当准妈妈遭遇过敏性疾病
这些药物可以用
当准妈妈遭遇过敏性疾病
这些药物可以用
怀胎十月，宝宝呱呱坠地，准妈妈们最幸福之事莫过于此。在怀孕期间，体内激素变化，准妈妈们可能会患上哮喘、变应性鼻炎等过敏性疾病，或者已有的过敏性疾病出现加重。这些鼻炎准妈妈，哮喘准妈妈们应该如何用药？结合病例，逐个击破20 岁女性，孕 8 周，有变应性鼻炎和哮喘病史，1 月前过敏症状（流涕、喷嚏、鼻塞、流泪）加重。怀孕前，采用氟替卡松鼻喷雾剂治疗，可缓解鼻部症状。近期开始出现哮喘症状，但患者由于怀孕，对重新开始哮喘用药忧心忡忡。至就诊时，每天使用 SABA 3 ～ 4 次，虽然有患者备有 ICS，担心不良反应而未使用。虽然患者从未因哮喘发作而住院治疗，但 1 年前成因哮喘发作而需要短期使用口服激素治疗。体查可闻及双肺散在的呼气末哮鸣音，FEV1 为 77% 预测值，吸入 SABA 后升至 90%，血清特异性 IgE 提示对尘螨和猫毛过敏。在考虑如何用药前，我们先来看看了解一下哮喘和变应性鼻炎的各种用药。哮喘和变应性鼻炎：这些药物可使用变应性鼻炎（AR）：AR 治疗的两大类药物为抗组胺药和鼻用糖皮质激素。糖皮质激素：若患者使用鼻用糖皮质激素后症状控制良好，在怀孕期间可以继续使用。可选的鼻用糖皮质激素包括布地奈德、氟替卡松、曲安奈德、糠莫米松。大量自于吸入糖皮质激素的证据可证明其疗效和安全性，但大剂量应用会增加致畸风险，但不能排除疾病严重程度本身的影响。若准妈妈是首次接受鼻用糖皮质激素治疗，多数医生会首选布地奈德。抗组胺药：抗组胺药的疗效稍逊于糖皮质激素，尤其对鼻塞和鼻后滴流的缓解效果不如糖皮质激素。由于二代抗组胺药的嗜睡和胆碱能不良反应均少于一代抗组胺药，因此孕妇需要抗组胺药治疗时，应首选二代抗组胺药。氯雷他定（10 mg，qd）和西替利嗪（10 mg，qd）可作为孕妇用药的首选。氮卓斯汀在孕妇中的应用尚无研究数据，但动物试验提示高剂量会增加致畸、骨骼畸形和胎儿死亡的风险。扑尔敏、西替利嗪、右氯苯那敏、苯海拉明、羟嗪、氯雷他定均无致畸风险，但苯海拉明和羟嗪可能会出现戒断效应，氯雷他定可能会出现新生儿低体重、或胎儿过小的风险。鼻用抗组胺药氮卓斯汀和奥洛他定均无病例对照研究，但奥洛他定有动物试验数据认为其安全性和疗效较好。色氨酸钠：作为肥大细胞稳定剂，其安全性极佳，可作为轻度 AR 孕妇的一线用药。减充血剂：用于缓解严重的鼻塞，可短期应用（≤ 3 天）。其中鼻用羟甲唑啉安全性好。在用药前必须告诫患者不能超期（&3 天）单独使用该药。在怀孕头三个月应避免使用各种口服减充血剂，以避免发生罕见的先天缺陷、先天性腹裂。在孕第 6 ～ 9 周，无高血压的孕妇患者可使用口服伪麻黄碱，而怀孕时应全程避免使用苯肾上腺素。盐水鼻腔冲洗：在孕期，采用高渗盐水鼻腔冲洗能够显著减少抗组胺药的每日用量，且安全性好。具体疾病，具体治疗支气管哮喘：若孕妇出现典型的哮喘症状，如喘息、胸闷、咳嗽和呼吸困难则要考虑哮喘的可能，因为不推荐孕妇进行支气管激发试验，可以采用呼出气一氧化氮（FeNO）来监测哮喘孕妇的病情变化，因此，FeNO 值升高可支持哮喘的诊断，若 FeNO 值正常，则可对疑诊但尚未确诊的患者采用试验性治疗，如 ICS 规律治疗 2 ～ 4 周。除了依据症状、急救药物使用情况、夜间发作、日常活动的受影响程度、急性加重和肺功能来评估哮喘的严重程度和控制情况外，透明质酸水平也或有助评估孕期哮喘控制情况。哮喘治疗吸入型糖皮质激素（ICS）ICS 是孕期哮喘治疗的主要手段，其不会增加孕妇产前风险（如子痫前期、早产、新生儿低体重、先天畸形）。其中以布地奈德为孕期用药的首选，其他的 ICS(倍氯米松、氟替卡松、糠莫米松、曲安奈德) 并非不安全，只是研究治疗少。若孕妇在怀孕前采用其他的 ICS 治疗，且哮喘控制良好，可在孕期继续用药，不需要更换为布地奈德。支气管舒张剂在孕期仍可继续使用短效支气管舒张剂作为哮喘的急救药物，其中首选沙丁胺醇。在孕期，同时推荐对采用中等剂量 ICS 无法控制症状的患者加用长效支气管舒张剂治疗，福莫特罗和沙美特罗均可选用。但不应单独应用长效支气管舒张剂。白三烯受体拮抗剂扎鲁司特和孟鲁司特均为选择性的白三烯受体拮抗剂，可用于哮喘治疗，用药剂量为 10 mg/ 天。但针对白三烯受体拮抗剂的研究数据远少于 ICS，因此，建议将白三烯受体拮抗剂作为存在哮喘持续状态孕妇的二线用药。口服糖皮质激素重症哮喘患者需要规律服用糖皮质激素治疗。尽管口服激素会增加早产、低出生体重的风险，但鉴于严重的哮喘急性发作后果更为严重（如，母亲或胎儿死亡），推荐对重症哮喘孕妇采用口服激素治疗。奥马珠单抗奥马珠单抗可用于中 - 重度持续性过敏性哮喘的治疗。但其在孕妇中的安全性尚不确定。该患者应继续使用氟替卡松鼻喷雾剂，在鼻部症状加重时可加用西替利嗪或氯雷他定。该患者哮喘症状并未控制，应使用 ICS（180 μg，2 喷，每天 2 次），并告知患者若不控制哮喘症状，哮喘急性发作对患者本身和胎儿危害更大。同时建议患者治疗 1 月后返院复查肺功能，并评估哮喘控制水平。
王妍 & & & & & & & & & & & & & & & & & & &
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TA的最新馆藏孟鲁司特钠咀嚼片可以与治疗过敏性鼻炎的药物合用吗？
导读：孟鲁司特钠咀嚼片(顺尔宁)可与其它一些常规用于哮喘的预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用。
8、为了您的用药安全，使用前可询问医师相关事宜，严格遵照医嘱，切勿随意用药。
合理的相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情。作用增加称为药效的协同或相加，作用减弱称为药效的拮抗，亦称谓&配伍禁忌&。(顺尔宁)的主要成份为孟鲁司特。为粉红色圆形片。可以与治疗过敏性的药物合用吗？
孟鲁司特钠咀嚼片(顺尔宁)可与其它一些常规用于的预防和长期治疗及治疗过敏性鼻炎的药物合用。在药物相互作用研究中，推荐剂量的本品不对下列药物产生有临床意义的药代动力学影响：茶碱、泼尼松、泼尼松龙、口服避孕药（乙炔雌二醇、炔诺酮35/1）、特非那定、地高辛和华法林。
孟鲁司特钠咀嚼片(顺尔宁)适用于儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。孟鲁司特钠咀嚼片(顺尔宁)适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状。口服孟鲁司特钠咀嚼片(顺尔宁)治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定。因此，不应用于治疗急性哮喘发作。虽然在医师的指导下可逐渐减少合并使用的吸入糖皮质激素剂量，但不应用本品突然替代吸入或口服糖皮质激素。接受包括白三烯受体拮抗剂在内的抗哮喘药物治疗的患者，在减少全身用糖皮质激素剂量时，极少病例发生以下一项或多项情况：嗜酸性粒细胞增多症、血管性皮疹、肺部症状恶化、心脏并发症和/或神经病变（有时诊断为Churg-Strauss综合征&&一种全身性嗜酸细胞性血管炎）。虽然尚未确定这些情况与白三烯受体拮抗剂的因果关系，但在接受本品治疗的患者减少全身糖皮质激素剂量时，建议应加以注意并作适当的临床监护。
顺尔宁是一种口服的选择性白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制半胱氨酰白三烯（CysLT1）受体。
为了您的用药安全，使用前可询问医师相关事宜，严格遵照医嘱，切勿随意用药。亦可求助于健客网上药店，咨询相关药物信息以及选购正规药物。您可以拨打我们的热线电话400-，我们会有专业的人士为您解答。
（实习编辑：孙媛媛）
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曲安奈德鼻喷剂联合孟鲁司特治疗变应性鼻炎疗效观察
目的 探讨曲安奈德鼻喷剂联合孟鲁司特片治疗变应性鼻炎(AR)的临床疗效.方法 90例AR患者分为A组、B组、C组各30例.A组给予曲安奈德鼻喷剂喷鼻,每鼻孔每次2揿(每揿含曲安奈德55μg),1次,d;B组口服孟鲁司特片10mg,次,1次,d;C组患者同时给予曲安奈德鼻喷剂喷鼻和口服孟鲁司特片,疗程均为15d.结果 治疗前3组血IL-6、尿LTF4含量相似(P&0.05);治疗后,C组血IL-6、尿LTE4含量降低较A组、B组更明显(均P&0.05).C组疗效明显优于A组(u=4.19,P&0.05)和B组(u=3.98,P&0.05).结论 联合应用曲安奈德鼻喷剂、孟鲁司特片治疗AR疗效更佳.
作者单位：
浙江省天台县中医院,浙江天台,317200
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万方数据电子出版社一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物的制作方法
专利名称一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物的制作方法
技术领域本发明提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(C0PD)，尤其是 哮喘的药物组合物，特别是含有糖皮质激素与白三烯拮抗剂，尤其是含有环索奈德与孟鲁司 特及可用于治疗的盐类的组合物。
背景技术哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支 气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反 应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道 粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部 疾病的药物主要有以下几种
(1) 卩2-受体激动剂
(2) 黄嘌呤类药物
(3) 抗胆碱药
(4) 糖皮质类固醇
(5) 抗过敏药
通过治疗实践，人们逐渐发现单纯一种药物不能很好的控制和治疗哮喘，所以逐渐出现
了各种抗哮喘的复方制剂，其中又以吸入型糖皮质激素/长效P 2受体激动剂的使用最为普遍，
目前现有的吸入型糖皮质激素/长效e2受体激动剂主要有英国葛兰素史克公司的氟替卡松沙
美特罗(商品名舒利迭，Advair)，美国阿特纳公司(Altana)的布地奈德/福莫特罗等， 然而，美国FDA在其官方网站明确提议限制抗哮喘药氟替卡松和沙美特罗吸入剂的使用范围。 FDA认为，Advair，不应做为一线治疗药物，只应用于其他药物不能控制的哮喘。因为一项 临床研究显示，含长效P2受体激动剂(LABAs)的药物，如Advair，有时可触发严重哮喘发作 和死亡。
环索奈德是一种新型吸入类激素(ICS),由德国阿特纳公司(Altana)开发并于2005年 在欧洲上市，商品Aso，主要用于治疗呼吸道疾病尤其是气管哮喘等、鼻炎、慢性阻塞性 肺病(C0PD)等，特别是治疗哮喘，具有抗炎效果好、全身副作用小，有效使用剂量小的优 点。
白三烯拮抗剂属于抗过敏类药的一种，包括扎鲁司特(Zafirlukast)、孟鲁司特 (Montelukast)等，及其可药用的盐，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys—LTl受体的结合并
作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而应用。目前国内已经上市的制剂均为口服剂型。
根据流行病学统计，变应性鼻炎和哮喘联合发病，约80%的哮喘合并变应性鼻炎，40% 的变应性鼻炎合并哮喘。此外，很多变应性鼻炎患者往往伴有特异性的支气管高反应。而现 有技术研究表明。两者往往具有相词的致病因子，存在共同的免疫病理途径。二者发病机理 的联系已经研究广泛证实。慢性阻塞性肺病(C0PD)可由多种原因引起，而长期持续存在、 反复发作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治疗上用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂也可以 用于治疗因反复发作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病，吸入性糖皮质激素也用于C0PD急性发作 的治疗。
中国文献《国外医学药学分册》2003年10月第30巻第5期，284 287公开了，白三烯拮抗 剂孟鲁司特与糖皮质激素对哮喘症状的控制效果和对气道炎症的抑制作用相仿，并且两者有 协同和替代作用。正在接受吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者，加用孟鲁司特可以逐渐减少糖 皮质激素的用量。而中国文献《实用临床医药杂志》2006年第10巻第6期，47 49中提供了孟 鲁司特与吸入性糖皮质激素的联合用药治疗哮喘的研究，研究结果表明孟鲁司特联合吸人糖 皮质激素可以有效地改善重度哮喘患者的肺功能指标，缓解哮喘症状，治疗哮喘。但在在该 文献中所使用的孟鲁司特是口服用药。用药量较大，使用不方便。且有少量的全身作用，对 胃肠道有刺激性。《药物不良反应杂志》期116-117公开了在临床研究中，应 用孟鲁司特有1%左右患者出现与用药有关的头痛、头晕、腹痛。
为解决上述技术问题，降低用药量，本发明提供一种治疗呼吸道疾病的的组合物，它是 白三烯拮抗剂与糖皮质激素的组合物，该组合物通过直接作用于呼吸道，不必口服，降低用 药量，相应的不良反应相对会降低，可以克服现有技术的缺点，避免现有技术中吸入型糖皮 质激素/长效0 2受体激动剂使用时的潜在危险，同时具有使用方便，用药量少的优点。本药 物组合物可以制成复方吸入粉雾剂和气雾剂、非吸入粉雾剂与气雾剂以及喷雾剂。
本发明提供了一种治疗呼吸道疾病特别是鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的药 物组合物，其特征在于
(1) 第一个活性成分，它是一种或几种糖皮质激素。
(2) 第二个活性成分，它是一种或几种白三烯拮抗剂。
(3) —种或多种可药用的非活性成分:其中，在组合物中(1)与(2)的质量比是1: (0.01-100)。优选的质量比为l: (0.1-50)。更优选的质量比为I: (0.5-20)。
所述的第一个活性成分每日剂量是从0.4 n g/kg至40 u g/kg。
所述的第二个活性成分每日剂量是从0.4 u g/kg至40 u g/kg。
所述的第一个活性成分每日剂量是从0.4p g/kg至40ii g/kg时，所述的第二个活性成分 每日剂量是从4 u g/kg至40 u g/kg。
所述的第一个活性成分可选自环索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍 氯米松、氟尼縮松、曲安奈德和其可药用的盐类或酯化物的一种或几种。优选自环索奈德、 布地奈德、氟替卡松和其可药用的盐类或酯化物中的一种或几种。特别优选环索奈德。
所述的第二个活性成分可选自普伦司特、扎鲁司特、孟鲁司特，或其药学上可接受.的盐 中的一种或几种。优选孟鲁司特，或其药学上可接受的盐中的一种或几种。特别优选孟鲁司 特钠
所述的药物组合物，当第一个活性成分特别优选为环索奈德时，第二个活性成分优选为 孟鲁司特钠。优选的环索奈德的每日剂量是从l"g/kg至10yg/kg，孟鲁司特钠的每日剂量 是从8Pg/kg至20ug/kg。
所述的药物组合物中的一种或多种的可药用的非活性成分包括可以适于气雾剂或粉雾剂 的可药用的辅料。含有乳糖、阿拉伯胶、葡萄糖、甘露醇或可用于作为粉雾剂载体的氨基酸 中的一种或几种。
所述的药物组合物中的一种或多种的可药用的非活性成分也可是含有适于气雾剂的可药 用的抛射剂。
所述抛射剂为氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压縮气体、醚类中的一种或几种。优选 为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。
所述的药物组合物可以制成可吸入的气雾剂、粉雾剂，非吸入的气雾剂、粉雾以及喷雾剂。
粉雾剂中适合的稀释剂或载体的实例包括乳糖，葡聚糖，阿拉伯胶，甘露醇和葡萄糖或 可用于作为粉雾剂载体的氨基酸的一种或几种。所述的氨基酸优选甘氨酸，所述的载体或稀 释剂优选地使用乳糖。优选当利用喷雾千燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂。
气雾剂和喷雾剂中还可以含有适合的潜溶剂为乙醇或油酸，优选地使用乙醇。适合的溶 剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。适 合的抛射剂为氢氟垸，优选1,U,2 —四氟乙垸(HFA134a)和1，1,1.2,3，3,3 —七氟丙烷(HFA 227),三氯一氟甲烷(CC13F)，氯二氟甲垸(CC12F2)， 二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2 )，丙垸 (C3H8、)，异丁烷(iso—C4H10)，正丁烷(n_C4H10)， 二氧化碳， 一氧化二氮，氮气。优选 为HFA227禾口/或HFA134a。
还设想多种其它物质可以适于用作气雾剂和喷雾即中的低挥发性组分，包括其它醇和
醇，例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、
glycofuml (四氢呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四
烷酸及硬脂酸的饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸的不饱和羧酸，公知的应用于气雾剂，
以改善药物混悬液的物理稳定性，其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有糖精、
抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八垸；萜烯如薄荷醇、桉油
精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化
羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、
聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。
应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成
分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优^的施
用的比例是在所述的指明的计量比例内。
本发明中使用的活性成分可以制成粉雾剂，以干燥粉末的形式，优选地为细碎的，例如
微粒化的干燥粉末，例如，含有的粉末物质的中间直径小于10lim，例如从l至5um，更优
选地为聚集的微粒化的干燥粉末。作为聚集物的一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多
个可药用的非活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本发明中使用
的成分可以通过本领域技术人员己知的方法得到这些优选的形式。当利用喷雾干燥法达到平
均粒径时载体中加入非离子表面活性剂以增加流动性，优选的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。
糖皮质激素泊洛沙姆重量比为1:
(0.01 5)。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人
员己知的方法得到这些优选的形式。
本发明进一步提供了利用所述的组合物来制造用于治疗呼吸系统疾病，特别是哮喘、鼻
炎、慢性阻塞性肺病，尤其是治疗哮喘的药物。
本发明的组合物可以通过口或鼻内吸入给药。成分适合于从干燥粉末吸入器， 一种加压
的计量吸入器或喷雾器给药，也适合于进行气雾给药。当组合物的活性成分适合于从加压的
吸入器给药时，它们优选地为中间直径小于10um，例如从1至5"m的微粒化的形式。将
它们悬浮或，优选地，溶解于液体抛射剂混合物中。可使用的抛射剂包括或氢氟烷(优选
HFA227和/或HFA134a)、 二氧化碳， 一氧化二氮，氮气，三氯一氟甲烷(CC13F)， 二氯二氟
甲烷(CC12F2)， 二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(C3H8)，异丁烷(iso-C4H10)，正丁
烷(n-C4H10)。尤其优选的抛射剂是HFA143a和/HFA227，其中每种抛射剂可单独或与其他
抛射剂混合地在组合物中使用，尤其优选HFA143a与HFA227的混合物，优选的HFA143a
与HFA227混合物的密度与组合物中悬浮的颗粒密度相同或相近。
组合物的活性成分作为粉雾剂使用时，任选地与一个或更多种其它的赋形剂、润滑剂和/
或抗氧化剂组合使用。
当本发明的组合物的活性成分适合于通过喷雾给药时，它们可以以喷雾水悬浮液或溶液 形式，可用单位剂量或多重剂量形式给药。
组合物可以每日l至4次给药，优选为每日一至两次。本发明中包括对第一个活性成分 和第二个活性成分的药理方面反复进行的研究，其结果表明糖皮质激素特别是环索奈德和白 三烯拮抗剂尤其是孟鲁司特的组合物用于治疗患有哮喘的患者时，与单独应用第一个活性成 分或第二个活性成分时相比具有更好的效果。与口服孟鲁司特联用环索奈德吸入剂相比，本 发明孟鲁司特使角量较口服明显减少，而疗效相当。
本发明中使用的活性成分也可制成气雾剂和喷雾剂，将活性成分与一个或多个可药用的 非活性成分，如添加剂，稀释剂，抛射剂或抗氧化剂混合形成指定的混合物形式。指定的混 合物形式为气雾剂或喷雾剂。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员己知的方法得到 这些优选的形式。根据本发明，这里进一步提供了按本发明的组合物来制造用于治疗呼吸系 统的疾病的药物。
具体实施例方式
通过以下实例进一步来说明本发明，但它并无意图于限制申请的范围。在实例中微粒化 以常规方式进行，如机械研磨法或喷雾干燥法，以使每个组分的颗粒大小范围适合于吸入给 药；或者是溶液形式，也以常规方式进行配制，使成普通溶液型或混悬液型，以便制成气雾 剂或喷雾剂。 实施例1
孟鲁司特20g
布地奈德10g
丙二醇150g
二氯二氟甲垸1500g
制备工艺将处方量的孟鲁司特和布地奈德加入搅拌均匀的乙醇和丙二醇内，搅拌，在 温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压 注入二氯二氟甲垸，即得，理论灌装1000瓶，灌装收率在85%以上。经45-50t水浴检漏 30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特400yg，布地奈德200^g。 实施例2
孟鲁司特钠12.5g
环索奈德3.5g
乙醇 200g 丙三醇 19.5g HFA227 750g HFA134a 750g 维生素C 7.5g
制备工艺将处方量的孟鲁司特和环索奈德加入搅拌均匀的维生素C 、乙醇和丙三醇内， 搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分 别再加压HFA134a和HFA227，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85%以上。经45-50 'C水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特钠250iig，环索奈德70ug。 实施例3
孟鲁司特5g
氟替卡松丙酸酯10g
二氯四氟乙烷1500g 焦亚硫酸钠7.5g
制备工艺将处方量的孟鲁司特和氟替卡松丙酸酯加入搅拌均匀的焦亚硫酸钠、乙醇和 甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门 系统，分别再加压二氯四氟乙垸，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85%以上。经45-50 。C水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特100ug，氟替卡松丙酸酯200yg。 实施例4
扎鲁司特12.5g
环索奈德1.75g
二氯四氟乙烷1500g
制备工g:将处方量的扎鲁司特和环索奈德加入搅拌均匀的维生素C 、乙醇和丙三醇内， 搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，再 加压二氯四氟乙烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85%以上。经45-50。C水浴检漏 30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含扎鲁司特250^g,环索奈德35ug。 实施例5
孟鲁司特钠10g 环索奈德8g 乙醇750g 甘油150g
三氯一氟甲烷1500g 焦亚硫酸钠7.5g
制备工艺将处方量的孟鲁司特钠和环索奈德加入搅拌均匀的焦亚硫酸钠、乙醇和甘油 内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，'分剂量灌装，封接剂量阀门系统， 分别再加压三氯一氟甲烷，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85%以上。经45-5(TC水浴 检漏30分钟，无泄漏。每瓶50揿，每揿含孟鲁司特钠200yg，环索奈德160ug。 实施例6
孟鲁司特钠500mg
环索奈德140mg
乳糖25000 mg
制备工艺将处方量孟鲁司特钠、环索奈德和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉 化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的孟 鲁司特钠500lig和环索奈德140iig，乳糖25mg。 实施例7
普仑司特 800mg
环索奈德160 mg
甘露醇 25000 mg
制备工艺将处方量普仑司特、环索奈德和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化 处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的普仑 司特800u g和环索奈德160ug，甘露醇25mg。 实施例8
孟鲁司特钠lg
环索奈德1.6g.
乳糖18.8g，
泊洛沙姆0.2g
制备工艺将处方量的上述物料配制成含固量3%的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷 雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5txm，过200目筛3次混匀后装入胶囊中。理论灌囊数1000粒，每粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特钠1000 ii g和环索奈德1600 u g，乳糖18.8mg。 实施例9
孟鲁司特钠500mg
环索奈德50mg
甘露醇25000nig
制备工艺将处方量孟鲁司特钠、环索奈德和甘露醇混合，用流能磨对药物进行充分微
粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊，成品率85%以上。每 粒胶囊内含微粉化的孟鲁司特钠500 y g和环索奈德50 y g，甘露醇25mg。 应用实施例1
比较环索奈德/孟鲁司特钠与分别服用环索奈德和孟鲁司特钠、单独用环索奈德、单独 用孟鲁司特钠对组织胺诱导大鼠哮喘发作的影响
一、 实验目的寻找一种更有效、更简单的治疗哮喘的药物剂型。
二、 实验材料
1实验动物选取幼年大鼠，体重180 200g。
2实验仪器空气压缩机、气雾喷头、水银检压计、底座、4L的玻璃钟罩
3实验药品2%氯化乙酰胆碱、0. 1%磷酸组织胺、环索奈德/孟鲁司特钠气雾剂自制(按
实例2质量比配制)。环索奈德按实施例2公开的方法，制成组合物，即使用 环索奈德3.5g 乙醇200g 丙三醇19.5g HFA227 750g HFA134a 750g 抗坏血酸7.5g
按照实施例2的方法配制成喷雾剂 4数据处理采用SAS系统的成组t检验。
三、 实验方法
选取幼年大鼠，雌雄均可，体重为180-200g ,放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg 的压力喷入2%氯化乙酰胆碱和0.1%磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大 鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难.直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期大于120秒 的大鼠不予选用。取经测定引喘潜伏期合格的大鼠50只，按引喘潜伏期随机分为五组，即环 索奈德(CIC) /孟鲁司特钠(M()N)复方高、低剂量组，环索奈德(CIC)和孟鲁司特钠(MON)
共同使用组、环索奈德(CIC)组、孟鲁司特钠(M0N)组。次日给予受试药物，给药剂量 CIC/M0N14 u g/50 " g/kg、 7 u g/25 p g/kg喷雾吸入；CIC和MON组是7 n g/kg喷雾吸入+ 200 y g/kg 口服；CIC组7 li g/ MON组25 y g/kg。给药30分钟后按照前述引喘方式的喷雾方 法给予0.25%二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物 6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算)。
四、实验结果几组动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间都有不同，见表l :
表l对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响(n=10， mean士SD)
&table&complex table see original document page 11&/column&&/row&&table&，&0. 01表示与用药前相比，用药后的引喘潜伏期具有显著性，#P〈0. 05表示CIC/MON 组与CIC、 MON的引喘潜伏期比较具有显著性差异。由表1可见，CIC/MON 14/50 ug/kg、 7/25 u g/kg喷雾吸入可明显延长磷酸组织胺诱导 的豚鼠哮喘发作潜伏期，减少其抽搐发生率，与药前比较差异显著，与共同使用CIC和MON 组效果相近(与低剂量比)甚至更好(与高剂量比)，与单独吸入CIC和单独口服MON比较， 作用较强。
五、结论作为单一制剂疗法，CIC/MON低剂量组与共同使用CIC和MON组相比，用药后引 喘潜伏期(秒)分别为295土60.5, 300±66. l秒，无显著性差异，疗效不变，但使用更加方 便，提高了病人的顺应性；与单独使用CIC、 M0N相比，作用有显著性差异，具体体现为引喘 潜伏期(秒)分别为295土60.5、 260±58.7、 211土29.5，明显延长引喘潜伏期，疗效确切， 很有临床使用价值。
应用实施例2:吸入环索奈德/孟鲁司特钠对小鼠气道炎症的影响
一、 实验目的研究环索奈德/孟鲁司特钠吸入剂的主要药效学作用
二、 实验材料
1. 动物雄性C57BL/6小鼠40只，月龄6 8周，平均体重18 22g，每组8只
2. 试剂环索奈德/孟鲁司特钠雾化液(O. 35mgCIC+L 25mgMON/ml),孟鲁司特钠雾化液(l. 25
ragM0N/ml)。环索奈德雾化液(0. 35mgCIC/ml)，鸡卵白蛋白(OVA, Grade V，美国Sigma公司)、
佐剂液态铝Umject Alum[Al(OH)3/Mg(OH)2]， Alum，美国PIERCE公司h 三、实验方法
1. 实验设计和分组，实验小鼠随随机分为5组，每组8只 A组，即阳性对照组，OVA致敏/激发组，
B组，即阴性对照组 C组，即CIC治疗组 D组，即CIC/MON治疗组 .E组，即MON治疗组
2. 实验方法
OVA致敏/激发方法如下A、 C、 D、 E组，每只小鼠腹腔注射0.2 ml致敏液[含0VA80u g， 佐剂液态铝(Alum)O.lml]，于第O、 14天注射2次。(2)激发从第1次致敏后第24天开始，雾 化吸人2.5X的0VA 45min，每天1次，持续18d。
A组，每次雾化前2h吸入生理盐水，每天1次，共45min，持续至最后一次OVA雾化。 B组，小鼠经生理盐水代替致敏剂注射后以生理盐水连续雾化18d,每天一次共45min。 C组，致敏及OVA雾化程序同A组，于OVA雾化前ld始，每次0VA激发前2h喷雾吸入0.35mg/ml的 CIC雾化液lOml，每天l次共45min。
D组，致敏及OVA雾化程序同A组，于OVA雾化前ld始，每次0VA激发前2h喷雾吸入(0.35mgCIC + 1.25mgM0N/ml)的环索奈德/孟鲁司特钠雾化液10ml，每天l次共45min。 E组，致敏及OVA雾化程序同A组，于OVA雾化前ld始，每次0VA激发前2h喷雾吸入1.25mg/ml的 M0N雾化液10ml，每天l次共45min。
所有小鼠均于最后一次雾化48h后处死。并进行支气管肺泡灌洗收集灌洗液(BALF)并进 行分类计数统计结果见表2。
表2不同药物和药物组合物对小鼠BALF细胞分类记数的影响(5±s， X104ml)
&table&table see original document page 12&/column&&/row&&table&
注与A组比较tp〈0.05 四结论
从表2的数据可以看出，当分别吸入环索奈德、孟鲁司特钠和环索奈德/孟鲁司特钠时，BALF 中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数与A组(阳性对照组)比较均具有显著性。C、 E组与D组的BALF中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞数分别比较均具有 显著性(P&0.05)，显示了环索奈德与孟鲁司特钠联合吸入时具有协同作用。特别地，当单 用孟鲁司特钠时，E组BALF中巨噬细胞数与A组BALF中巨噬细胞数比较不具有显著性(P〉 0. 05)，而联用环索奈德/孟鲁司特钠吸入时，小鼠BALF中巨噬细胞数比较C组单用环索奈德 吸入时BALF中的巨噬细胞数有显著性(P&0.05)，说明，在环索奈德/孟鲁司特钠吸入时， 除了能够协同降低小鼠BALF中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数外，更能够出人意 料的产生更好的降低BALF巨噬细胞数的效果。从而有可能在治疗哮喘时达到更好的治疗效 果。
1、一种用于制备治疗呼吸道疾病的药物的组合物，其特征在于由以下物质组成，(1)第一个活性成分，它是一种或几种糖皮质激素。(2)第二个活性成分，它是一种或几种白三烯拮抗剂。(3)一种或多种可药用的非活性成分
2、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第一个活性成分与第二个活性成分的质量比是l: (0.01-100)。
3、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第一个活性成分每日剂量是从p.4 u g/kg至40 y g/kg。
4、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第二个活性成分每日剂量是从 g/kg至40yg/kg。
5、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第一个活性成分可选自环索奈德、 布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、曲安奈德中的一种或几种。
6、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第一个活性成分是环索奈德。
7、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的第二个活性成分可选自普伦司特、扎 鲁司特、孟鲁司特、普仑司特，或其药学上可接受的盐中的一种或几种。
8、 如权利要求l所述的药物组合物其特征在于，所述一种或多种的可药用的非活性成分包括 所有可以适于喷雾剂、粉雾剂的可药用的非活性成分。
9、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的组合物为可吸入的气雾剂、粉雾剂， 非吸入的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂。
10、 如权利要求1所述的药物组合物其特征在于，所述的呼吸道疾病为管哮喘、慢性阻塞性 肺炎、鼻炎。
本发明提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的药物组合物，特别是含有糖皮质激素与白三烯拮抗剂，尤其是含有环索奈德与孟鲁司特及可用于治疗的盐类的组合物。本药物组合物可以制成复方吸入粉雾剂和气雾剂、非吸入粉雾剂与气雾剂以及喷雾剂。
文档编号A61K31/56GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者静 李, 程振国, 松 陈 申请人:天津药业研究院有限公司