400cGy/次)可使皮肤黑色素瘤达到较高的部分和完全缓解率。大剂量的分割放疗开始尝试逐渐用于阴道黑色素瘤的治疗，患者可以很好耐受放疗反应，并获得了使人鼓舞的好效果。阴道黑色素瘤的放疗采用体外照射和腔内放疗结合的方法，Harwood用大剂量分割(≥400cGy/次)治疗头颈部的皮肤黑色素瘤，获得85%的完全缓解，而用较小剂量的分割放疗仅有28%的完全缓解率，作者同时治疗4例阴道黑色素瘤，均获完全缓解，其中2例在28个月内复发。Harrison等用大剂量分割放疗治疗3例阴道黑色素瘤患者，局部得到较好的控制，并且1例长期存活。 原发性阴道黑色素瘤行局部大的肿瘤切除术，术后辅助于放射治疗，与根治性手术一样达到很好的局部控制，避免根治性手术所带来的手术病率和器官结构、功能的破坏。Irvin报道他们30年间治疗的7例阴道黑色素瘤患者，2例单用大的局部切除术的患者全部局部复发，2例近距离照射的患者也全部复发，只有大的局部切除+术后高剂量分割放疗的患者(800cGy/次)，到患者死亡为止仍能获得持续的局部控制，作者认为需要行大剂量放疗的前瞻性研究。
化疗及免疫治疗 阴道黑色素瘤的化疗效果差，常用的药物为DTIC(三嗪咪唑胺)、长春新碱(VCR)、洛莫司汀(CCNU，己亚硝脲)、顺铂(DDP)等。给药途径可选用静脉给药或高选择性盆腔动脉插管。
药物治疗 BDPT方案：
卡莫司汀(BCNU)：150mg/㎡静脉滴注，第1天，每6～8周1次。 达卡巴嗪(DTIC)：200～220mg/㎡，静脉滴注第1～3天，每3～4周1次。 顺铂(DDP)：25mg/㎡，静脉滴注第1～3天，每3～4周1次。 他莫昔芬10mg，2次/d，口服。 Tan用BDPT方案治疗13例合并有远处转移和局部晚期的黑色素瘤患者，包括1例阴道黑色素瘤，该方案对阴道黑色素瘤无效，总的反应率为46.2%，患者一般都能耐受化疗反应。 免疫治疗仅作为晚期和复发患者的辅助治疗，目前还未见有关阴道黑色素瘤系统的免疫治疗报道。Zarcone报道1例妊娠合并阴道黑色素瘤的患者，剖宫产后给予干扰素治疗，使增多，CD4/CD8的比值增加，作者认为免疫系统在生殖道黑色素瘤中起着重要的调节作用。
阴道黑色素瘤 -
1.中国中医冶疗
中医对黑色素瘤的治疗，明代陈实功的《外科正宗》论述最详。以后历代医家，特别是近代医家在大量临床实践中确定了辨证与辨病相结合，内服与外治相结合的辨治模式，展示了中医药治疗黑色素瘤确能改善症状，延长寿命，提高生存质量的作用。
(1)药物治疗 1)。 主证：黑瘤破溃，合并感染，淋巴结区域转移，或有全身播散，发热烦躁，身痛肢酸，口干舌燥，大便秘结，尿短面赤，舌质红，苔黄腻，脉细弦或细数。 治法：清热解毒，扶正抑邪。 方药：四君子汤(《和剂局方》)合青米绿梨汤。青黛12g、薏苡仁30g、绿心豆30g、藤梨根30g、猪苓15g、黄芩10g、白茅根12g、半枝莲20g、生大黄8g、太子参15g、白术12g、茯苓15g、甘草4g、绞股蓝15g、生黄芪15g。 分析：方中用青黛、绿心豆、藤梨根、白茅根、半枝莲等清热解毒;用薏苡仁、猪苓清热利湿;用生大黄清热通便;配以四君子加绞股蓝、黄芪益气扶正;攻补兼施于一方。本方适用恶性黑色素瘤破溃合并感染或有淋巴结转移者。 2)。 主证：黑瘤局部溃烂，疮面污秽，气味恶臭，肿胀疼痛，或发烧盗汗，或五心烦热，头晕目眩，腰膝酸软，口咽干燥，渴不喜饮，纳呆消瘦，大便燥结，小便短赤，舌质红绛，或见紫斑瘀点，苔薄白，脉细弱或细数。 治法：滋补肝肾，祛毒化结。 方药：地黄白蛇汤(《肿瘤临证备要》)。生地20g、山茱萸10g、女贞子30g、旱莲草10g、黄精30g、当归20g、紫河车10g、土茯苓20g、猪苓20g、秦艽10g、白英20g、蛇莓20g、龙葵20g、仙灵脾10g。 分析：方中用生地、山茱萸、女贞、旱莲、黄精、当归、仙灵脾及紫河车滋补肝肾以扶正;用土茯苓、猪苓、秦艽、白英、蛇莓、龙葵祛毒化结以攻邪。本方适用黑色素瘤术后复发或广泛转移未能手术治疗者。 3)脾肾阳虚证。 主证：黑瘤破溃，流液清稀，神倦乏力，口淡乏味，纳食低下，喜温热食，食凉胃胀，形寒肢冷，便溏溲清，舌胖色淡或淡紫，舌边齿痕，苔白滑腻，脉沉细无力。 治法：补肾健脾，扶正抑癌 方药：四君子汤中(《和剂局方》)加味。党参15g、白术10g、茯苓15g、甘草6g、黄芪10g、仙灵脾10g、山茱萸15g、巴戟天10g、红花10g、补骨脂10g。 分析：本方用四君子加黄芪健脾益气以扶后天之本，用仙灵脾、山茱萸、巴戟天、红花、补骨脂温补肾阳以救后天之本。本方适用于恶性黑色素瘤晚期患者。 4)气血两虚证。 主证：恶性黑色素瘤外科切除后，或原发瘤切除而转移灶尚存，或未经手术切除，局部无疼痛，忡瘤未溃，而见神倦乏力，面色苍自，动则气急，心悸怔忡，舌淡边有齿印，苔薄白，脉细弱或结代。 治法：补气养血、解毒化瘀。 方药：八珍汤(《》)加减。党参20g、苍白术各20g、茯苓30g、甘草20g、生地20g、当归20g、赤自芍20g、川芎10g、黄芪30g、自藓皮30g、山豆根10g、草河车10g、白花蛇舌草30g、黛蛤散20g。 分析：本证多见于年老体衰或久病之患音，故用八珍汤加黄芪补气养血以扶正，用白藓皮、山豆根、草河车、自花蛇舌草、黛蛤散解毒化瘀以攻邪。 (2)外治法 1)茯苓拔毒散(中西医结合杂志)：697)。茯苓、雄黄、矾石各等份，共研细粉，过7号筛，混合均匀备用。 功能主治：拔毒。 使用方法：将患处皮肤按常规消毒后外敷茯苓拔毒散，每日换药1～2次。若用散剂感到干痛时，也可制成软膏或用熟麻油调散。若患处出血较多，可撤少许三七粉。 2)五虎丹[湖北中医杂志1982;(4)：15]。水银、白矾、青矾、牙硝各180g、食盐90g，按降丹法炼制，炼成自色结晶为佳。 功能主治：拔毒消腐，软坚消瘤。 使用方法：①五虎丹糊剂：五虎丹结晶1.2g，蟾酥、红娘、(去头足)备0.5g，洋金花1g，以浆糊2g调成糊状，涂于溃疡面，以普通膏药覆盖之，每日换药1次。②五虎丹：药物组成及份量同糊剂，用米饭赋形，搓成两头尖的棱形钉剂，长4cm，中间直径0.3cm，重约0.72g，阴干备用。在癌肿的基底部插入癌肿的中央，视癌肿的大小可一次插入2～5个半枝;瘤肿大的分期，待第一次插药处肿块坏死脱落后再插第二次。用外科膏药覆盖之。 注意事项：五虎丹为汞制剂，持续用之过多，时间过长，少数患者可有急、现象。一般轻者嘱服生绿豆粉，重者则需停药，予对症及支持疗法。
2.中国回医治疗
方药：臭虫(壁虱)20个、土鳖虫50g，生三七20g。 主证：本方具活血散瘀，攻坚破积，消肿止痛作用。 用法：上药研未，分装入0.5g胶囊中，每天3次，每次6～8粒，白酒兑服。
阴道黑色素瘤 -
肿瘤标志物检查、免疫组化检查、组织病理学检查、电镜观察。
X线、超声、CT、MRI等检查，了解盆腔受累情况，是否合并有肺、肝、脑等常见部位的转移。
阴道黑色素瘤 -
容易与哪些疾病混淆
阴道黑色素瘤应注意与其他的少见含黑色素的肿瘤如色素性神经纤维瘤、恶性神经鞘膜瘤相鉴别。阴道黑色素瘤病细胞类型多样，尤其是无色素的阴道黑色素瘤易与阴道鳞癌、阴道腺癌及肉瘤误诊，误诊率达20%。主要借助于免疫组化染色及电镜观察与其他疾病相鉴别，电镜观察较HMB-45的染色更加准确。还应想到与少见的阴道黏膜黑色素鉴别，并排除其他部位的转移瘤和邻近器官恶性黑色素瘤的侵犯，黏膜交界处的变化是证明原发性的最可靠的依据。
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贡献光荣榜有痦子就一定要把它早点点了吗？ 且看中国黑色素瘤诊断治疗共识
&电影《非诚勿扰2》上李香山 忠告 “有痦子一定早点把它点了”。让大家一下子重视起黑素瘤了。但是那是电影，不尽科学。且看科学的共识：
& & 在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO，Clinioal society of clinical oncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤专家委员会组织国内多名肿瘤学界专家，以循证医学证据为基础，综合分析评价了国内外相关资料，于2008年8月正式发布了第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，详细内容如下：
& & 恶性黑色素瘤(MM)是恶性程度较高,临床预后较差的恶性肿瘤。在西方国家属于发病率前5位而死亡率第1位的恶性肿瘤。在我国,由于以前MM发病率较低,未引起人们足够重视,近年来其发病率增长迅速,而临床医生对其诊断和治疗与其它恶性肿瘤相比较为生疏。在MM的规范化诊断治疗方面,与西方国家也存在较大差距。
&&& 为宣传普及黑色素瘤知识并促进中国MM诊断治疗的规范化,2007年5月,在解放军南京八一医院秦书逵教授及北京肿瘤医院郭军教授的倡导下,CSCO黑色素瘤专家委员会正式成立,并先后在杭州、南京等地召开了专家组会议。小组十几位专家教授以循证医学证据为基础,综合分析评价了国内外相关资料, 于2008年8月正式发布第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》,并希望通过循证医学证据的不断补充,最终制定出适合中国患者的黑色素瘤诊治指南,为国内临床医生提供实用的临床实践工具。本报将对《共识》内容进行分期连续刊登,敬请关注。
&&&&1. 概述
& & MM是皮肤肿瘤的一种,由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变而成,多由痣或色素斑发展而来,一旦进入快速生长期,则预后差、死亡率高。90%的MM发生于皮肤,最常见于背部、胸腹部和腿部,可见于足底、指趾、甲下和头皮,少数发生于外阴、消化道和眼内。MM与鳞癌和基底细胞癌不同,后两种起源于表皮的角质细胞,预后较好。
& & 早期MM经外科扩大切除后95%~100%可治愈。因此,早期发现与早期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大、隆起、破溃不愈、边缘不整或有切迹和锯齿、颜色改变、局部形成水疱、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大、移行转移(经由淋巴管在原发病灶与区域引流淋巴结之间形成皮下结节)和远处转移。常见的远处转移部位包括远处皮肤、淋巴结、肺、脑、肝、骨等。
& & MM预后与患者性别、年龄、肿瘤部位、厚度、淋巴结转移个数及乳酸脱氢酶(LDH)等相关。通常,女性患者预后好于男性;发生于四肢的MM预后最好,躯干其次,头颈部最差;分期较早者预后较好;LDH较低者预后较好,LDH&0.8正常值者生存期较长;有1个淋巴结转移者5年生存率为75%,有3个转移者为15%;浸润深度&1 mm者10年生存率&90%,浸润深度&4.5 mm者10年生存率为30%。
&&&&2. 流行病学与病因学
& & MM是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤,年增长率约3%~5%。MM平均发病年龄为45岁,50岁以后发病率随年龄增长而升高。
& & 白种人发病率高于其他肤色人种。英国近5年来MM男性发病率增加了28%,女性增加了12%。美国2007年估计MM新发病例59940人,死亡约8110人。澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM高发地区,发病率分别为40例/10万和30例/10万。中国和日本等亚洲国家发病率较低,但增长迅猛。北京市八城区统计资料显示,2000年MM发病率为0.2例/10万,2004年已达1例/10万。
& & MM的病因学在白种人中研究较多,主要认为其与日照相关。日光中的紫外线灼伤皮肤诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB均可诱导MM的发生,但UVB在破坏黑色素细胞的某种基因并诱导MM发病中起主要作用。研究已证实,位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是造成黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。
& & 亚洲和非洲地区的MM患者原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方,其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长,如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等。内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。
&&&&3. 病理类型
& & MM常见病理类型有浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样和肢端雀斑样;少见类型有促纤维增生性、起源于蓝痣的、起源于巨大先天性痣的、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤和持续性黑色素瘤等;临床变异型有无色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、溃疡形成型和疣状表型等。
& & 浅表扩散型 白人中最常见类型,约占常见病理类型的70%,主要发生于普通皮肤,以水平生长期为特点,表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向性生长,发生于垂直浸润期之前,预后相对较好。见于年轻患者间歇性接受日光照射部位的皮肤,好发于背部和女性下肢,通常由痣或皮肤的色素斑发展而来,一般外观不规则,颜色各异,可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素,边缘可伴瘙痒,直径多&0.5 cm。
& & 结节型 约占15%。定义为处于垂直生长期的侵袭性最强的MM亚型,常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性结节),呈半球形,可出血或溃疡,有的似血性水疱,诊断时一般皮肤浸润较深。常位于间歇性日光照射的部位,多来源于痣,也可呈跳跃式生长,原发病灶处无可疑的色素痣或损伤。可发生于任何部位及任何年龄,但&60岁的老年人和男性更多见。
& & 恶性雀斑样 约占10%。定义为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生,下延至毛囊壁和汗腺导管,并伴有严重的日光性损伤,同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。通常发生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位,预后相对较好。该类型并非由痣发展而来,往往在暴晒后多年发病。早期表现为深色不规则的皮肤斑点,可被误认为老年斑或灼伤斑。
& & 肢端雀斑样 白种人发病率低,约占5%,与紫外线关系不大。定义为位于手掌、足底或甲下等无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤,常发现较晚,是有色人种最常见的MM类型。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见,近期报告显示,亚洲人中该亚型占58%,黑色人种中该亚型占60%~70%。好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等),因发病部位特殊且隐匿而易被忽视。
浅表扩散型 结节型 恶性雀斑样 肢端雀斑样
&&&&病理报告模式(病理学报告应包括以下内容):
&&&&(1) 通用的病理学诊断要素:
& & &肿瘤部位、大小(最大径)、组织学类型
&&&&(2) 形态学预后指标:
&&&& 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度(Clark浸润水平)、肿瘤厚度(Breslow厚度)
&&&& 是否有溃疡形成
&&&& 肿瘤细胞的核分裂象
&&&& 肿瘤浸润淋巴细胞(+为少量,+++为大量)
&&&& 淋巴管血管浸润
&&&& 镜下卫星灶
&&&& 切缘是否有肿瘤累及
&&&&(3) 免疫表型:
& & &根据实际情况选择标志物进行检测,并报告检测结果&
4 临床病理分期&&&&参照美国癌症联合委员会&&&&(AJCC) 2002年恶性黑色素瘤(MM)分期标准&&&&&&&&ⅠA期 pT1aN0M0&&&&ⅠB期 pT1bN0M0&&&& pT2aN0M0&&&&ⅡA期 pT2bN0M0&&&& pT3aN0M0&&&&ⅡB期 pT3bN0M0&&&& pT4aN0M0&&&&ⅡC期 pT4bN0M0&&&&Ⅲ期 任何TN1~3M0&&&&Ⅳ期 任何T任何NM1&&&&&&&&ⅠA期 T1aN0M0&&&&ⅠB期 T1bN0M0&&&& T2aN0M0&&&&ⅡA期 T2bN0M0&&&& T3aN0M0&&&&ⅡB期 T3bN0M0&&&& T4aN0M0&&&&ⅡC期 T4bN0M0&&&&ⅢA期 T1~4aN1aM0&&&& T1~4aN2aM0&&&&ⅢB期 T1~4bN1aM0&&&& T1~4bN2aM0&&&& T1~4aN1bM0&&&& T1~4aN2bM0&&&& T1~4a/bN2cM0&&&&ⅢC期 T1~4bN1bM0&&&& T1~4bN2bM0&&&& 任何TN3M0&&&&Ⅳ期 任何T任何N M1&&&&&&&&5 治疗流程和原则&&&&(一)明确诊断及分期(完整切除病灶)&&&& ① 当发现痣或色素斑有恶变倾向时,应立即完整切除并将可疑病灶送病理检查(切缘一般为1~3 mm);② 病理报告须包括以下信息:亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等;根据病理报告决定扩大切除范围并评估预后;③ 确诊MM后行全面体检,进行局部、区域及易转移远隔部位的影像学检查,确定肿瘤分期。体检时要特别注意皮肤和淋巴结。应检查包括肺、肝、骨、脑及远处皮肤淋巴结等易转移部位,原发灶在下肢者应注意检查盆、腹腔淋巴结。&&&&(二)前哨淋巴结活检(SLNB)& & 提倡行SLNB,或由浅表淋巴结B超检测结果(需有经验的超声科医师判断淋巴结有无转移)来替代SLNB。SLNB一般在扩大切除术前实施,可在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等定位前哨淋巴结。& & NCCN指南建议,Ⅰ期和Ⅱ期患者可考虑行SLNB。多项临床试验评价了SLNB的意义,其中规模最大的为MSLT研究。该研究共纳入1347例患者(可评价1327例)。原发灶切除后将患者随机分组,一组行SLNB,若活检阳性则行区域淋巴结清扫;另一组原发灶切除后观察。结果显示,SLNB较安全,并未增加相关死亡率。与观察组相比,SLNB组的5年无病生存(DFS)率显著升高(78.3% 对73.1%,P=0.009),但5年总生存(OS)率无差异;SLNB组中活检阳性者的MM特异性死亡率显著高于阴性者(26.2%对9.7%,P&0.001);活检阳性者中立即行淋巴结清扫者5年生存率显著高于延时清扫者(72.3%对52.4% ,P=0.004)。&&&&(三)原发肿瘤的扩大切除术& & 根据病理报告中的肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。根据NCCN指南和循证医学证据,病灶最大厚度≤1.0 mm时,扩大切除范围应为切缘1厚度在1.01~2.00 mm时,切缘应为2厚度在&2 mm时,切缘应&2 cm。当厚度&4 mm时,许多学者认为切缘应至少3 cm,但就这一点尚未达成共识。&&&&(四)区域淋巴结清扫&&&& SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10、15、15个。若腹股沟区转移淋巴结≥3个,应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫;若盆腔CT示腹股沟深淋巴结(Cloquet淋巴结)阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。&&&&(五)根据分期决定下一步治疗&&&& 1. 手术可达无瘤状态者(包括Ⅳ期患者),应行手术清除所有病灶,根据术后患者的危险度决定辅助治疗(详见后叙)。&&&& 2. 若手术不能达到无瘤状态,则不宜行手术,而应给予全身治疗。推荐的一、二线治疗方案包括临床试验,达卡巴嗪(DTIC),替莫唑胺(TMZ),大剂量白介素2(IL-2),DTIC或TMZ为主的联合化疗或生物化疗[包括顺铂+长春碱±IL-2,α干扰素(IFNα)],紫杉醇(或联合顺铂或卡铂),以及最佳支持治疗。&&&&&&&&6 辅助治疗&&&& AJCC分期为ⅠA~ⅢA期的患者属于术后辅助治疗范畴。ⅠA~ⅠB期患者为低危患者,95%~100%可手术治愈,无需术后辅助治疗,以病因预防为主。ⅡA~ⅢA期患者为中高危患者,25%左右存在复发和死亡风险,一般倾向于行术后辅助治疗,已有证据证实的是大剂量干扰素(IFNα-2b)。&&&&& & &小剂量和中等剂量干扰素&&&& 首项世界卫生组织(WHO)多中心随机研究结果显示,小剂量和中等剂量干扰素未改善OS率(35%对37%)。此前一项法国黑色素瘤协作组(FCGM)研究发现,中位随访5年后,辅助小剂量干扰素治疗可延长无复发生存(RFS),并有延长OS的趋势;奥地利黑色素瘤协作组(AMMCG)的前瞻性研究也显示,辅助干扰素治疗可延长DFS。& & 但年针对ⅡB 和Ⅲ期患者的两项试验结果均为阴性:英国癌症研究组织AIM HIGH 研究显示,小剂量干扰素未显著改善RFS和OS;欧洲肿瘤研究与治疗组织(EORTC)18952试验发现,中等剂量干扰素未能延长无远处转移时间和OS。&&&&&&&&大剂量干扰素(HDI)& & 已有三项大规模随机临床试验评估了HDI对ⅡB和Ⅲ期患者辅助治疗的效果。ECOG 1684试验中位随访6.9年时,HDI显著延长RFS和OS,但随访至12.6年时,HDI组OS与对照组无显著差异(P=0.18),而RFS仍高于对照组。在ECOG 1690试验中,相对于小剂量IFN组和对照组,HDI组RFS显著延长,而OS无显著改善。ECOG 1694试验比较了HDI和试验性GMK疫苗,随访2年发现,HDI组RFS率和 OS 率均显著较高。对这3项试验荟萃分析发现,辅助HDI可延长高危患者的RFS,却不延长OS,且HDI组发生了严重可逆或不可逆的不良反应,影响了患者生活质量。&&&& 美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年会报告的一项Ⅲ期试验显示,大剂量IFNα-2b治疗4周效果与治疗1年相当,这一结果不仅改写了MM辅助治疗模式,而且使患者显著获益。戈加斯(Gogas)等发现,HDI治疗后产生自身抗体或临床有自身免疫表现的患者有生存(RFS和OS)获益。维尔马(Verma)等进行系统评价和荟萃分析发现,尽管HDI可改善高危患者的DFS,但在中高危患者辅助治疗中的地位仍不确定。因此,对Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用辅助性大剂量IFNα-2b,须根据患者情况而定,并须向患者说明可能的益处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍在尝试中,如CVD方案(顺铂+长春碱+达卡巴嗪)联合IFN,多肽疫苗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大剂量IFNα-2b等。&&&& 目前推荐中高危患者术后至少给予1个月的大剂量IFNα-2b治疗,剂量应达到1500万IU/(m2·d),副作用基本可控制(国外已获得1类证据)。&&&&&&&&中国患者使用大剂量IFNα-2b推荐&&&& 300万-600万-900万U剂量爬坡,常规每天剂量1800万~2200万U,每周5天,共4周,之后改为900万U,每周3次,共11个月。&&&& 参照北京大学临床肿瘤医院的经验,患者耐受性良好。一周内白细胞下降较多见,但停药后可较快恢复,血小板降低少见。
&7 手术治疗
&&&& 手术对恶性黑色素瘤(MM)的治疗意义重大,不管是早期、局部进展期还是有远处转移的MM患者,若手术有可能完全切除所有病灶,均应尽量手术。
&&&& (一)Ⅰ期和Ⅱ期 应根据病理报告中肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。如曾接受肿瘤活检或边缘切除术者应予扩大切除,并考虑前哨淋巴结活检。
&&&& 对于特殊部位(如颜面部、足跟和足趾等)的MM,应在按要求扩大切除肿瘤的前提下,考虑美容及功能方面的需求。在扩大切除范围充分的前提下,手术时应尽量避免植皮,切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣,旋转皮肤及皮下脂肪至伤口处,缝合皮肤。
&&&& (二)Ⅲ期 原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫。Ⅲ期中的移行转移表现为一侧肢体原发病灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下及软组织内肿瘤多发广泛转移,手术难以切除干净,推荐采用隔离肢体灌注(ILP)或隔离肢体分离(ILI)。ILP需借助外科手段实现,操作和设备复杂,重复性差,近年有被ILI取代的趋势。
&&&& ILI实质是一种低流量ILP,无氧合过程(乏氧),通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑,设备要求简单,且有效率不低于ILP,故近年来得到广泛应用。
&&&& (三)Ⅳ期 大量回顾性和一些前瞻性研究均已证实,在转移性MM患者中,对原发灶及转移灶行完全手术切除,可获得优于预期的生存率。
&&&& SWOG 9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者,发现病灶完全切除者的中位生存期为21个月,5年生存率为15%;而全身治疗者平均生存期仅为6~8个月,5年生存率低于5%。
&&&& 美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会上报告了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后分析结果,再次证实手术完全切除的肝转移患者可获得显著生存益处,这是继西南肿瘤研究组(SWOG) 9430研究后的一项较大规模的预后分析研究。该研究回顾性分析了1991年至今的900余例肝转移患者,其中54例接受了手术,接受手术者与未接受手术者的中位总生存(OS)期分别为26个月和7个月,5年OS率分别为33%和5%(P&0.001)。
&&&& 肖恩(Shawn)等总结了可能从手术获益的Ⅳ期患者的特征:(1)预计生存期长,如无内脏转移;(2)转移灶局限、有可能完整切除;(3)体能状态(PS)评分为0~1分;(4)既往放化疗和生物治疗效果好。从这些特征来看,M1a和M1b患者更有可能获益。
&&&& 美国杜克大学研究者分析了945例M1b患者的生存期发现,接受手术者的中位生存期显著长于未接受手术者(20.0个月对7.2个月)。转移灶可完整切除者、转移前无病生存&36个月者、肺转移灶≤2个者、无淋巴结转移者生存期更长。对于脑转移患者,浅表孤立性转移灶可考虑手术切除。一般状态良好[肿瘤放射治疗协作组(RTOG)RPA分级为1级、卡氏体能状态评分(KPS)&70分、原发灶已控制、无颅外其他部位转移、年龄&65岁] 的患者经手术切除孤立病灶,有可能获得长期生存。
隔离肢体分离(ILI)化疗循环示意图
&&&& 止血带充气后,化疗药物经动脉导管快速输入。动脉端连接血液加热器和气泡过滤器。静脉端连接粗头针管,人工从静脉端吸取血液,注射入动脉端,如此循环20分钟。随后患肢经动脉端输入晶体液,从静脉端吸取同体积血液废弃。最后放松止血带,分别拔除动静脉导管。
&&&&8 放疗
&&&& 一般认为MM对放疗不敏感,但在某些特殊情况下,例如有骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发及头颈部(特别是鼻咽部)MM患者,放疗仍是一种重要的治疗手段。
&&&& 骨转移、淋巴结清扫后的残留或复发灶采用常规放疗即可。
&&&& 头颈部MM的放疗最好采用立体适形放疗或调强放疗。Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现,在特定分割情况下,头颈部MM对放疗敏感。多项回顾性研究和Ⅱ期临床研究发现,选择性/辅助性放疗可提高头颈部MM局部控制率。
&&&& 美国M.D.安德森癌症中心的一项Ⅱ期临床研究中,研究者年间共入组174例高危复发头颈部MM患者,放疗剂量为30 Gy/5 f/2.5 w,中位随访35个月。结果显示,5年局部控制率为88%,高于既往文献报道(50%);OS率(47%)也高于既往文献报道;受累淋巴结个数&3个的患者,5年生存率显著低于受累个数为1~3个者(23%对39%)。
&&&& 1997年一项澳大利亚研究回顾性分析了143例颈部淋巴结转移术后辅助放疗患者的OS率和局部控制率,放疗剂量为33 Gy/6 f/3 w,结果显示,放疗组与非放疗组的局部复发率分别为6.5%和18.7%(P=0.055),两组的OS无显著差异。
&&&& 对于黑色素瘤脑转移患者,推荐首选立体定向放疗(伽玛刀)和手术。全脑放疗效果不佳,剂量通常为30 Gy/10 f/2 w,患者中位生存期仅为3.6~4.8个月;立体定向放疗(X刀或伽玛刀)的局部控制率较高,患者生存期较长。若患者病灶数为1~3个(一般不超过5个,除少数研究报道外),多考虑立体定向放疗;若病灶数为5个以上,可考虑全脑放疗联合立体定向放疗。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗后可进行化疗和(或)免疫治疗。
&&&&9 全身治疗
&&&& 晚期MM患者预后较差,尚无有效的治疗手段,一般以个体化的综合治疗为原则。
&&&& 据统计,M1a患者的中位生存期为15个月,M1b患者为8个月,肝、脑转移患者为4个月,骨转移患者为6个月。晚期患者总体中位生存期为7.5个月,2年生存率为15%,5年生存率约为5%。
&&&& (一)化疗
&&&& MM敏感的化疗药物有达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、铂类、长春碱、紫杉醇、福莫司汀等,这些药物的单药客观有效率(ORR)均低于20%。其中,DTIC占主导地位,但Ⅲ期随机对照研究显示, DTIC单药的有效率为7.5%~12.2%,治疗者的中位生存期仅为5~6个月。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫司汀虽然在疗效上并不显著优于DTIC,但这两种新药均可透过血脑屏障,对脑转移灶有治疗和预防作用,因此在欧洲和北美多个国家被推荐用于MM的一线治疗。
&&&& 基于单药化疗的有效率有限,有人提出联合化疗方案,如以往多见的CVD方案和Dartmouth(顺铂+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案,及近年提出的PC方案等。虽然有多项Ⅱ期临床研究显示,联合方案可改善治疗有效率甚至改善患者生存,但多中心随机对照Ⅲ期临床试验却显示,与DTIC单药相比,这些方案“增毒不增效”,更无生存优势
&9 全身治疗&&&&(二)生物化疗&&&& 生物化疗指化疗联合白介素 2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗。文献报道中,生物化疗治疗恶性黑色素瘤(MM)的有效率为20%~40%,高于常规化疗,但并未产生生存益处。综合分析年间的5项Ⅲ期临床试验发现,生物化疗的治疗有效率为20%~48%,高于单纯化疗,但疾病进展时间和总生存期(OS)均无获益。&&&& 2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,艾夫斯(Ives)报告了针对18项临床研究(2500例患者)的荟萃分析结果,其中11项研究为化疗+IFN的对照研究,8项为化疗+IL-2+IFN的对照研究。结果显示,生物化疗组的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率和客观有效率(ORR)均显著高于单纯化疗组,但OS与化疗组无显著差异,该结论与既往报道一致。&&&& 针对新的生物化疗方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心随机对照Ⅲ期临床研究,共纳入271例晚期MM患者,联合组给予TMZ 200 mg/m2,d1~5,Q28 d,IFN-α 5 MU/m2,d1、3、5,Qw;单药组给予TMZ 200 mg/(m2·d),d1~5,Q28 d。结果显示,联合组的治疗有效率显著高于单药组(24.1% 对13.4%,P=0.036),中位OS无显著差异(9.7个月对8.4个月,P=0.16)。&&&&&&&&(三)免疫治疗&&&&1. 不推荐IFN-α单药治疗Ⅳ期MM&&&& IFN-α单药治疗MM,虽然已经评价过其治疗价值,但评价时主要依据一些较早的临床试验,与较近的研究相比,评价方法及结果确认均缺乏严谨性。&&&& 关于IFN-α联合一种或多种化疗药物的早期研究表明,联合用药效果优于IFN-α单药治疗,但随后的随机试验却未能证实这种优势。&&&& 因此,除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗,IFN-α通常不推荐作为进展期MM的单药或与化疗联合治疗。&&&& 随着对MM的生物学、免疫学及肿瘤微环境了解的不断加深,IFN-α治疗的剂量及时机可能出现新的调整,从而使其应用更加合理。&&&& 含IFN-α联合治疗方案中最有价值的,可能是与其他免疫治疗(如多肽疫苗等)联合按合理次序用于辅助治疗。&&&&&&&&2. 大剂量IL-2仍是Ⅳ期MM较佳治疗选择之一&&&& 多数公开发表的有关大剂量IL-2的临床试验(IL-2剂量为60万~72万 IU/kg,静脉给药,每8小时1次,共14次,休息9天后重复)均报告,大剂量IL-2在治疗期间具有较大的毒副作用,需住院治疗。治疗ORR可达20%,有效患者中约半数可持续完全缓解最长达5年。&&&& 虽然大剂量IL-2治疗得到的持续CR率高于其他单药或联合方案,但目前最重要的是如何在大剂量IL-2治疗开始前,预测出哪些患者可能从治疗中获益。&&&& 由于临床试验未能证实小剂量IL-2治疗可使MM患者获益,因此,小剂量IL-2不适宜被推荐用于Ⅳ期MM的治疗。&&&&&&&&3. 树突状细胞( DC)疫苗可尝试使用&&&& DC疫苗可将黑色素瘤抗原呈递给初始型T细胞,从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验回顾了年入组的70例接受连续DC疫苗治疗的晚期MM患者的生存资料。结果显示,DC疫苗安全性良好,随访至2006年12月,所有患者中位OS为46个月, 15例生存者中,5例CR,2例PR,8例带瘤生存。&&&& 迪尔曼(Dillman)等报告的研究中,55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治疗,其中53例患者可评价,中位随访30个月时,中位无进展生存期(PFS)为7.1个月,其中24例患者疾病仍未进展,OS未达,20例患者生存2.5~5.0年不等。&&&& 邦舍罗(Banchereau)等于年用肿瘤多肽负载的DC疫苗治疗了18例Ⅳ期MM患者,长期生存分析发现,DC疫苗治疗显著延长了患者的中位OS。2005年2月,美国FDA批准DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治疗。&&&&&&&&(四)靶向治疗&&&& 对细胞信号传导认识的进一步深入,为我们提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。&&&& 黑色素瘤细胞存在B-raf,N-ras和C-Kit等基因变异,针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等已开始应用于临床。&&&& 早期研究结果显示,对于晚期MM,分子靶向药物单药治疗效果不理想,联合化疗可提高疗效。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗CTLA-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段;在PFS等生存数据方面已取得阳性结果的有索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期临床研究,在有效率方面取得阳性结果的有抗Bcl-2单抗联合DTIC的Ⅲ期临床研究。&&&& 国外报道中,C-kit基因变异发生率在肢端雀斑样和黏膜黑色素瘤中为30%~40%,目前已有多项伊马替尼治疗C-kit基因突变MM患者获得显著疗效的报道。&&&& 国内多中心随机双盲对照临床试验发现,DTIC联合重组人血管内皮抑制素或联合索拉非尼一线治疗晚期MM,均可使部分患者获益,但仍需等待最终结果才能写入本共识推荐。&&&& 晚期MM的治疗,已到了化疗地位需要变革的时代,但DTIC治疗仍然是金标准,靶向治疗是未来研究的主要方向。&&&& 目前,晚期MM的治疗应以多学科综合治疗为主,个体化治疗是未来的发展趋势。&&&&&&&&10 随访&&&& 0期和原位癌患者 推荐(至少)每年行皮肤检查,根据患者危险因素(如皮肤类型、家族史、有无痣发育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等)决定检查频率。&&&& ⅠA期患者 应根据临床情况每3~12个月询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤),根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。&&&& ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6个月、后2年每4~12个月、以后至少每年1次询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)。根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推荐每4~6个月复查1次胸腹部CT、浅表淋巴结B超、乳酸脱氢酶(LDH)、肝功和血常规,每12个月复查1次脑部CT(或MRI)及骨扫描。&&&& Ⅳ期无病生存患者 无论何种类型,随访原则皆与Ⅲ期相似。
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