靶向血栓MR分子探针的构建及初步鉴定--《临床放射学杂志》2012年08期
靶向血栓MR分子探针的构建及初步鉴定
【摘要】：目的构建一种靶向血栓MR分子探针并对其相关特性进行鉴定。方法采用双乳化法,以端羧基聚乳酸/羟基乙酸(PLGA-COOH)为载体包裹MR对比剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)制备Gd-PLGA微球,再采用碳二亚胺法共价结合血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(Arg-Gly-Asp-Ser,RGDS)短肽片段,构建靶向血栓MR分子探针。观察其理化性质、体外靶向特异性,于1.5 T MRI测量并计算MR纵向弛豫率。结果采用本方法成功构建了靶向血栓MR分子探针,其形态规则,大小较均一,平均粒径为2.04μm,RGDS携带率达89.69%,Gd-DTPA包封率为39.53%;体外寻靶实验显示其对离体血栓具有较强的靶向性及稳定性;在1.5 TMR成像仪上能实现显像,同时随着Gd-DTPA浓度的增加,纵向弛豫率增加。结论成功构建靶向血栓MR分子探针,有望为分子水平诊断血栓提供新技术、新方法。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R445.2【正文快照】：
随着纳米技术的发展及分子探针在影像学中的不断应用,影像医学已从对传统的解剖和生理功能的研究深入到分子水平成像。在该领域中,生物可降解、生物相容性材料高分子超声对比剂聚乳酸/羟基乙酸(poly lactic-co-glycolic acid,PLGA)作为纳米材料中的“新秀”已引起越来越多国内
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京公网安备75号缺血后适应对树鼩血栓性脑缺血磁共振成像及脑保护的分子机制研究--《昆明医科大学》2013年博士论文
缺血后适应对树鼩血栓性脑缺血磁共振成像及脑保护的分子机制研究
【摘要】：目的：建立树鼩血栓性脑缺血及缺血后适应动物模型并进行磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)成像研究,包括MRI平扫、弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWl)、二乙三胺五醋酸钆(gadolinium-diethylene-triaminepentaacetate, Gd-DTPA)增强等系列,观察缺血区72h不同时间点内演变规律,探讨树鼩血栓性脑缺血的MRI特点及其在脑缺血后适应过程中的监测价值,为临床提供实验依据和理论基础。方法：采用光化学反应诱导建立树鼩血栓性脑缺血模型,在造模成功4h后夹闭右侧颈总动脉5min,再灌注5min,共计交替进行3个循环实施缺血后适应。应用3.0T MRI在缺血后4h、24h、48h及72h对树鼩脑部行冠状扫描,观察树鼩脑缺血及缺血后适应后缺血灶改变特点。在工作站上测量并计算出以下数值：Tl加权图像(T1weighted image, T1WI). T2WI和表面扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)图上感兴趣区(region of intrest,ROI)的T1WI相对信号强度(relative signal intensity,rSI)、T2WI rSI及相对表面扩散系数(relative apparent diffusion coefficient,rADC)值；异常信号中心区和边缘区rADC值；DWI和T2加权图像(T2weighted image,T2WI)上异常信号体积；增强后信号强度(signal intensity,SI)增加率。分别应用HE染色、2,3,5氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride, TTC)染色技术显示脑缺血组及缺血后适应组缺血灶不同区域细胞改变和皮层梗死面积的变化。结果：假手术组各时间点MRI及TTC未见异常。缺血组4h MRI可见信号改变，T2WI rSI在缺血后可见增高,24h中心区T2WI rSI值最高(P0.05),缺血后适应组各时间点中心区T2WI rSI值与缺血组比较,无统计学差异(P0.05)。缺血组4h及24h缺血病灶中心区rADC均下降,48h及72h明显升高(P0.05)；缺血后适应组各时间点中心区rADC与缺血组比较,无统计学差异(P0.05)。缺血组病灶边缘区rADC值在4h也出现降低,24h时最低(P0.05),降至66.16±4.98%,随后逐渐升高；缺血后适应组边缘区rADC随时间逐渐升高,与缺血组各时间点边缘区rADC值比较,在24h及48h两组之间具有统计学差异(P0.05),4h及72h两组之间无统计学差异(P0.05)；缺血组缺血病灶中心区rADC在4h低于边缘区(P0.05),24h、48h、72h无统计学差异(P0.05)。TTC染色所测梗死区的体积与DWI高信号区体积比较,4h时DWI所测体积大于TTC(P0.05),24h、48h及72h DWI所测体积与TTC体积之间无统计学差异(P0.05)。缺血组脑梗塞体积在4h时最小(P0.05),随后增大；缺血后适应组脑梗塞体积从4h至24h未见明显增大,4h体积为64.9±6.8mm3,24h体积为69.1±5.7mm3,病灶体积随时间的变化无统计学差异(P0.05)。缺血组及缺血后适应组所有动物不同时间点注入Gd-DTPA后均出现病变异常强化,缺血组24h时增强后SI增加率最高(P0.05)；增强后所测强化体积小于T2WI所测体积(P0.05)；缺血后适应组SI增加率与缺血组比较,在24h、48h及72h增强后SI增加率小于缺血组(P0.05)。光镜示缺血后4h病灶中心区神经元可见皱缩,缺血组织与正常组织之间可见水肿带,缺血半暗带神经元肿胀、固缩,部分血管腔内见血小板积聚,血栓形成；缺血24h缺血中心区组织溶解,呈疏松网结构,神经元脱失,固缩明显；缺血后48h及72h,神经元脱失明显,出现嗜酸神经元,整个细胞均染为红色。结论：MRI能动态反应树鼩血栓性脑缺血动物模型缺血后不同时间点的病理演变过程；MRI可用于脑缺血后适应效果的评价,缺血后适应抑制缺血区的扩大,结合半定量化参数rADC值,可能与缺血后适应改善局部脑血流及挽救半暗带有关；增强后缺血后适应组SI增加率小于缺血组,可能系由于缺血后适应减轻血脑屏障的破坏。
目的：通过采用超顺磁性氧化铁颗粒(superparamagnetic iron oxide,SPIO)增强MRI对树鼩血栓性脑缺血及缺血后适应动物模型进行动态扫描,观察病灶的改变特点,并与普鲁士蓝染色及抗白介素-1β(Interleukin-1beta, IL-1β)与单核/巨噬细胞表面特异性标志抗原(Ectodermal dysplasia-1, ED-1)免疫荧光双标染色结果相对照,探讨SPIO增强MRI对缺血后适应所致脑缺血炎症反应改变的活体监测价值。方法：采用光化学反应诱导建立树鼩血栓性脑缺血模型,在造模成功4h后夹闭右侧颈总动脉5min,再灌注5min,共计交替进行3个循环实施缺血后适应。应用3.0T MRI,在缺血后4h、24h及48h注射SPIO,观察SPIO增强后MRI改变特点,测量不同时间点T2WI rSI值；通过普鲁士蓝染色显示缺血灶内铁粒子形态及部位；采用抗IL-1β与ED-1免疫荧光双标染色激光扫描共聚焦显微镜检查观察脑缺血组及缺血后适应组巨噬细胞浸润及IL-1β的表达情况。结果：假手术组各时间点MRI未见异常；缺血组于注射SPIO后24h及以后时间点扫描缺血灶内可见低信号,4h注射组24h、48h及72h低信号形态未见明显改变,T2WI rSI值未见变化(P0.05),在24h、48h及72h时T2WI rSI低于缺血平扫组(P0.05)；24h注射组48h及72h扫描可见低信号,低信号形态未见明显改变,T2WI rSI值未见变化(P0.05),48h及72h T2WI rSI与缺血平扫组对比,无统计学差异(P0.05)；48h注射组,72h时可见低信号,但T2WI rSI与缺血平扫组对比,无统计学差异(P0.05)；缺血后适应组注射SPIO后24h及以后各时间点缺血灶内可见低信号,缺血后适应4h注射SPIO组24h、48h及72h时T2WI rSI高于缺血4h注射SPIO组(P0.05),缺血后适应24h注射SPIO组48h及72h缺血灶T2WI rSI略低于缺血24h注射SPIO组,但经统计学分析,两组间T2WI rSl无统计学差异(P0.05),缺血后适应48h注射SPIO组与缺血组72h T2WI rSI相比较,经统计学分析,无统计学差异(P0.05)；普鲁士蓝染色显示缺血4h注射组24h时含铁粒子细胞主要位于血管腔内,随缺血时间延长,血管腔内含铁粒子细胞减少,于72h主要位于血管外组织内；24h及48h注射组含铁粒子细胞较4h注射组减少,缺血后适应组各时间点含铁粒子细胞均较缺血组减少；抗IL-1β与ED-1免疫荧光双标染色激光扫描共聚焦显微镜检查显示缺血后24h缺血灶可见大量ED-1阳性小胶质细胞/巨噬细胞浸润,IL-1β表达增强,随时间延长,48h及72h小胶质细胞/巨噬细胞数量减少,IL-1β表达减弱,但在72h病变周边出现了多个体积较大的巨噬细胞；IL-1β表达与ED-1共染。缺血组及缺血后适应组中24h时IL-1β与ED-1阳性表达细胞数均高于48h及72h(P0.05),并且48h时IL-1β与ED-1阳性表达细胞数均高于72h(P0.05),缺血组24h及48h时IL-1β与ED-1阳性表达细胞数均高于缺血后适应组同一时间点(P0.05),缺血组72h时IL-1β与ED-1阳性表达细胞数与缺血后适应组无明显差别(P0.05)。结论：小胶质/巨噬细胞参与了急性期血栓性脑梗塞动物模型的缺血性脑损伤的病理过程；应用SPIO增强MRI成像可用于活体监测脑缺血后急性期巨噬细胞的浸润情况：缺血后适应可以减轻脑缺血后小胶质/巨噬细胞的浸润及炎症介质的表达,SPIO增强MRI可以在活体内监测脑缺血后适应对脑缺血后急性期炎症反应的改变。
【关键词】：
【学位授予单位】：昆明医科大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2013【分类号】：R445.2;R743.32【目录】：
目录4-5英文缩略语5-6第一部分 树鼩血栓性脑缺血常规MRI改变特点及其在脑缺血后适应的监测价值研究6-82 摘要6-8 Abstract8-11 引言11-13 材料和方法13-22 结果22-58 讨论58-72 结论72-73 参考文献73-82第二部分 缺血后适应对树鼩血栓性脑缺血时SPIO增强MRI分子成像的研究82-139 摘要82-84 Abstract84-87 引言87-89 材料和方法89-97 结果97-125 讨论125-133 结论133-134 参考文献134-139第三部分 综述：脑缺血动物模型的研究进展139-159 参考文献153-159在读期间发表文章159-160在读期间主持科研160-161在读期间所获奖励161在读期间参编论著161-162致谢162
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京公网安备75号靶向血栓MR分子探针的构建及鉴定--《重庆医科大学》2012年硕士论文
靶向血栓MR分子探针的构建及鉴定
【摘要】：目的：构建一种靶向血栓MR分子探针（Gd-PLGA-RGDS微球），并对其理化特性、体外寻靶能力及MR成像能力等相关特性进行初步鉴定。为靶向溶栓及疗效判断奠定基础。
材料与方法：先采用双乳化溶剂挥发法（水/油/水，W/O/W）以端羧基聚乳酸羟基乙酸(PLGA-COOH)为载体包裹磁共振造影剂钆喷酸葡胺溶液(Gd-DTPA)制备Gd-PLGA微球。再采用碳二亚胺法（EDC/NHS）将Gd-PLGA微球与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂RGDS短肽片段共价结合，构建一种靶向血栓MR分子探针。分别用普通光学显微镜和透射电镜观察该分子探针的表面形态及内部情况；采用激光粒径仪测量其粒径大小；建立电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP法）测定游离的Gd-DTPA溶液中钆的含量并间接计算出该分子探针内部Gd-DTPA的包封率；用FITC标记RGDS后，再采用流式细胞仪测量该分子探针RGDS的携带率；采用新鲜血液直接涂片法模拟体外血栓模型，并用罗丹明6G标记该分子探针，再采用激光共聚焦扫描显微镜观察其体外寻靶能力；采用1.5T MR成像仪观察该分子探针的成像情况及使用T1mapping软件测量其纵向弛豫时间T1并计算其纵向弛豫率R_1。
结果：采用双乳化法及碳二亚胺法成功构建了靶向血栓MR分子探针。光镜观察显示其形态规则呈球形，表面光滑，分散度好且大小较均一，透射电镜观察显示其内部可见大量电子致密物充填，透光性差，而空白PLGA微球内未见电子致密物，透光性好，证明Gd被成功包裹于该分子探针内部；激光粒径仪测得其平均粒径为2.04μm；ICP法测量出游离的Gd为28.36mg，总投入量为46.90mg，计算出Gd-DTPA的包封率为39.53%；流式细胞仪检测发现靶向血栓MR分子探针由于共价结合了RGDS短肽，其外壳波长发生了改变，随机计数10000个微球，测得RGDS携带率达89.69%；在体外寻靶实验中，大量PBS缓冲液冲洗后仍能在激光共聚焦扫描显微镜下看到呈不规则团块状的红色荧光，表明构建的探针可聚集到血栓表面并与之牢固结合，对照组未见微球聚集征象；MR分子成像证实该分子探针能在1.5T MR成像仪上显像且成像效果与未包裹的Gd-DTPA溶液类似，同时随着Gd-DTPA浓度的增加，纵向弛豫率亦有所增加。
结论：采用双乳化溶剂挥发法及碳二亚胺法构建的靶向血栓MR分子探针形态规则，分散度好，粒径小（＜5μm）且大小较均一，能通过外周静脉注射进入血液循环，对离体血栓具有较强的靶向性及稳定性，同时能实现MR分子成像，有望为分子水平诊断早期血栓形成和靶向溶栓及疗效判断提供新思路、新技术及新方法。
【关键词】：
【学位授予单位】：重庆医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2012【分类号】：R445.2【目录】：
英汉缩略语名词对照5-7摘要7-9ABSTRACT9-12前言12-151 材料与方法15-182 结果18-193 讨论19-23全文总结23-24参考文献24-28附图28-31文献综述31-39 参考文献36-39致谢39-41攻读硕士学位期间发表的学术论文41-42
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