Ki-67和Aurora-A在膀胱移行细胞癌中的表达及意义--《蚌埠医学院》2012年硕士论文
Ki-67和Aurora-A在膀胱移行细胞癌中的表达及意义
【摘要】：背景：膀胱移行细胞癌是我国泌尿生殖系统中发病率最高的恶性肿瘤。膀胱移行细胞癌的起病、发展是一个由多种因素共同作用的极其复杂的过程。目前尚无可靠、有效的方法早期预测膀胱移行细胞癌的发生，因此寻找一个早期发现膀胱癌的方法显得尤为重要。目前研究发现Ki-67以及Aurora-A在膀胱移行细胞癌的发生、发展过程中发挥着重要的作用。
目的：通过检测膀胱移行细胞癌中Ki-67和Aurora-A的表达，探讨其在膀胱移行细胞癌的发生、发展、预后中的作用及两者的相关性，以期寻找具有早期诊断及判定预后的肿瘤标记物，提高膀胱移行细胞癌患者的生存质量。
方法：利用免疫组织化学技术，检测40例膀胱移行细胞癌及20例正常膀胱黏膜中Ki-67和Aurora-A的表达，并对两者表达情况与膀胱移行细胞癌临床病理特征的关系、两者在膀胱移行细胞癌中表达的相关性进行了统计分析。采用SPSS17.0统计软件包进行统计学处理。以α=0.05作为统计学检验的显著性水准。免疫组织化学染色结果按每张切片的着色深浅及阳性细胞比例计分。
结果：1.Aurora-A主要以细胞质着色为主，20例正常膀胱粘膜组织标本中，Aurora-A的阳性表达率为25%，而40例膀胱移行细胞癌组织标本中Aurora-A的阳性表达率为67.5%。膀胱移行细胞癌组织中Aurora-A的表达水平高于正常膀胱组织，表达差异有统计学意义（P0.05）。40例膀胱移行细胞癌组织标本中病理分级I-II级组Aurora-A的阳性表达率为58.33%，病理分级III级组Aurora-A的阳性表达率为81.25%，组间差异有统计学意义(P0.05)。临床分期Tis-T1期的阳性表达率为59.09%，临床分期T2-T4期的Aurora-A的阳性表达率为77.78%，组间具有差异显著性(P 0.05)。
2.Ki-67主要分布于胞核，20例正常膀胱粘膜组织标本中，Ki-67阳性表达率为10%，而40例膀胱移行细胞癌组织标本中Ki67阳性表达率为75%。膀胱移行细胞癌组织中Ki-67的表达水平高于正常膀胱组织，表达差异有统计学意义（P0.05）。40例膀胱移行细胞癌组织标本中病理分级I-II级组Ki-67阳性表达率为62.5%，病理分级III级组Ki67阳性表达率为93.75%，组间差异有统计学意义(P0.05)。临床分期Tis-T1期的阳性表达率为63.64%，临床分期T2-T4期的阳性表达率为88.89%，组间具有差异显著性(P 0.05)。
3.Ki-67阳性表达的30膀胱移行细胞癌组织中，Aurora-A阳性表达24例，在Ki-67阴性表达的10膀胱移行细胞癌组织中，Aurora-A蛋白阳性表达3例，根据Spearman相关分析显示，Ki-67与Aurora-A在膀胱移行细胞癌组织中的表达在统计学上具有正相关性(r=0.462，P0.05)。
结论：1.Ki-67和Aurora-A在膀胱移行细胞癌组织中出现特异性表达上调，参与了膀胱移行细胞癌发生和发展，它们可以成为检测膀胱移行细胞癌的指标。
2.Ki-67和Aurora-A表达随膀胱移行细胞癌病理分级、临床分期增高和肿瘤复发而上调，可以成为预测膀胱移行细胞癌恶性程度的重要指标。
3.Ki-67和Aurora-A在膀胱移行细胞癌中的表达具有正相关性，提示两者在膀胱移行细胞癌的发生、发展中起着相互协同的作用。两者之间的联合检测可以早期诊断膀胱移行细胞癌，并预测复发及评估预后，同时也有可能为靶向治疗膀胱移行细胞癌提供的新途径。
【关键词】：
【学位授予单位】：蚌埠医学院【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2012【分类号】：R737.14【目录】：
中文摘要5-7英文摘要7-91 引言9-102 材料与方法10-143 结果14-184 讨论18-245 结论24-256 参考文献25-307 致谢30-318 附录31-45 8.1 附录A 中英文术语缩略语对照表31-32 8.2 附录B 膀胱癌的组织学分级、临床分期32-33 8.3 附录C 附图33-36 8.4 附录D 个人简历及发表论文36-37 8.5 附录E 综述37-45
参考文献43-45
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京公网安备75号→ KI-67阳性指数40%
KI-67阳性指数40%
健康咨询描述：
右乳侵润性导管瘤,II-III级,合并乳头PAGET,癌肿大小4.5*32.*2.8CM,无包膜，境界不清，脉管内可见癌栓并见癌组织侵犯神经，其基底切缘，其余象限均未见癌累犯，同侧淋巴结爱转移（9/13）见癌转移。免疫组化示ER-,PR-,CEbB-2++/+++,P53++,E-cadherin+,procatenin膜+，CK5/6+,EGFR-,TOPOIIaEGF+,KI-67阳性指数40%癌胚抗原3.71NG/ML&两下肺结结比原片稍小，建议CT检查。化疗后CT右肺多发小结节，叫前片稍变淡，左肺点状密度增高影，建议随访，左下肺散在炎性病变，右腋窝稍密实，右侧胸腔少量积液，肝囊肿可能。
曾经的治疗情况和效果：
1年前钼靶有钙化，没有重视。11月发现右乳有肿块。后手术切除以及淋巴。医生说化疗药8次，还要放疗。已经化疗3次
想得到怎样的帮助：想知道病情的严重性质，以及以后的复发率和治疗，饮食和各方面注意事项，以后能不能使用化妆品，牛奶能喝吗？鸡鸭鱼是否禁忌。
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p53\Ki-67基因表达与膀胱癌相关性的回顾性研究
2010年第1期目录
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　[摘要] 目的:探讨p53、Ki-67基因表达与膀胱癌(BTCC)病理学分级、临床分期及膀胱癌复发的关系。方法:回顾性分析149例膀胱癌患者的临床病历资料和p53、Ki-67(≥20为阳性)表达值。结果:Ⅰ、Ⅱ级阳性表达率p53为58.8%,Ki-67为64.7%,Ⅲ级阳性表达率p53为80.0%,Ki-67为90.0%;两组p53、Ki-67基因表达率差异有统计学意义(P<0.05)。浅表型BTCC(Ta～T1)表达率p53为50.0%,Ki-67为52.4%;浸润型BTCC(T2～T4)表达率p53为80.0%,Ki-67为92.3%。浸润型BTCC的p53、Ki-67基因表达均高于浅表型BTCC(P<0.05)。在高分级、高分期BTCC组p53、Ki-67联合表达率(73.3%、73.8%)高于低分级、低分期BTCC组(44.5%、32.1%),P<0.005。p53、Ki-67共同表达阳性者复发率为37.5%,单一阳性或阴性表达者复发率15.6%,两组复发率有显著性差异(χ?2=7.46,P<0.01)。结论:p53、Ki-67基因表达与膀胱癌的临床分期、病理学分级相关,提示p53、Ki-67蛋白过度表达的膀胱癌高度恶性和预后不良;p53、Ki-67基因共同表达阳性组复发率较单一阳性或阴性组复发率高,提示p53和Ki-67基因联合表达与膀胱癌复发可能有相关性。?[关键词] 膀胱癌; p53; Ki-67; 基因表达? 中国论文网 /6/view-2558558.htm　　[中图分类号] R737.14; Q786[文献标识码] A[文章编号] 10)01-0032-04? 　　doi:10.3969/j.issn.10.01.009?? 　　 　　Retrospective research for the correlation between p53, Ki-67 gene ? 　　expression and bladder carcinoma?? 　　YANG Li-xin?1, ZHANG Hai-feng?2, BAI Shu-fen?1 　　(1. Department of Surgery, the Second Hospital, Southeast University, Nanjing 210003, C 2. Department of ? 　　Urology, the First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China)?? 　　[Abstract] Objective: To explore the relationship between the expression of p53 and Ki-67 with pathologic grades, clinical stages and recurrence of bladder carcinoma and to find out the basic of clinical diagnosis and treatment of bladder carcinoma. Methods: We retrospectively analyzed clinical information and p53(>20% was positive), Ki-67 expression(>20% was positive) of 149 patients with bladder carcinoma. Results: Positive expressions in Ⅰ?Ⅱ grade tumors were 58.8%(p53) and 64.7%(Ki-67) respectively. The positive expressions in Ⅲ grade tumor were 80.0%(p53) and 90.0%(Ki-67). The differences of the gene expression in two groups had statistical significance(P<0.05). The expression rates in Ta-T1(superficial type) tumors were 50.0%(p53) and 52.4%(Ki-67). The expression rates in T2-T4(invasive type) tumors were 80.0%(p53) and 92.3%(Ki-67). The expressions of p53 and Ki-67 in invasive type bladder carcinoma were both higher than that in the superficial type and the differences had statistical significance(P<0.05). The expression rate in the high-grade and advanced-stage group(73.3%, 73.8%) was higher than that in the low-grade and early-stage group(44.5%, 32.1%). The difference had statistical significance(P<0.005). The recurrence rate of p53 and Ki-67 co-expression positive was 37.5%. The recurrence rate of the single positive expression and negative expression was 15.6%. The difference between the two groups was statistical significant(χ?2=7.46, P<0.01). Conclusion: The expression of p53 and Ki-67 had a close relationship with clinical stages and pathologic grades of the bladder carcinoma. The overexpression of p53 and Ki-67 protein in the bladder carcinoma suggests high m alignancy and poor prognosis. The recurrence rate in the group of p53 and Ki-67 positive co-expression was higher than that in the group of single positive and negative, which suggests that p53 and Ki-67 positive co-expression has a correlation with bladder carcinoma recurrence.?
　　[Key words] p53; Ki-67; gene expression?? 　　 　　膀胱肿瘤是我国泌尿外科最常见的肿瘤,占全部恶性肿瘤的3.2%,其中尿路上皮癌占95%以上[1]。近年来有学者研究表明,膀胱癌(BTCC)组织中有p53、Ki-67高水平表达。作者通过查阅BTCC患者临床病历资料,分析p53、Ki-67在BTCC组织中的表达,探讨二者与BTCC的病理学分级、临床分期、预后的关系,为BTCC的诊断和治疗寻找新途径。? 　　1 资料与方法? 　　 　　1.1 资料? 　　吉林大学第一医院泌尿外科2005年3月至2007年12月收治的BTCC患者,入选条件:均为首发病例,病历资料完整,术后均有p53、Ki-67检测。查阅405例BTCC患者病历资料,入选病例149例,其中男性116例,女性33例,年龄28～90岁,中位年龄为66岁。149例中经尿道膀胱肿瘤电切除者132例,膀胱部分切除者8例,行根治性全膀胱切除者9例。病理学分级根据WHO(1998)分类标准:Ⅰ级4例,Ⅱ级115例(鉴于Ⅰ级病例数较少,以下是将Ⅰ、Ⅱ级合并与Ⅲ级比较),Ⅲ级30例。临床分期根据国际抗癌协会(UICC)标准:Ta～T1(浅表型)84例,T2～T4(浸润型)65例。p53表达阳性94例,Ki-67表达阳性104例。? 　　1.2 分析方法? 　　对入选患者相应的临床资料进行统计学分析,探讨p53、Ki-67与病理学类型、临床分期、复发等的关系。? 　　1.3 统计学处理? 　　一般资料和临床资料采用描述性统计(率、构成比、中位数),计数资料采用χ?2检验。? 　　2 结果? 　　 　　2.1 p53、Ki-67基因表达与BTCC病理学分级、临床分期的关系 　　 　　p53、Ki-67基因随病理学分级升高,表达率增加(Pp53=0.031 7,PKi-67=0.007 0)。浸润型BTCC的p53、Ki-67基因表达高于浅表型,有统计学意义(Pp53=0.000 2,PKi-67=0.007 0),详见表1、2。 　　 　　2.2 p53、Ki-67基因联合表达与BTCC病理学分级、临床分期的关系 　　联合表达即p53和Ki-67均阳性,非联合表达即单一阳性表达或均阴性表达。在高分级、高分期组联合率高于低分级、低分期组,差异有统计学意义(P<0.005)。详见表3。 　　 　　2.3 随访? 　　149例随访到128例,失访21例,随访率86%,其中全膀胱切除9例随访到8例,1例死于糖尿病性心脏病,7例生活质量可。保留膀胱者120例复发31例,复发率25.8%。p53、Ki-63共同表达阳性者复发率为37.5%(21/56),单一阳性及阴性表达者复发率15.6%(10/64),两组复发率有显著性差异(P=0.006)。? 　　3 讨论? 　　 　　p53基因是人类恶性肿瘤研究最为广泛的抑癌基因之一,该基因在肿瘤的发生发展过程中发 　　挥着极其重要的作用,大约50%以上的人体恶性肿瘤组织中都有p53基因突变和P53蛋白的异常表达,而在人体癌组织中过量P53蛋白的积累通常是由p53基因的错义突变引起[2]。P53蛋白是DNA结合磷酸蛋白,野生型p53主要参与基因转录、DNA损伤与修复、细胞周期调控及细胞凋亡等多个过程。野生型蛋白半衰期极短,易水解,因此在正常细胞中含量较低,利用免疫组化技术不容易检测到,用通常的免疫组化方法所检测到的是突变的P53蛋白。王春喜等[3]研究显示随着临床分期及病理学分级的进展,P53蛋白表达阳性率明显增高,浸润型和高分级BTCC的P53蛋白表达明显高于浅表型和低分级BTCC,提示P53蛋白表达主要出现于高分期、高分级BTCC,BTCC的进展可能与p53基因的异常改变密切相关,认为P53蛋白异常表达可作为预测BTCC恶性进展及鉴别浸润型与浅表型BTCC的分子生物学指标。Wang等[4]报道p53过度表达在病理学分级Gl、G2、G3中分别是6%、28%、71%,Tis-T1期表浅BTCC的表达率为19%,T2~T4期表达率为59%。本研究结果与多数文献报道一致,p53表达在病理学分级Ⅰ、Ⅱ,Ⅲ中分别是58.8%、80.0%(P<0.05),在浅表型BTCC(Tis-T1)的表达率为50%,浸润型BTCC(T2~T4)表达率为80%(P<0.001)。本研究资料显示p53的表达与BTCC的病理学分级、临床分期呈正相关,低分化和浸润型BTCC p53阳性率明显高于高分化和浅表型BTCC,且多呈强阳性表达。突变的p53过度表达不仅揭示了BTCC发生与发展的可能机制,而且与BTCC细胞分化恶化有着直接关系。低分化及高分期BTCC更倾向p53高表达,提示随着膀胱肿瘤恶性程度的进展P53蛋白表达率升高,与Piston等[5]研究结果表明的在膀胱移行细胞癌发生的晚期,p53表达对促进肿瘤的发展起重要作用相一致。P53蛋白的过度表达提示BTCC高度恶性和预后不良。? 　　Ki-67是Gerdes等于1983年发现在增殖细胞中表达的一种核抗原,它是一个细胞增殖标记物,其表达水平反映细胞增殖状态,Ki-67表达水平越高,说明肿瘤细胞生长越活跃。Bozlu等[6]对77例BTCC患者标本行Ki-67染色,发现Ki-67指数与肿瘤的分级、分期密切相关(P<0.000 1)。Pfister等[7]发现Ki-67表达发生率伴随分级、分期的升高而升高,而与肿瘤的大小或是否多发无关。桂律等[8]研究结果显示Ki-67与MMP-2在表达程度上的一致性,提示在增殖活跃的情况下,肿瘤更倾向浸润性生长。王平等[9]的研究中BTCC组织细胞中Ki-67抗原表达明显高于正常膀胱组织细胞,与WHO病理学分级和TNM临床分期呈正相关,即随着BTCC病理学分级分期的增高,Ki-67抗原表达也增强,而与BTCC患者生存时间无关。本统计结果Ki-67与BTCC的病理学分级、临床分期呈正相关,随病理学分级、临床分期的升高多呈强阳性表达,Ki-67可能成为评估BTCC生物学行为的肿瘤标记物之一。? 　　张磊等[10]比较了浅表型BTCC p53和Ki-67的联合表达与肿瘤复发的关系,发现有复发病例p53和Ki-67同时阳性者明显高于无复发病例。本研究随访保留膀胱者120例,96%患者按疗程行丝裂霉素C或羟基喜树碱膀胱内化疗,复发31例,复发率25.8%,两治疗组间复发率无明显差异。P53、Ki-67共同表达阳性者复发率为37.5%(21/56),单一阳性及阴性表达者复发率15.6%(10/64)。p53、Ki-67共同表达阳性组复发率较单一阳性或阴性组复发率高(χ?2=7.46,P<0.01),说明p53和Ki-67联合表达是判断肿瘤复发更可靠的指标。由此推论通过检测p53、Ki-67在BTCC中的表达情况,分析其与BTCC的发生、发展的关系,为判断BTCC的恶性程度、预后估计及指导临床术后辅助治疗方案的制定提供依据。? 　　 　　[参考文献]? 　　 　　[1] 吴阶平.泌尿外科学[M].济南:山东科学技术出版社,.? 　　[2] Al-SUKHUN S, HUSSAIN M. Current understanding of the biology of advanced bladder cancer [J]. Cancer,2003,97(Suppl 8):.?
　　[3]王春喜,王立波,候宇川,等.P53蛋白表达与膀胱移行细胞癌临床病理及预后关系的研究[J].白求恩医科大学学报,):614-616.? 　　[4] WANG X, JONES T D, MACLENNAN G T, et al. P53 expression in small cell carcinoma of the urinary bladder: biological and prognostic implications [J]. Anticancer Res, B):.? 　　[5] PISTON E, FAYNEL J. p53 immunodetection of liquid-based processed urinary samples helps to identify bladder tumors with a higher risk of progression[J]. Br J Cancer,):242-247.? 　　[6] BOZLU M, ORHAN D, BALTACL S, et al. The prognostic value of proliferating cell nuclear antigen, Ki-67 and nuclear organizer region in transitional cell carcinoma of the bladder [J]. Int Urol Nephrol,):59.? 　　[7] PFISTER C, LAEOMBE K, VEZINA M C, et al. Prognostic value of the proliferative index determined by Ki-67 immunostaining in superficial bladder tumors[J]. Hum Pathol,):1350.? 　　[8] 桂律,许祖德,罗金芳,等.膀胱尿路上皮癌MMP-2表达及其与FAK,p53,bcl-2,Ki-67的关系[J].临床与实验病理学杂志,):63-66.? 　　[9] 王平,董德平,陈莉,等.Survivin,Ki67在膀胱癌中的表达及其临床意义[J].中华实验外科杂志,):765.? 　　[10] 张磊,洪宝发,徐阿祥,等.浅表性膀胱癌组织学形态及Ki-67、p53表达与肿瘤复发的关系[J].解放军医学杂志,):804-806.
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时间：日09:29
来源：创新医学网
【摘要】目的
探讨中期因子(midkine,MK)、Ki-67、CD34在正常子宫内膜组织、子宫内膜上皮内瘤变(EIN)组织、子宫内膜癌组织中的表达及其在生物学行为方面的意义。方法
15例正常子宫内膜组织、20例EIN组织及30例子宫内膜癌组织标本，应用免疫组织化学方法(SP法)分别检测MK、Ki-67、CD34的表达情况，并进行统计学分析。结果
MK、Ki-67、CD34在正常子宫内膜、EIN和子宫内膜癌组织中的表达逐渐升高，其在3种组织中表达之间的差异具有统计学意义(P&0.05);MK、Ki-67和CD34的表达与子宫内膜癌的临床分期、组织学分级、淋巴结转移、肿瘤肌层浸润程度等有关(P&0.05)，而与宫内膜癌患者的年龄无关(P&0.05);MK与Ki-67在子宫内膜癌中的表达呈正相关(r=0.781,P&0.05)。结论
MK的阳性表达与子宫内膜癌的发生、发展和预后有关,可联合Ki-67和CD34作为一组有价值的肿瘤标记和预后指标。
【关键词】子宫内膜癌;中期因子;Ki-67;CD34
The expression and significance of midkine, Ki-67 and CD34 in endometrial
WU Xiaoyan, LU Xiaoyuan
(1. Grade 2007, Graduate School, Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu
221002, C 2.Department of Gynecology and Obstetrics, Affiliated Hospital of
Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221002)
Abstract： Objective To investigate the expressions and significance of
biological behavior of midkine, Ki-67 and CD34 in normal endometrial tissues,
endometrial intraepithelial neoplasia (EIN) and endometrial carcinoma. Methods A
total of 15 samples of normal endometrial tissue, 20 samples of endometrial
intraepithelial neoplasia and 30 samples of endometrial carcinoma were examined
for the expression of MK, Ki-67 and CD34 by immunohistochemical method (SP) and
statistical analysis of the results. Results The positive expressions of MK,
Ki-67 and CD34 in endometrial carcinoma were significantly higher than in
endometrial intraepithelial neoplasia and normal endometrial tissue (P&0.05)
. The expression of MK, Ki-67 and CD34 was associated significantly with a
clinical staging, grading, lymphatic metastasis and the degree of myometrial
infiltration of the tumor (P&0.05), while it was not associated with age of
the patients (P&0.05). The expression of MK was positively correlated with
that of Ki-67 and CD34 in endometrial carcinoma (r=0.781,P&0.05). Conclusion
The positive expressions of MK are significantly correlated with the
pathogenesis, progression and prognosis of endometrial carcinoma. MK in
combination with Ki-67 and CD34 may serve as a set of valuable markers and
prognostic indicators of endometrial carcinoma.
Key words： e Ki-67; CD34
分子生物学技术研究表明,肿瘤的形成和进展是一个多因素参与、多基因改变的复杂过程。目前研究发现，肿瘤的生长、浸润和转移与新生血管形成有关，血管生成和肿瘤生长的关系已经成为肿瘤研究的热点，血管的生成是肿瘤细胞生长、侵袭和转移的基础。中期因子(midkine，
MK)是新发现的肝素结合生长因子,可诱导神经元分化、诱导PC12细胞分化，还具有增强大动脉内皮细胞纤溶酶原激活物活性的作用。MK在多种恶性肿瘤中有过表达,并与肿瘤的发生、演进和预后等因素有关[1-3]。Ki-67是一种增殖细胞核抗原，其表达能反映肿瘤的增殖活性，已成为肿瘤生物学行为的可靠指标[4-5]。
CD34是近年在研究肿瘤新生血管时采用的血管内皮细胞标志物[6]，在血管内皮细胞上可以结合转化生长因子β(TGF-β)的受体蛋白,在增殖的内皮细胞和血管生成旺盛的肿瘤组织内新生血管内皮细胞中呈过表达，而在正常成熟组织的血管内皮细胞中弱表达或不表达。CD34不与大血管内皮细胞发生反应，但与肿瘤组织内的微血管反应强烈，它的表达反映了肿瘤血管的生成，用以计数微血管密度(MVD),在肿瘤的诊断、预后及治疗等诸方面均表现出良好的发展前景。MK与子宫内膜癌关系的研究国内鲜见报道。本文采用免疫组织化学方法检测子宫内膜腺癌(endometrial
adenocarcinoma，EA)组织中MK、CD34、Ki-67的表达情况,探讨其与子宫内膜腺癌生物学行为的关系及对预后的意义。
1 材料和方法
选取徐州医学院附属医院 2007 年 9月至 2009 年 4
月正常子宫内膜(NC)组织标本15例、子宫内膜上皮内瘤变(EIN)组织标本20例及子宫内膜腺癌组织标本 30
例进行研究。同时复习所有标本来源病例的临床资料。
子宫内膜癌按FIGO(国际妇产科联盟,2000年)诊断标准进行临床分期。患者平均年龄 (55.23±5.45)岁(42～65 岁)， ≤50岁的患者 10
例，&50 岁的患者20例。临床分期：Ⅰ期 11 例,Ⅱ期11例,Ⅲ期 8例。组织学分级：高分化10
例,中低分化20例。淋巴结转移8例，无淋巴结转移22例。肌层浸润程度：无或≤1/2肌层12例，&1/2肌层18例。
取同期正常子宫内膜组织 15
例(因阴道出血诊刮病检示增生期子宫内膜或分泌期子宫内膜)为对照组，患者平均年龄(53.10±4.38)岁(35～55岁)。根据妇产科学第7版诊断标准，选择子宫内膜上皮内瘤变(EIN)
20例，患者平均年龄(50.02±6.48)岁(37～68 岁)。
各组患者年龄差异无统计学意义(P&0.05)。所有标本均经过病理科医师再次阅片证实并进行病理分级，所有肿瘤病例取材前均未经过放化疗或生物学治疗。
兔抗人 midkine单克隆抗体
(武汉博士德生物有限责任公司)，鼠抗人CD34单克隆抗体(北京中杉生物技术有限公司)，鼠抗人Ki-67单克隆抗体(北京中杉生物技术有限公司)，免疫组化染色(SP法)试剂盒(北京中杉生物技术有限公司)，浓缩型DAB试剂盒(北京中杉生物技术有限公司)。
1.3 免疫组化方法
标本组织常规石蜡包埋,4 μm 连续切片6 张,SP法分别做MK、Ki-67 和CD34的免疫组化染色。已知阳性切片作阳性对照,用PBS
代替一抗作阴性对照。
1.4 结果判定
以肿瘤细胞胞质或胞膜出现清晰棕黄色染色为MK阳性细胞。每张切片在400倍镜下选择切片平展、细胞形态和组织结构清晰的10个视野，每个视野计数100个细胞，MK阳性细胞数&10%者为阴性(-)，MK阳性细胞数10%～20%者为弱阳性(+)，MK阳性细胞数&20%者为强阳性(++)。
CD34在肿瘤组织中阳性表达均位于血管内皮细胞的细胞质中，呈棕黄色。
Ki-67 阳性判定：肿瘤细胞核出现清晰棕黄色染色颗粒即为Ki-67阳性细胞。整张切片在 400 倍镜下选择切片平展、细胞形态和组织结构清晰的 10
个视野，每个视野计数100个细胞，组织中Ki-67阳性细胞数&10%者为阴性(-)，Ki-67阳性细胞数10%～20%者为弱阳性(+)，Ki-67阳性细胞数&20%者为强阳性(++)。
MVD 计数：按 Weidner等[7]方法。用抗CD34
标记记录MVD。在低倍显微镜(×100)下对整张组织切片找出5个血管内皮细胞染色密集区域(热点),然后每个区域在高倍(×400)视野下分别计数热点内染成棕色的血管内皮细胞或血管内皮细胞簇，只要它们和邻近的微血管、肿瘤细胞或其他结缔组织分开，就视为一个微血管。取
5 个区域的平均数即为 MVD。
1.5 统计学处理
应用SPSS 13.0统计软件,采用确切概率法、方差分析、t检验及Pearson相关分析进行统计学分析。P&0.05为差异有统计学意义。
2.1 MK、Ki-67、CD34在正常子宫内膜、EIN、子宫内膜癌组织中的表达
2.1.1 MK在正常子宫内膜、子宫内膜上皮内瘤变、子宫内膜癌组织中的表达
MK在肿瘤组织中阳性表达均位于细胞膜和(或)
细胞质中，呈黄色或棕黄色颗粒，见图1。3种组织中MK表达率分别为0(0/15)、40.0%(8/20)、70.0%(21/30)，3组间差异有统计学意义(P&0.05)，组间两两比较差异均有统计学意义(P&0.05)。见表1。
2.1.2 Ki-67在正常子宫内膜、子宫内膜上皮内瘤变、子宫内膜癌组织中的表达
3种组织中Ki-67表达率分别为
6.7%(1/15)、30.0%(6/20)、63.3%(19/30)，3组间差异有统计学意义(P&0.05)，组间两两比较，子宫内膜癌组织中Ki-67的阳性表达率显著高于正常子宫内膜组织(P&0.05)和子宫内膜上皮内瘤变组织(P&0.05),而子宫内膜上皮内瘤变组织和正常子宫内膜组织中的Ki-67阳性表达率无显著性差异(P&0.05)。
2.1.3 CD34在正常子宫内膜、子宫内膜上皮内瘤变、子宫内膜癌组织中的表达
3种组织中 MVD
分别为(13.33±4.11)、(25.30±2.59)、(35.20±3.78)条/HP，3组间差异有统计学意义(F=173.00，P&0.05)，组间两两比较差异均有统计学意义(P&0.05)。见表1。
2.2 MK、Ki-67、CD34与子宫内膜癌临床病理特征的关系
MK、Ki-67、CD34的表达与子宫内膜癌的临床分期、组织学分级、肿瘤肌层浸润程度、淋巴结有无转移有关，而与子宫内膜癌患者的年龄无关。见表2。表2
MK的表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系(略)
2.3 MK与CD34、Ki-67在子宫内膜癌中表达的相互关系
2.3.1 MK与CD34在子宫内膜癌中表达的关系
MK阳性表达患者的MVD显著大于MK阴性表达患者(P&0.05)。表明伴随 MK 的表达,MVD 值明显增加,肿瘤新生血管明显增多。
2.3.2 MK与Ki-67在子宫内膜癌中表达的相关性
MK与Ki-67在子宫内膜癌中的表达呈正相关(r=0.781,P&0.05)。&
子宫内膜癌是女性生殖道常见恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%。近年来，伴随着女性的高龄化，子宫内膜癌的发病率呈上升趋势，而且发病年龄趋年轻化。许多专家提出肿瘤的生长和转移依赖肿瘤组织的微血管形成。因此，血管生成和肿瘤生长的关系即成为肿瘤研究的热点，并为进一步指导临床治疗及判断预后提供了新的思路。
MK是一个新的肝素结合性生长因子,成人的正常组织有MK的少量表达,大部分癌包括食管癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌和Wilms′瘤等均以组织非依赖方式高水平表达MK[8-9]
。殷正丰等[10]的实验结果也显示，在肝癌中MK不仅表达在肝癌细胞,在肝癌细胞外间质中的血管内弹力膜层及内皮细胞也有表达,尤以密集的血管处明显。肿瘤的血管内皮细胞增殖较正常组织高20～2
000倍,它形成的新生血管是肿瘤生长和转移的基础。肿瘤细胞通过新生的血管组织获得必要的养分,带走大量的代谢产物,同时肿瘤诱生的血管基底膜薄而易断裂,癌细胞易侵入血管,经由血液途径发生远处转移。本实验显示,MK在正常子宫内膜组织、子宫内膜上皮内瘤变组织、子宫内膜癌组织中的表达逐渐升高,差异有统计学意义。且MK的表达与子宫内膜癌组织学分级、临床分期、淋巴转移、肌层浸润程度相关,
提示MK不仅可望成为子宫内膜癌早期诊断的标志物, 并可作为治疗及判断预后的一个指标。
CD34作为跨膜单链糖蛋白,相对分子质量为(105～120)×103,定位于1号染色体长臂,主要表达在造血前体细胞和血管内皮细胞上,又称为人原始造血细胞抗原(human
hepatopoietic proenitorcell
antigen),与血管生成密切相关,是内皮细胞特异的标记物,特别对肿瘤内毛细血管、小血管内皮细胞表达的稳定性和敏感性较强,该抗体特异地标记肿瘤血管而对淋巴细胞和基质细胞不存在交叉性反应[11]。
CD34在增殖的内皮细胞和血管生成旺盛的肿瘤组织内新生血管内皮细胞中呈过表达,而在正常成熟组织的血管内皮细胞中弱表达或不表达[12]。这为免疫组化研究提供了依据。本实验检测CD34的表达作为肿瘤组织血管生成的指标，子宫内膜癌组织和子宫内膜上皮内瘤变组织、正常子宫内膜组织的MVD有显著差异;并且随着子宫内膜癌的临床分期、组织学分级的增加，以及淋巴结转移的出现和肌层浸润程度的增强,
MVD值明显增加。结果提示子宫内膜癌的生长、发展和转移有赖于血管生成。
大量研究已证实细胞过度增殖是许多肿瘤发生与发展的基础。Ki-67又称为细胞核增殖抗原, 是一种DNA结合蛋白, 定位于细胞核。它存在于增殖细胞中,
参与驱动细胞周期的调控网络, 除G1期、G1早期外,其他各期均有表达,M期达到高峰。因其半衰期短, 细胞脱离增殖周期后迅速降解,
因此被视为较全面反映细胞群体增殖活性的指标[13]。有研究表明,它与很多恶性肿瘤的发展、转移及预后具有相关性[14]。本实验检测Ki-67表达作为增殖活性指标,子宫内膜癌组织与正常子宫内膜组织、子宫内膜上皮内瘤变的阳性表达率有显著差异,说明子宫内膜癌的发生与细胞增殖有关,考虑Ki-67可作为鉴别肿瘤良、恶性的辅助指标。而正常子宫内膜组织与子宫内膜上皮内瘤变组织相比无统计学差异，可能还需要增加样本量以进一步研究。同时实验结果还显示,随着子宫内膜癌的临床病理分期的增加、肿瘤细胞分级的增高、肌层浸润程度的加深和淋巴结的转移,
Ki-67阳性表达率呈上升趋势。因此认为Ki-67与肿瘤恶性程度呈正相关,可以作为评价子宫内膜癌增殖分化状态、判断肿瘤侵袭力的重要标志。
MK、CD34和Ki-67可能共同参与子宫内膜癌发生、生长和转移。我们还发现MK与代表肿瘤组织新生血管的CD34所标记的MVD值有关,同时MK在肿瘤组织的新生血管内皮细胞基质细胞也有表达,因此推测,MK可能具有刺激内皮细胞增殖、促进肿瘤血管生成的作用。实验结果还提示，MK与Ki-67在子宫内膜癌的表达有一定相关性,两者可能是互相促进作用,协同致子宫内膜癌的发生。
MK是一个分泌性肝素结合蛋白,当组织中MK生成达一定量时,循环系统中MK水平开始升高。有研究结果显示在超过60%的成人癌组织中可检测到MK水平升高,去除了肿瘤后血清MK水平即下降。同时,MK、CD34和Ki-67这三者在子宫内膜癌的高水平表达及它们之间的相关性提示,在临床上我们可单独测定MK或联合测定CD34和Ki-67作为子宫内膜癌的诊断依据,以提高确诊率,并预测预后。
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