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【 疾病名称 】
【 英文名称 】
hepatic encephalopathy
【 别　　名 】
acquired hepatocerebral degeneration syndrome；肝脑变性综合征；获得性肝脑变性综合征；慢性肝脑或脊髓变性；hepatic coma；hepatocerebral disease；肝昏迷；肝性昏迷
【 类　　别 】
【 概　　述 】
概述：肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)又称肝性昏迷，系严重肝病而引起。本病主要是以意识障碍为主的中枢神经功能紊乱，有急性与慢性脑病之分，前者多因急性肝功能衰竭后肝脏的解毒功能发生严重障碍所致；而后者多见于慢性肝功能衰竭和门体侧支循环形成或分流术后，来自肠道的有害物质，如氨、硫醇、胺、芳香族氨基酸等直接进入体循环至脑部而发病。肝性脑病的发生机制尚未完全阐明，目前提出的假说主要有：氨毒性学说、假性神经递质学说和r-氨基丁酸(GABA)学说等。亚临床或隐性肝性脑病指无明显临床表现或生化异常，仅能用精细的智力试验和(或)电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。肝性昏迷是肝性脑病的最后阶段，肝性昏迷实质是肝功能衰竭的最终临床表现。治疗肝性脑病的最基本策略是寻找、祛除或治疗诱因，避免肝性脑病的发生和发展。诱因明确且容易消除者预后较好；肝功能较好，作过分流手术，由于进食高蛋白而引起的门体分流性脑病预后较好；有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差；暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差。
【 流行病学 】
流行病学：主要由各型引起，而暴发性肝功能衰减、门体分流术、、、严重胆道感染等均可引起，如计入亚临床型，则其发病率70%～75%。
【 病因 】
病因：引起的原发病有重症病毒性肝炎、重症中毒性肝炎、、、各型、门-体静脉分流术后、以及其他弥漫性肝病的终末期，而以患者发生最多见，约占70%。诱发的因素很多，如、高蛋白饮食、大量排钾利尿、放，使用安眠、镇静、麻醉药，、尿毒症、感染或手术创伤等。这些因素大体都是通过：&&& 1.使神经毒质产生增多或提高神经毒质的毒性效应。&&& 2.提高脑组织对各种毒性物质的敏感性。&&& 3.增加血-脑脊液屏障的通透性而诱发脑病。
【 发病机制 】
发病机制：的发病机制迄今尚未完全阐明，在长期的基础研究和临床实践中，人们发现主要由于肝细胞功能的衰竭，蛋白质、氨基酸、糖和脂肪等物质代谢障碍，产生的有毒物质聚积体内，以及肝脏对毒性物质的解毒作用降低等因素的影响，使体内有毒物质通过血-脑脊液屏障，影响中枢神经系统功能，严重抑制脑组织的正常生理活动，而发生脑病征象。其主要发病机制有以下几种学说：&&& 1.氨中毒学说& 氨中毒学说在的发病机制中仍占主导地位。病人往往有(特别是动脉)增高，并与的程度有一定的相关性，也有交叉重叠现象。病人经口服广谱抗生素、、低蛋白饮食改变肠道碱性环境，减少氨的吸收，及导泻等治疗后，随着症状的好转，降低甚至恢复正常。严重的肝病和(或)伴门体侧支循环病人及门腔分流术后病人或门腔分流模型动物，饲以高蛋白饮食或口服、等后，可出现升高，并表现的临床症状及脑电图改变，且病人脑脊液内、和氨浓度增高。Pappas等观察到给家兔输入氨可导致异常的视觉诱发电位，认为氨对神经系统有影响。Bosman等应用磁共振谱仪(NMR spectroscopy)也发现高可使脑皮质的可利用度降低。Butterworth报道急、慢性肝衰竭病人血和脑内氨的浓度均增至1mmol/L以上(正常为0.5～0.1)，肝性脑肝性脑病病人更高。均支持氨中毒学说。&&& (1)升高的原因：&&& ①外源性产氨增加：正常情况下，肠道蛋白质的分解产物——氨基酸，部分经肠道细菌的氨基酸化酶的分解产生氨。血液中的约25%经过胃肠道黏膜血管弥散到肠腔内，经细菌酶的作用也形成氨。氨经过门静脉重新吸收，绝大部分经过肝脏鸟氨酸-三羧酸循环把氨与二化化碳合成为无毒的而排出，从而解除氨的毒性，是为氨的肝肠循环。肝脏是人体清除氨并合成的惟一器官。从肠道吸收入血的氨也是在肝脏内合成。因此，门静脉血中氨的浓度虽高，而体循环血中氨的浓度正常。外源性氨主要产生于右半结肠，少量产生于小肠。&&& 肝功能衰竭时，肠道菌群失调，细菌繁殖旺盛，分泌的氨基酸化酶及酶增加；同时由于胃肠蠕动减弱，消化吸收功能低下，肠道内未经消化的蛋白质含量增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道大出血时更甚，以致肠道内产氨增加。特别是在慢性肝病伴有肝合合征时，肾功能障碍，血中等非蛋白氮含量增加，大量弥散到肠腔，促使产氨增加。不仅如此，国内方黎明等发现合并Hp(幽门螺杆菌)感染患者浓度特别是门静脉浓度明显升高，且仅见于患者，认为可能是由于Hp酶产生大量的氨被吸收后肝功能代谢降低所致。因此建议对患者根除Hp有助于防止高氨血症和，尤其对已明确Hp感染者显得更为重要，应引起重视。&&& 肠腔内氨的吸收取决于肠道内pH值。这是由于氨以离子型NH4+(铵盐)和非离子型NH3(氨)两种形式存在，两者在一定的环境下可互相转换。氨在pH＜6的酸性环境下，大量生成胺(NH4+)，成为无毒物质，不仅难于通过血-脑脊液屏障，还粪便排出，降低。在碱性(pH＞6)环境下，氨生成增多，生成的NH3被大量吸收，升高。&&& 因此，的来源主要取决于肠腔蛋白质及肝肠循环的量，氨的生成则取决于肠道细菌氨基酸化酶及酶的作用，而氨的吸收则取决于肠腔内的pH值，上述3个环节对指导临床治疗具有重要意义。&&& ②内源性产氨增加：正常情况下，体内蛋白质水解形成的氨基酸在机体动态转换过程中可经过联合脱氨作用生成氨或经过脱羟基反应生成胺，再经过单胺化化酶或二胺化酶作用生成氨和醛，酶也可将或氨基酸水解生成和氨。此外，肝、脑、肾及红细胞通过嘌呤核苷酸循环也可产氨。&& &肝功能衰竭时，蛋白质合成代谢障碍，分解代谢增强，机体呈负氮平衡状态，病人进食不足，能量供应不足以维持机体代谢所需。加之病人焦虑、烦躁、躁动等，机体所需能量增加。故内源性产氨增加。有人测定肝病患者肌肉活动产生的氨可使动脉含量增加60%。&&& ③氨的清除不足：正常情况下，氨在体内80%经肝细胞线粒体内鸟氨酸循环将有毒氨(NH3+)合成为无毒，排出体外。其次NH3+在外周组织(如脑、肌肉)与α-酮戊二酸结合生成，氨再与结合生成，通过肾脏，被肾小管细胞内的酶水解为与氨，氨扩散至肾小管腔内与氢离子(H+)结合形成NH4+，并与氯离子(Cl-)形成胺盐(NH4Cl)由尿排出体外。此外还有少量氨经肺呼出。&&& 肝功能衰竭和(或)门体侧支循环时，主要是：&&& A.肝脏清除氨的作用减退，这是因为不仅肝细胞数量减少，而且残存的肝细胞功能也低下，肝细胞线粒体摄取氨的能力降低，催化鸟氨酸循环的酶活性降低，且由于肝内外门体侧支循环的建立，肠腔内的氨未经肝脏解毒，直接进入体循环。&&& B.肌肉代谢氨减少，慢性肝病病人大量肌肉丧失。&&& C.肾脏排氨减少，肾功能不全碱中毒时，肾小管上皮细胞泌H+减少，NH4+合成减少，且肾小球滤过率下降，均使氨排出减少；&&& D.肺呼出减少。是由于合并大量胸时，肺脏受压，肺泡气体交换面积减少。上述因素均造成氨的清除不足，升高。&&& (2)引起脑病的机制：目前的研究认为升高主要是可干扰脑的能量代谢以及神经递质间的平衡，从而引起。&&& ①干扰脑的能量代谢：增高可使脑组织中大量ɑ-酮戊二酸转变为，再与NH3+结合成，使三羧酸循环中的ɑ-酮戊二酸耗竭，循环速度下降，高能磷酸盐和耗减低。在三羧酸循环过程中又消耗大量的和还原型(NH)，NH的减少又使呼吸链中的递氢过程受到阻碍，的生成又减少。此外，氨还可通过促进磷酸果糖激酶活性，增加脑组织内无糖酵解，并直接抑制丙酮酸脱羧酶及有代谢，增加乳酸的生成，加重了酸中毒，减少的产生，脑组织内环境紊乱，正常脑组织的生理活动受到影响而出现脑病。&&& ②干扰脑神经递质间的平衡：升高，使脑内一些神经递质(如乙酰胆碱、、、等)的浓度发生改变，从而干扰了神经递质之间的正常平衡，使中枢神经系统功能紊乱而出现脑病。主要是是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。合成酶存在于星形胶质细胞中，神经和星形胶质细胞受体有调节神经兴奋性的作用，在的形成中也起重要作用。&&& ③干扰神经兴奋活动的传导：氨可直接干扰神经细胞膜上的钠-钾酶的分布及活性，不仅破坏了血-脑脊液屏障的完整性，也影响了神经细胞膜的复极，干扰了神经兴奋活动的传导。又是一种很强的细胞内渗透剂，其增加可导致脑神经细胞肿胀，继续发展而未被控制，可发生脑水肿、颅内高压，加重。&&& (3)影响升高的因素：消化道出血，高蛋白饮食，肠道菌群失调、增多，肝合合征，低血钾，碱中毒，继发感染、劳累、发热等。&&& 然而并不能完全由氨中毒学说进行解释，有些病人不高，作者经过测定也发现部分病人正常，给予等治疗可使部分病人好转，证实了此现象。且升高的程度也并不与的程度相关。用降低的治疗也不一定有效。在病人多数并不高，而病人升高也并无明显神经精神异常。血清氨的测定也并不能代表细胞内氨的浓度，特别是不能代表脑神经细胞内氨的浓度。因此，目前多数学者认为升高并不是引起的惟一因素。然而近年通过正电子发射X线断层照相术(PET)研究发现慢性门体分流性脑病患者脑氨代谢率升高，氨从血中转移至脑中十分容易，因此认为即使正常也会发生脑功能障碍。&&& 2.假性神经递质学说　20世纪70年代初，美国学者Fischer提出了该学说，认为是由于中枢神经系统神经纤维间兴奋的传导过程中，由于假神经递质的参与，干扰了正常神经介质，使神经兴奋性不能传递到下一个神经元，从而出现，即胺递质紊乱。&&& 正常情况下，神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有中的和上腺上腺上腺素，乙酰胆碱，和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。脑干网状结构和交感神经节后纤维兴奋性传导介质主要是类，在中枢神经系统的生物合成过程为：酪氨酸→→→上腺上腺上腺素。&&& 生物蛋白质中的芳香族氨基酸(AAA)如酪氨酸和苯，在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下，分解为酪胺和苯乙胺。这两种胺类物质正常情况下在肝内经单胺化化酶化分解而解毒。肝功能衰竭时，由于肝内酶系统受损，这两种胺类物质不能被解毒，经门-体侧支循环进入体循环，并透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，经过β-羟化酶的作用，分别形成β-羟酪胺(又称羟苯乙醇胺或鱆胺)和苯乙醇胺，这两种胺的化学结构与中上腺上腺上腺素极为相似，并与之争夺受体，但并不具有正常递质传递神经冲动的作用或作用很弱(仅有正常上腺上腺上腺素生理活性的10%)，因此被称为假神经递质。这些假性神经递质可取代正常的传导递质，因而干扰了脑干网状结构的正常活动，抑制了脑功能，出现不同程度的。当正常的神经传导递质被假性神经递质取代后，则乙酰胆碱能神经占优势，锥体外系基底节兴奋性增强，病人出现扑翼样震颤(flappingtremor)，若上腺上腺上腺素被取代，则血管张力下降，有效循环血容量下降，肾灌注量减少，发生肾前性肾功能衰竭现象。急性肝功能衰竭时，和脑内酪氨酸、苯丙氨和鱆胺水平增加，而脑内上腺上腺上腺素和水平降低，且其脑病的严重程度与血液中的生物胺增加具有相关性，临床应用前体物质或溴隐停治疗，可改善病人脑病症状。这些均支持该学说。&&& 但也有报道应用或溴隐停治疗对病人并无明显疗效。也有人试验给动物脑室内大量注入鱆胺并未引起动物。因此该学说也不能完全解释本病的发病机制。&&& 另外，近年发现还有一种真性神经递质在本病的发病中可能起到重要作用。这是由于另一种芳香氨基酸-在肝功能衰竭病人血及脑中的浓度均较高。色胺酸是的前体。正常情况下，与结合不易透过血-脑脊液屏障，肝病时合成降低，加之中其他物质对的竞争性结合造成游离的增多。游离的通过血-脑脊液屏障，在脑内经羟化酶羟化生成酸，再经脱羧酶脱羧基即成为，是一种抑制性神经递质，脑内含量过多可抑制神经精神活动及睡眠节律异常，最终与假性神经递质协同作用，导致。在的发病中也起重要作用。另一代谢产物——(5-HITT)也对脑细胞呼吸具有抑制作用。脑摄取可被合成抑制药所抑制，可见高、和之间是互相联系的。&&& 近年来褪黑素在、中的作用业已引起人们的重视。褪黑素是由松果体分泌的一种具有镇痛、镇静、催眠、神经内分泌、免疫等多种功能的激素，且对多种神经递质均有调节作用，可以抑制上腺上腺上腺素和分泌，导致兴奋神经递质减少，双重作用促进的发生。可能是由于患者脑内增多而导致的血清褪黑素浓度升高。Steindl发现患者褪黑素分泌节律延迟，日间也呈较高水平状态。国内吴万春等测定了35例患者血清褪黑素水平更高，肝功能越差血清中浓度越高，并且随着病情稳定，褪黑素水平明显降低，但仍比正常人较高。在的发病中起一定作用。&&& 3.氨基酸比例失衡学说　肝脏是体内分解和转化各种氨基酸的重要器官，除(Branched chain amino acid，BCAA，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)由骨骼肌和脂肪组织代谢外，几乎所有必需氨基酸都由肝脏代谢。正常情况下支链/芳香族氨基酸之比为3～3.5∶1。&&& 1975年Mumo等首先观察到肝功能衰竭病人支链氨基支链氨基酸浓度减少，而芳香族氨基酸(Aromatic amino acid，AAA，包括苯、酪氨酸、等)浓度及浓度增加，提出该学说。&&& 肝功能衰竭时，其支/芳比例下降到1.0～1.5左右甚至低于1.0。其下降值与脑病程度具有相关性。这是因为芳香族氨基酸不能被肝脏降解，造成AAA浓度升高。而骨骼肌和脂肪组织是BCAA降解的主要场所，其降解速率又受调节，在肝功能衰竭时，在肝脏内灭活减少，形成高血症，促进骨骼肌和脂肪组织加速降解BCAA，造成BCAA水平降低。同时由于BCAA对AAA通过血-脑脊液屏障的竞争能力削弱，高浓度的AAA不受抑制地迅速通过血-脑脊液屏障进入脑组织，故脑细胞内的芳香族氨基酸(AAA)量明显增加，在脑神经细胞内酪氨酸浓度升高的情况下，酪氨酸脱羧酶的活性增强，酪氨酸脱羧基形成酪胺，再进一步经β-羟化酶的作用形成对羟苯乙醇胺即假性神经递质。同时由于酪氨酸羟化酶的活性降低，其羟化成二羟苯(即多巴)不足，中枢兴奋性递质、上腺上腺上腺素含量下降，从而导致脑干网状结构上行激动系统及大脑边缘系统的神经功能障碍，发生及精神疾病。过量的苯形成苯乙醇胺，而游离的则可衍化为，共同造成的发生。因此此学说实际上是对假性神经递质学说的补充和发展。Vogels等用门体分流鼠与正常鼠同时输注乙酰氨，仅实验鼠发生脑病，且通过检测实验鼠的脑及中枢神经系统中、芳香族氨基酸明显高于对照组，认为单纯增高并不发生，及芳香族氨基酸在脑内增加，造成脑细胞水肿及、门冬氨酸的细胞外释放才能引起。国内阎明等对17例亚临床型的血清氨及氨基酸谱进行研究，发现水平并不增高，其支/芳氨基酸比例仅为1.25，对照组为3.31，其中以芳香族氨基酸升高为主，而仅缬氨酸降低。表明在的发病中氨中毒不占主导地位，氨基酸比例失调似可能是促发的重要因素。氨基酸比例失调学说也难以完整地解释的全部发病机制。&&& 4.学说　1982年以来，Schafer及Jones等学者，根据时血中()浓度升高，通过血-脑脊液屏障增加，以及神经元细胞膜表面受体的变化提出了本学说。&&& 为中枢神经系统所特有的递质，广泛存在于脑组织，是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。在30%～50%的大脑突触中浓度很高，在突触前神经元内由盐在脱羧酶的作用下生成，并贮存于突触神经元的囊泡中，此时并无生物活性。突触后受体与另两种受体蛋白质紧密相连，一为苯二氮(BZ)受体，另一为茚防乙毒素，在神经细胞膜上形成超分子复合物。所有这些受体部位均参与氯离子内流入突触后神经元产生神经抑制作用。当突触前神经元兴奋时，从囊泡中释放到突触间隙，与下一神经元(突触后)膜面上的特异性受体结合，引起氯离子转运通道开放，Cl-经神经元细胞膜裂隙进入细胞浆，原先静止的细胞膜电位处于高度极化状态，导致神经元突触后抑制。突触后神经元膜面上的超分子复合体除受体和BZ受体外，还有受体，因此和类药物能增强的效能，诱发。&&& 血中主要来源于肠道，由经肠道内大肠埃希杆菌等在细菌酶的作用下分解而来，已测得门静脉血中比动脉血高2倍。正常人来自门静脉循环的被肝脏摄取，肝内有丰富的转氨基酶，被迅速分解。肝功能衰竭时肝脏对的摄取率减低，或经过侧支循环直接入体循环，导致血中明显增高，透过血-脑脊液屏障，进入脑组织，发挥其作用，抑制中枢神经功能。动物实验家兔模型血中浓度比正常对照组高10倍；急、慢性肝病病人血中也显著升高，急性病人最高；应用受体拮抗药及BZ受体拮抗药治疗的研究可使病人神志及脑电图改善均支持该学说。&&& 5.其他因素&&& (1)硫醇类：含硫基氨基酸(、等)在结肠内受细菌作用经脱氨基及脱羧基而生成硫醇、甲基硫醇、二甲基硫化物、乙硫醇等。当肝功能衰竭或经门体分流时，潴留于体循环血中。一般认为肝臭是由于呼气中混有甲硫醇及其代谢产物二甲硫和二甲二硫醇所致。这些硫醇类物质在血中浓度增加，影响大脑功能，可诱发。动物实验已经证实，在病人血中甲硫醇浓度与程度具有相关性。认为硫醇类物质也参与了本病的发生。因为硫醇类的化合物可抑制神经细胞膜上的钠-钾酶，干扰了线粒体的电子传递，以及抑制脑内氨的解毒。&&& (2)短链脂肪酸：脂肪酸多来自肠道，由食物中的脂肪(如三酰)分解，或由氨基酸及糖类经细菌的作用产生，经门静脉入血。8个碳原子以下的脂肪酸即为短链脂肪酸(SC)。特别是4～6个碳原子的短链脂肪酸(如戊酸、己酸和辛酸)是结肠细菌分解脂肪的产物，同时由于外周脂肪组织分解代谢增强，肝功能衰竭时肝脏对血中SC的摄取及利用障碍，血中浓度增加，抑制脑组织的化磷酸化耦联，干扰脑的能量代谢，影响神经膜的电生理效应及突触部位神经递质传导(可与突触部位神经介质、等结合)，诱发。动物实验SC可引起。其影响部位主要是网状结构。&&& (3)和α-酮戊二酸：是脑内含量最多的一种神经递质，存在于神经元细胞的胞质内，是神经细胞的主要兴奋性递质。脱氨基生成α-酮戊二酸，参与三羧循环，也可与NH3结合生成。病人内含量下降，而和α-酮戊二酸浓度为正常对照组的4倍。动物实验也证明后二者均具有神经毒性，主要是影响中枢神经系统的兴奋性与能量代谢。&& &(4)其他：&&& ①：由于肝细胞大量坏死，肝内糖原减少，病人进食不足，以及肝内6-磷酸酵解酶破坏，糖原分解代谢障碍等因素可致血糖降低，虽不是的主要因素，但可加重。&&& ②微循环障碍：肝细胞功能衰竭时，减少，活性降低，乙酰胆碱在体内积聚，引起小血管，肝及脑组织微循环障碍，组织缺血缺，使肝解毒能力进一步下降，并出现脑水肿，，导致或加重。&&& ③水、电解质及酸碱平衡紊乱：病人常因进食不足、频繁呕吐或、或利尿、静脉输液不当等因素引起机体内水、电解质及酸碱平衡紊乱。低血钾、碱中毒可导致或加重，在晚期常见持续性低血钠是细胞濒于死亡的表现。&& &④内毒素、IL-1、IL-6和：这些细胞因子和中枢神经系统内皮细胞的相互关系可能是通过血-脑脊液屏障通透性、脑水肿，使胶质细胞改变而触发，后者又加重细胞损伤。&&& 6.神经毒物的协同学说　综合上述，确切发病机制迄今尚未完全阐明，虽已发现上述不少因素与的发生有关，但任何一种学说或因素均不能完全解释的发病过程及临床表现，因此，Zieve提出的发生是由于人体两类物质或因子相互作用、综合平衡的结果，即神经毒物的协同学说。&&& 机体内有一类物质为致物质(如氨、硫醇类、短链脂肪酸、苯乙醇胺、鱆胺等)，另一类为防止的物质(如、、及等)，在病理情况下，致物质占优即可发生，如防止的物质占优，病人可不发生或从中苏醒。主要的包括：&&& (1)氨与硫醇及短链脂肪酸的协同作用：Zieve等观察到上述三者能互相增强其毒性，引起，证明了三者之间的协同作用。&&& (2)氨与的协同作用：氨对转氨酶有抑制作用，使不能转变成琥珀酸半醛并进而转变为琥珀酸进入三羧酸循环，因而升高致脑组织内蓄积，加重中枢神经系统传导抑制作用。&&& (3)氨与芳香族氨基酸的协同作用：高时伴有高血症，增加肌肉和脂肪组织对的摄取和分解，肝脏对芳香族氨基酸的代谢清除作用降低，中芳香族氨基酸浓度升高，支/芳比值降低，血-脑脊液屏障对AAA转运增强，AAA大量进入脑组织，共同引起。&&& 另外，/BZ抑制性神经递质激活理论，认为抑制性神经递质互相作用、互相影响，共同加重。
【 临床表现 】
临床表现：&&& 1.临床表现　其临床表现因肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的急缓以及诱因的不同而有所差异。由于导致的基础疾病不同，其临床表现也比较复杂、多变，早期症状的变异性是本病的特点。但也有其共性的表现：即反映为神经精神症状及体征。既有原发肝脏基础疾病的表现，又有其特有的临床表现，一般表现为性格、行为、智能改变和。现主要就其脑病的临床表现分类简述如下：&&& (1)起病：可急可缓。急性起病急骤，前驱期极为短暂，可迅速进入，多在出现后发生，也有在出现前出现而被误诊为精神病者。慢性起病隐匿或渐起，起初常不易发现，易误诊和漏诊。&&& (2)性格改变：常是本病最早出现的症状，主要是原属外向型性格者表现为抑郁，而原属内向型性格者表现为欣快多语。&&& (3)行为改变：最初可能仅限于一些“不拘小节”的行为，如乱写乱画，乱洒水，乱吐痰，乱扔纸屑、烟头，乱摸乱寻，随地便溺，房间内的桌椅随意乱拖乱放等毫无意义的动作。&&& (4)睡眠习惯改变：常表现为睡眠倒错，也有人称为近迫性(impending coma)，此现象有人发现与患者血清褪黑激素分泌时相紊乱有关，提示病人中枢神经系统的兴奋与抑制处于紊乱状态，常预示即将来临。&&& (5)肝臭的出现：是由于肝功能衰竭，机体内含硫氨基酸代谢中间产物(如甲硫醇、乙硫醇及二甲硫化物等)经肺呼出或经皮肤散发出的一种特征性气味。此气味有学者称烂苹果味、大蒜味、鱼腥味等。&&& (6)扑翼样震颤：是最具特征性的神经系统体征，具有早期诊断意义。但遗憾的是并非所有病人均可出现扑翼样震颤。方法是：嘱病人伸出前臂，展开五指，或腕部过度伸展并固定不动时，病人掌-指及腕关节可出现快速的屈曲及伸展运动，每秒钟常可出现1～2次，也有达每秒钟5～9次者，且常伴有手指的侧位动作。此时病人可同时伴有整个上肢、舌、下腭、颌部的细微震颤及步态的。或发于单侧，也可出现于双侧。这种震颤不具有特征性，也可见于心衰、肾衰、肺衰等病人。震颤常于病人睡眠及后消失，苏醒后仍可出现。&&& (7)视力障碍：并不常见。但近年来国内外文献报道逐渐增多，发生时病人可出现视力障碍、失明为主要临床表现，这种视力障碍是短暂的，功能性的，可随着的加深而加重，也可随着的恢复而复明。其发病机制不明，多数认为与一样复杂，为多种因素综合作用的结果。此种视力障碍现象，目前命名尚未完全统一。为全面反映这种肝、脑、眼之间的关系，作者曾将此类表现称为“肝-脑-眼综合征”。&&& (8)：随着病情的进展，病人的智能发生改变，表现为对时间、空间概念不清，人物概念模糊，吐字不清，颠三倒四，书写困难，计算、计数能力下降，数字连接错误，也是早期鉴别简单、可靠的方法。&&& (9)：继后即出现比较明显的，由嗜睡、昏睡逐渐进入状态，各种反应、反射均消失。也有由躁狂状态逐渐进入者。&& &而肝脑变性型主要临床表现为：智力减退、构音困难、记忆下降、思维迟钝、、震颤强直、痉挛性截瘫()等。但无明显。&&& 2.临床分期& 为便于早期诊断并指导治疗，常根据病人的临床表现对进行临床分期。但其临床分期各家报道并不一致，有的分3期、4期、5期、甚至6期。目前多数学者赞同Davidson根据其临床表现把分为前驱期、前期、昏睡期、期4期。但各期之间并无明确的界线。&&& (1)Ⅰ期(前驱期)：出现轻度性格改变和行为失常。表现为：性格改变出现抑郁或欣快，行为改变出现无意识动作，睡眠时间改变出现睡眠颠倒。扑翼样震颤(-)，正常反射存在，病理反射(-)，脑电图多正常。&&& (2)Ⅱ期(前期)：以意识错乱、、行为失常为主，表现为定向力障碍，定时障碍，计算力下降，书写缭乱，语言断续不清，人物概念模糊，扑翼样震颤( )，正常反射存在，病理反射( )，常见膝腱反射亢进，踝阵挛( )，肌张力可增强。可出现及，脑电图出现对称性θ波(每秒4～7次)。&&& (3)Ⅲ期(昏睡期)：以昏睡和精神错乱为主，表现为病人大部分时间处于昏睡状态，反应存在(可被唤醒)，或狂躁扰动，扑翼样震颤( )，肌张力明显增强。脑电图同Ⅱ期。&&& (4)Ⅳ期(期)：此期病人神志完全丧失，不能被唤醒。浅时，对痛觉刺激(如压眶反射阳性)和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进，扑翼样震颤由于病人查体不能合作而无法引出。深时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可表现为阵发性抽搐，踝阵挛( )，换气过度，脑电图上出现极慢δ波(1.5～3次/s)。&&& 3.临床分型&&& (1)临床上根据发生发展的急缓常分为急性型和慢性型。&&& ①急性型：是由于急性或亚急性重型病毒性肝炎或药物、毒物等造成的所致的。由于肝细胞大量或大块坏死，残存的肝细胞不能维持机体正常代谢所需，造成代谢失衡，体内代谢毒物不能被有效清除而积聚，导致中枢神经系统功能紊乱。又称为内源性或非氨性。&& &临床表现：常无诱因，起病急骤，病程短，前驱期短或无，病人常于短期内急剧进入，消化道及全身症状明显。体征：早期肝脏可肿大，触、压、叩痛，逐渐肝脏浊音界缩小，多无表现，扑翼震颤偶见。化验肝功明显上升，转氨酶可有明显增高，严重者可出现酶胆分离，原时原时间延长，血胆固醇降低。本型病情危重，预后极差，病死率极高，多于短期内死亡，幸存者可发展为坏死性。&&& ②慢性型：系由于各种原因的慢性肝病、或门体分流术后引起，常有肝细胞变性坏死，同时又有肝细胞再生修复，但再生的肝细胞功能不全，而致代谢失衡，体内毒性物质不能被有效清除，或门体分流毒性物质直接进入体循环造成中枢神经系统功能紊乱。此型病人脑组织常有病理改变如星状细胞肥大、增多，大脑皮质变薄，有灶性坏死。此型属于外源性，又称氨性或门体分流性脑病。&&& 临床表现：常有诱因，起病缓慢，病情轻重不一，也可反复发作，可有消化道及全身症状，但较轻，神经精神症状时有时无，经反复发作可逐渐出现不可逆的神经精神症状。查体可有及症表现，发作时常有扑翼样震颤。化验肝功能改变可不严重，晚期可加重。本型经祛除诱因，积极治疗可恢复，预后较好，但疾病晚期常或因其他并发症死亡。&& &(2)除上述急性和慢性型两类外，尚有其他特殊类型。&&& ①肝脑变性型：系由于自发性或门体分流术后病人，肠源性毒性物质不断分流至体循环，反复作用于中枢神经系统，引起神经细胞变性，临床上出现思维迟钝，记忆减退，神志异常，动作呆板或，但无。又称为获得性肝脑变性。&&& ②肝脑脊髓病：晚期病人除脑细胞有广泛变性外，还可有皮质脊髓束、皮质小脑束、脊髓后索发生脱髓鞘病变，临床出现下肢无力、步态不稳、肢体细震颤、腱反射亢进，脑电图呈广泛性损伤变化。其中脑和脊髓均有临床表现者称肝脑脊髓病；脊髓病变突出者称为。&& &其基本病理变化为，脊髓主要是脱髓鞘的改变，以侧索中的锥体束最为明显，并伴神经轴索变性、消失等，代之以神经胶质细胞，多波及颈髓以下的脊髓，而大、小脑病理改变与无本质上的差别，临床上主要是在急慢性肝病的基础上出现以下表现：一般从双下肢行走困难开始，呈剪刀或痉挛步态，逐渐出现双下肢截瘫。双下肢肌力减退，肌张力明显升高，膝腱反射亢进，锥体束征阳性，一般无感觉障碍及括约肌障碍引起的大小便失禁，个别可出现肌萎缩。脑脊液一般正常，脑电图可有或无异常，脑CT、脊髓造影、脊髓MRI等检查正常。肌电图示运动神经元的改变，本病的治疗也无特殊，主要采取综合治疗，另外可给予大剂量维生素、、前列腺素等，亦有学者认为行门-体分流口缩窄术或肝移植可治疗本病。&&& ③亚临床：系近年来研究提出的，此型病人临床上常无任何表现，能胜任一般工作，常规检查也无明显异常，只是在完成常规精神运动试验(如绘图或数字连接)时其能力受损。由于患者大脑萎缩、脑血流减少，其智力检测(尤其是操作能力)和脑诱发电位异常，如进行高空、机械、驾驶等工种易发生事故或车祸。如行早期诊治或调换工作，则可避免潜在的事故隐患或进一步发展为临床。此型也可能为的亚临床期，随着肝病的加重，可能发展为慢性型。Rikker等对9例亚临床型患者随访1年，发现6例患者及智力检测无变化，仅3例升高者智力减退，并发展为临床。
【 并发症 】
并发症：&&& 1.脑水肿& 脑水肿已被证实是的并发症，发生率可达80%以上，对慢性肝病是否存在脑水肿目前尚无一致的意见，但多数学者认为慢性可并发脑水肿，其发生率各家报道也不一致，多数认为21%～58%，但近来通过尸解发现者脑水肿检出率高达89.5%，其中轻度水肿为23.7%，重度水肿占65.8%，有明确脑病者占21%。表明慢性肝功能衰竭脑水肿发生率也很高。也是其主要死亡原因之一。&&& 脑水肿发生机制有：&&& (1)细胞毒性机制：见于。Koto等应用扫描电镜观察发现脑水肿死亡者脑组织毛细血管内皮细胞间的紧密连接完整，提出是由于细胞毒性机制作用。该机制认为氨和结合成，后者在钠-钾酶的作用下随Na+进入脑神经细胞内，同时带入一定量的水，参与脑水肿的形成，另外脑缺、中毒等均参与了脑水肿的发生。&&& (2)血管源性机制：认为血-脑脊液屏障受损引起脑内毛细血管通透性增加及其血流动力学变化，血液成分渗漏于脑组织产生脑水肿。多见于慢性。&&& (3)细胞外间质的扩张即间质性脑水肿或脑积水。&&& (4)脑血管内凝血：脑水肿的临床表现有、呕吐、嗜睡、视物模糊、血压升高、球结膜水肿等，严重时可出现瞳孔大小不等，呼吸改变，甚至呼吸骤停。其发生机制目前尚未完全阐明。另外尚有症、水中毒、内毒素血症及、低血症等诸多因素参与了脑水肿的发生。近年来脑水肿的发生已较前减少，可能是与微循环紊乱和感染的治疗效果较好有关。&&& 2.消化道出血& 参见消化道出血。&&& 3.肾功能不全& 参见肝合合征。&&& 4.水电解质酸碱平衡失调。&&& 5.感染。
【 实验室检查 】
实验室检查：&&& 1.肝功能异常、凝血功能异常　往往只反映肝细胞的功能状态。如酶疸分离、高胆红素、低血蛋白血症、活性降低以及降低等，均不能说明的严重程度。血生化检查如发生水、电解质及酸碱平衡紊乱可促进并加重。肾功能(肌酐、氮)检查如异常仅预示即将或已发生肾功能衰竭。近年有人认为动态观察血清褪黑素水平对于预测、诊断的发生和判断病情变化有重要参考价值。&&& 2.测定& 约75%HE病人浓度呈不同程度增加，在慢性型病人增高者较多，急性型病人增高者较少。但升高，并不一定出现，所以浓度升高，对诊断具有一定的参考意义，对指导治疗也有参考意义。如测定动脉浓度升高比静脉更有意义。&&& 3.氨基酸测氨基酸测定& 若浓度降低，芳香族氨基酸(特别是)浓度增高，两者比例倒置＜1，在慢性型更明显。能同时测定也常增高。
【 其他辅助检查 】
其他辅助检查：&&& 1.脑电图检查& 脑电图变化对本病诊断与预后均有一定意义。正常脑电图波幅较低，频率较快，波型为α波。随着病情的变化和发展，频率减慢，波幅逐渐增高，波型由α波变为每秒4～7次的θ波则提示为前期，如变为对称的、高波幅，每秒1.5～3次的δ波则为期表现。对可疑的脑电图改变，可在进食高蛋白及肌注小剂量后脑电图改变加剧而加以明确。时的脑电图改变也可见于尿毒症、肺功能衰竭及等，应加以区别。&&& 2.视觉诱发电位(visual-evoked potential，VEP)& 用闪光刺激后可使枕叶视觉区皮质激起反应，产生同步放电效应，引起电位变化，即VEPs。它表示皮质及皮质下神经细胞群突触后兴奋和抑制电位的总和。对于评估时大脑功能障碍具有特异性，并可做定量分析。较一般脑电图更能精确反映大脑电位活动，可用以检出症状出现前的(如亚临床)。另外还有人应用听觉事件相关电位P300及体感诱发电位测定诊断亚临床，认为听觉事件相关电位P300的诊断价值较体感诱发电位敏感而特异。&&& 3.脑脊液检查& 常规、压力及生化均可正常，如同时测定其氨、、、浓度可增高。在并发脑水肿时压力可升高。&&& 4.脑导磁刺激试验& Nolano等应用脑导磁刺激测定病人脑皮质运动功能，发现中央运动神经传导时间延长，睡眠时运动唤醒阈值增高，中枢无记录期明显缩短，外周正常，表明皮质脊髓通路已有损伤，可被认为肝性脑肝性脑病的前期表现。
【 诊断 】
诊断：& &&1.早期诊断试验(智力检测试验)　对于早期临床表现不典型者，除需认真检查、密切观察病情外，尚需行下述几种方法进行检查，有助于早期诊断。由于此检查不需特殊设备因而成为实用简便快速的最具价值的诊断检测方法，适于基层医院。&&& (1)数字连接试验：随意地把25位阿拉伯数字印在纸上，嘱病人用笔按自然大小用线连结起来，记录连接的时间，检查连接错误的频率。方法简便，能发现早期患者，其异常甚至可能早于脑电图改变，并可作为疗效判断的指标。&& &(2)签名试验：可让患者每天签写自己名字，如笔迹不整，可发现早期脑病。&& &(3)搭积木试验：如用火柴搭五角星，或画简图，或做简单的加法或减法。&&& 2.诊断& 本病的诊断以临床诊断为主，结合实验室检查进行综合分析。主要根据患者：&&& (1)有严重的肝病和(或)广泛的门-体分流(症或门体分流术后)的病史、临床表现及肝功能检查异常。&&& (2)出现一系列神经、精神症状。&&& (3)并常伴有升高和(或)支/芳氨基酸比例下降或倒置。&& &(4)脑电图或视觉诱发电位的异常并排除其他原因。&& &(5)及常规检查正常；即可做出诊断。&& &(6)如能找到引起的诱因者更有利于诊断。&&& 3.脑水肿的诊断& 脑水肿通常根据的征象来判断。但病人处于Ⅳ期(深)时颅内高压特点常不明显，易把此期各种表现都归因于而忽略脑水肿的存在，以致不少患者生前漏掉了脑水肿的诊断。如果患者程度加深、血压升高、脉缓而洪、呼吸深快、球结合膜明显水肿，用等剂治疗可迅速见效，脑水肿的诊断即可成立。此外，头部CT和磁共振成像检查对诊断脑水肿都有帮助。用颅内压监护器监测颅内压是当前应用的重要技术。
【 鉴别诊断 】
鉴别诊断：典型的诊断一般并不困难，但应注意以下几点：&&& 1.前驱期症状一般不易引起人们的重视，极易漏诊，延误病情。故对严重肝病或症或门体分流术后病人，必须提高对本病的认识，认真检查、密切观察病情变化，并行数字连接试验、签名试验、绘画或搭图形试验，及早做出诊断。&&& 2.患者常先出现神经精神症状及部分肝脑变性型患者，极易误诊为精神病，也需进行早期试验诊断。&&& 3.Ⅲ、Ⅳ期患者已陷入，需与一些其他引起的疾病相鉴别，如脑血管意外、颅脑外伤、酮症酸中酮症酸中毒、安眠药中毒、酒精中毒、尿毒症、休克、脑膜脑炎、昏昏迷等相鉴别。&&& 4.还需与、酒精性脑病、低钠综合征等相鉴别。
【 治疗 】
治疗：由于的病因、发病机制及临床表现异常复杂，因此，对于本病的治疗，应以祛除诱因、维持机体内环境稳定、降低、纠正氨基酸比例失调、对症治疗及防治并发症等综合治疗措施为主，必要时行人工肝支持或肝移植治疗。&&& 1.祛除诱因& 许多因素可促发或加剧，多见于慢性肝病患者。对能找到诱发因素者，力争及早祛除和防治诱因：&&& (1)预防并及时治疗消化道出血：预防症并最根本的办法是降低或治疗食管胃底静脉曲张，一旦出现应及时给予止血(参见《症》)，并及时清除胃肠道积血。&& &(2)预防和控制各种感染：如肠道感染、原发性细菌性腹膜炎、坠积性肺炎、感染及等，常是的重要诱因，应及时合理地给予抗感染治疗。&&& (3)防治可给予、、、、、、等酌情口服，也可给予/氯化/()塞肛，必要时给予清洁灌肠。&&& (4)预防和纠正电解质及酸碱平衡紊乱。&&& (5)慎用镇静药，禁用含硫、含氨药物，严禁大量放，减少手术、创伤及利尿过多等，祛除医源性因素。&&& 2.维持机体内环境稳定&&& (1)饮食及营养：每天给予96.8kJ(千卡)热量，ml液体量，可通过饮食、胃管给予，也可静脉补充，以维持机体的基本营养代谢所需，对维持正氮平衡极为重要。在保证足够热量的同时补充维生素、微量元素等。要严格限制蛋白质的摄入，旨在减少氨等其他毒性代谢产物的来源。期应禁用蛋白。主要通过给予、()、新鲜血及少量脂肪等维持。患者苏醒后即应逐渐恢复蛋白质饮食，开始时先给予每天20g蛋白质，以后逐步增加蛋白质至每天40～60g。蛋白质以植物蛋白为主，辅以乳制品。可按下述顺序给予饮食：&&& ①液口服。&&& ②米汤加。&&& ③米粥加。&&& ④米粥。&&& ⑤低蛋白半流质。&&& ⑥普通半流质。&&& 饮食的改质、增量速度不宜过快，约需2周。给水量应以前一天尿量加500～1000ml为宜，可酌情调整。并发脑水肿者应严格限制入水量，每天一般不宜超过1500ml。&&& (2)维持电解质及酸碱平衡：多见低钾、低镁、低钙、低氯血症，代谢性或，应积极防治，特别是患者出现稀释性症，处理相当困难，可能是因为钠泵衰竭，常预示患者进入终末期，应特别注意积极防治。&&& 3.降低、清除体内毒性物质&&& (1)减少肠道内氨等毒性代谢产物的产生和吸收：除前述给予机体基本能量代谢所需营养，维持正氮平衡，减少负氮平衡外，还特别需要减少肠道内氨等毒性代谢产物的产生和吸收。因为人体肠道中的氨50%左右产生于肠道细菌，因此清理肠道是快速有效降低的方法。方法有：&&& ①清洁肠道：除限制患者饮食中的蛋白质减少肠道氨等毒性代谢产物的产生外，对于或有消化道出血肠道积血者，应给予清洁肠道。可给予33%～50%30～60ml口服或鼻饲，以保持大便通畅，以每天大便2～3次为宜，也可给予其他轻泻剂，如、、等。对于有活动性出血不宜口服者可给予10%食醋或0.25%～1%500～700ml等弱酸性液体灌肠，也可用生理盐水灌肠，但不宜用碱性的肥皂水灌肠，以免促进毒性物质的吸收。右半结肠不仅是产氨较多的地方，同时也是肠道细菌分解的主要位点，故灌肠液应达右半结肠才能充分发挥作用。&&& ②抑制肠道菌群应用肠道不吸收或难以吸收的抗菌药物，以抑制肠道产生氨等毒性物质的细菌。&&& A.：应用最多，疗效亦较肯定。可口服，也可用1%溶液灌肠。&&& B.(Rifaxi)：是近年新合成的的衍生物，抑制细菌的合成。口服给药实际上不吸收，仅作用于胃肠局部。临床试验证明治疗至少与和作用同样有效，同时耐受性更好。在不耐受和肾功能损害的病人，是首选的抗生素。Puxeddu等用200mg，3次/d治疗慢性病人共15天，同时服获得每天2～3次软便，二药合用能有效控制病人症状、体征，耐受性良好，无副作用发生。在减少产氨菌群方面，二药合用有协同作用。他们认为在需接受长时间治疗的病人，和双糖联合使用因其有效性和耐受性良好应首先考虑。&&& C.粪(SF68)：SF68是通过酵乳酸而产生的一种酶阴性的细菌，对几种肠道抗生素均耐药。它能抑制其他肠道细菌的复制。Loguercio等研究发现SF68对慢性病人的治疗作用至少与同样有效，且无大的副作用，治疗中断2周也不会失去其有效作用。&&& D.其他：亦可用霉霉素、、、等。有人应用和联合治疗顽固性慢性复发性效果较好。0.3g，3次/d口服也可抑制肠道菌群生长。&&& E.抗幽门螺杆菌治疗：Dasani等研究发现，幽门螺杆菌(Hp)感染在病人中更常见，机制不明，方黎明等认为可能是由于Hp酶的作用产氨增加引起的。抗Hp治疗后，感染者症状好转，而未感染者无改变。他们认为病人，尤其是肝功能失代偿期的年轻病人中，Hp感染与相关。因此建议对患者根除Hp有助于防止高氨血症和，尤其对已明确Hp感染者显得更为重要，应引起重视。&&& ③酸化肠道：&& A.：是目前公认的治疗急、慢性有效药物，可使临床症状和脑电图得以改善，对门体分流性脑病的有效率可达90%。口服后在结肠内被分解为乳酸、和少量蚁酸，不仅可降低结肠pH值，酸化肠道、使结肠内NH3变为不易被吸收的NH4+，还有渗透性作用，促进氨等毒性物质的排泄；促进肠道乳酸杆菌生长，抑制氨的生成等作用。近年来亚临床引起人们重视，Watanabe经随机双盲临床试验对75例伴或不伴SHE的病人予治疗，发现能有效改善SHE病人的心理智能测试结果。基于氨中毒学说和的有效性和安全性，有学者建议对TIPS术后病人和的病人预防性地常规应用。Weber研究发现与合用治疗SHE有协同作用。这种效果在对单独使用无效的病人更为突出，而其他抗生素之间无协同作用。本药可口服或鼻饲给药，开始剂量为30～50ml，3～4次/d，以后调整剂量至每天大便2～3次为宜。也可用15%～30%溶液灌肠。副作用有恶心、食欲减退、及腹部痉挛性疼痛。&&& B.乳梨醇吡哺半乳糖基葡糖醇(Lactitol)：作为新开发的第三代制药，具有与相似的疗效，且本品为粉剂，易保存，口味好，又无口服常见的，适合亚临床型患者长期治疗。Salemo等对28例亚临床病人用小剂量乳梨醇0.3～0.5g/kg 1周2次治疗5个月，发现治疗后病人PSE指数和智力测验明显改善，且无副反应发生，认为长期低剂量乳梨醇能有效治疗亚临床型。Tarao发现用乳梨醇后厌菌和乳酸杆菌占肠道细菌总量的比值减少，同时，肠道pH值下降，排便次数增加，大便多为软便，病人浓度下降，精神状态改善，扑翼样震颤减轻，从而认为乳梨醇是有效的治疗的药物。&&& C.还可选用乳糖、蜂乳、等。口服乳酸杆菌或制药也有相似功效，不仅可以产生乳酸、酸化肠道，也可抑制肠道菌群，产生双重作用。&&& ④酶抑制药：可以特异地、有效地抑制肠道内各种酶，从而有效地减少NH3的形成，减少NH3在胃肠黏膜的重吸收，阻断氨的肝肠循环。临床上可用乙酰羟酰胺、辛酰羟酰胺及抗酶抗体等。&&& (2)降治疗：&&& ①盐：可与氨结合生成经肾脏排出，以降低。临床上常用的制药有28.75%钠60～80ml或31.5%钾20ml或11.4%钙20～40ml静滴，但应根据电解质水平选用钠盐或钾盐，多两者混合或交替应用。由于本品系碱性溶液，且不易透过血-脑脊液屏障，临床疗效尚难以确定，现已很少应用。&&& ②盐酸：可间接清除，单用此药作用不及盐。但合并碱中毒时可选用，每天用25%盐酸40～80ml加入液中静滴。临床上多与镁合用。严重肝功能障碍时治疗效果并不明显，现也已较少应用。&&& ③：有降低和恢复脑细胞功能的作用，但机制不明。可能是本品参与了脑组织的糖代谢，增加乙酰胆碱的生成，有催醒作用。剂量1～2g， 3～4次/d口服，或2～4g静滴。用药过程中应缓慢，并监测血压，以防血压下降，引起休克。&&& ④：为L-鸟氨酸-L-(L-ornithine-L-asparticaciol，OA)制药。商品名。肝脏降解氨的方式有二：门静脉周围肝细胞以通过鸟氨酸循环由氨形成为主；肝静脉周围肝细胞以结合氨形成为主。鸟氨酸在门静脉周围肝细胞可促进合成；门冬氨酸在肝静脉周围可促进合成。所以OA是一种较好的降氨产品。1～2期，每天20～40g，3～4期，每天100～200g，稀释静滴。Kircheis等对126例，高，慢性给予OA进行随机双盲临床试验。OA剂量为20g/d，与安慰剂一样，溶于5%液250ml中经静脉滴注4h，连续7天。他们认为OA是安全、有效的治疗病人的药物。Stauch等对66例病人限制蛋白摄入量于每天0.25g/kg体重的基础上随机分为两组，一组口服OA 18g/d，分3次服用，连续14天，另一组给予安慰剂，该随机双盲临床试验结果提示口服OA是安全、耐受良好的治疗的药物。Podynova等也得出相似结论。&&& ⑤钾钾钾镁：在鸟氨酸循环中与氨结合成天门冬酰胺，转运至肾脏脱胺。本品降氨作用较疗效好。可用10%钾钾钾镁10～20ml，加入溶液中静滴，1～2次/d。&&& ⑥L-肉毒碱：为的降解产物，在肝细胞内作为载体转运短链脂肪酸跨越线粒体膜，且具防氨毒性，清除及。有防治氨中毒所致的作用。&&& ⑦盐：盐与氨结合后以马尿酸盐的形式排泄而使下降。Uribe，Mendenhall等研究17例高的PSE病人，用盐治疗，14例降低，临床表现和G改善，另一项随机双盲前瞻性研究提示盐(5g，2次/d)与合用治疗急性疗效显著。&&& ⑧补充锌：动物实验证实脑中锌含量下降与的神经抑制有关，病人在限制蛋白质摄入的同时也限制了锌的摄入，蔬菜又阻碍了锌的吸收，而鸟氨酸循环中有两种酶依赖锌，故理论上认为给锌可改善症状。但在2项大样本研究中，发现口服锌(200mg，3次/d)能提高锌浓度，但不能改善PSE指数。&&& 4.纠正氨基酸比例失调　慢性多有氨基酸比例失调，为纠正氨基酸比例失调，补充足够营养，改善蛋白代谢，恢复支/芳比值，促进肝细胞再生，重建正氮平衡，可给予氨基酸制药。常用的有：&&& (1) (注射液)：250ml，1～2次/d，静滴。作者应用本品治疗慢性有一定疗效。巴塞尔国际肝病会议上学者们肯定了其应用于治疗门体分流性脑病的疗效。&&& (2)六合氨基酸注射液：250ml，1～2次/d，静滴。&&& (3)肝安注射液：250ml，1～2次/d，静滴。&&& (4)复合氨基酸注射液用法同上。&&& (5)肝安干糖浆：包含了3种，口服用药，可预防用药也可治疗用药(前)。&&& 另外尚有FO-80及GO-80注射液，在国外应用较多。&&& 目前，多数学者研究认为对于亚临床型给予()治疗，可以使患者精神，心理测试水平提高，驾驶能力提高，脑电图检查结果好转。Fabbri等认为口服预防和治疗，仅用于不耐受蛋白质的进展期患者，也有学者认为摄入足量富含的混合液对恢复患者的正氮平衡是安全有效的。&&& 5.纠正假性神经递质&&& (1) (L-多巴)：为神经介质的前体，能通过血-脑脊液屏障，在脑内经脱羧酶的作用形成，以补充神经介质，与假神经介质竞争受体结合，排除假神经介质，使神经传导功能恢复。此外L-多巴可促进肾脏氨的排泄。促进患者清醒。用法及用量：L-多巴每天2～4g，分次口服或鼻饲；或200～500mg加入液中静滴。但临床实际疗效尚难定论。副作用有恶心、呕吐、、幻觉、烦躁不安、震颤、心慌等。&&& (2)：是一种半合成的麦角生物碱。为受体激动药，有激动突触后受体的作用，使神经传导加强，并可扩张血管，加速脑血流量及脑代谢，疗效比L-多巴好。剂量与用法：开始时口服每天2.5mg，每3天增加2.5mg/d，最大剂量为每天15mg，疗程为8～12周，主要用于慢性。副作用有恶心、呕吐、、或等，偶可出现高血压。&&& (3)(flumazenil)：为苯二氮蕈(BZ)受体拮抗药，可静脉用药。其疗效有如下特点：&&& ①60%的病人改善。&&& ②显效快，一般在用药4min内见效，与能快速透过血-脑脊液屏障相符。&&& ③少量药物即可占据大面积的BZ受体，故小剂量用药，即可改善病人意识状态。&&& ④在体内代谢快，每次用药维持疗效在4h以内。&&& 本品15mg静滴3h，可使大部分患者病情改善，但需反复用药。显效用药量个体差异较大。本品可明显改善患者的神志状态，脑电图及VEPS。对肝性脑肝性脑病患者也有效，可减轻程度。有人甚至认为其疗效可能是预测患者短期内能否存活最有价值的指标。&&& 国内朱畴文等应用中等剂量(1mg，静脉注射)治疗25例并发的随机双盲对照研究，发现与安慰剂相比，并不能有效地改善的临床级别，但能在约63%的患者中引起快速但不稳定的有效反应，且作用维持时间很短，加之价格昂贵，限制了该药的临床应用。&&& 治疗的效果很不一致，与选择应用剂量与方法不同有关。综合文献介绍，对70%的病人可产生短暂而明显的改善，口服吸收达高峰浓度需20～90min，静脉应用20min遍布全身，因起效快，排泄快，故多用静脉注射。不是对所有有效，可能与患者同时存在、脑水肿、低、等有关；肝衰终末期或某些物质，并非BZ类是发生的主要因素或存在其他BZ受体的配体有关。&&& 6.对症治疗& 护肝治疗、抗病毒治疗、促进肝细胞再生、免疫调控、人胎肝细胞悬液、防治出血、改善微循环等。&&& 7.并发症的治疗& 常并发、感染、水电解质及酸碱平衡紊乱、肝合合征等。此处仅就其脑水肿的治疗进行简述。&&& 脑水肿发生率很高，据报道急性型患者脑水肿发生率可达86%，尸检发现率在80%以上，慢性型并发脑水肿的发生率各家报道不一，一般认为较急性型者少。并发脑水肿死亡者约有25%～30%死于脑疝。脑水肿既可是导致患者的原因，也可能因为脑水肿、脑疝成为致死的直接原因。因此对于脑水肿的防治也是降低病死率的重要措施之一。由于脑水肿的发生机制很复杂，因而对其治疗也是综合性措施。对于脑水肿的处理应着重于预防，注意含钠盐药物的过量应用或滥用。当出现膝反射亢进、踝阵挛或锥体束征阳性时，治疗效果较好。具体措施有：&&& (1)限制水、钠的摄入量：液体量应限制在每天1000ml以下，钠每天10～20mg。&&& (2)输：以防发生组织缺，脑细胞水肿、坏死。可用导管、面罩常规吸，甚至高压治疗。&&& (3)输血、或：输新鲜全血、，不仅可提供凝血因子，防止出血，还可补充血清调理素，预防或控制感染，红细胞还可参与组织的供应，有利于细胞代谢。中的蛋白质或可以提高机体胶体渗透压，利于组织间液回吸收，防止或减轻脑组织水肿。但不宜输入库存血，以防加重。&&& (4)：可给予25%或20%，每次250ml快速加压静滴于20～30min滴完，这一点十分重要，以后每4～6小时重复一次。如神志与脑水肿体征明显改善可减半量，一般不能延长间隔时间，以防引起反跳。的作用稍逊于，但无引起血尿的副作用。也可与50%或10%～30%交替使用。&&& (5)利尿：常用排钾利尿(如、)与保钾利尿药(如、氨苯喋啶)联合应用以免引起电解质紊乱。临床上利尿药多与剂或联合应用可提高利尿效果。&&& (6)肾上腺皮质激素：可用，首剂10mg加适量10%溶液静脉推注之后每4～6小时用5mg，与剂合用2～3天，同时静脉滴注入血以加强效果。有稳定溶酶体膜和细胞膜通透性的作用，以促进血-脑脊液屏障的重建与恢复，防治血管源性脑水肿。&&& (7)其他：如患者烦躁不安或抽搐时，可首选或()，不仅有镇静作用，还能改善患者脑组织微循环。如抽搐反复发作应用上述药物无效时，可用钠50～100mg肌注。一般不用()、。也可应用促进神经组织恢复的药物及中药醒脑开窍制药。近年有人应用合成酶抑制药L-氨基亚砜(L-Methionine Sulfoximine)预处理可防止脑增加，防止脑水肿，改善星形细胞肿胀及动物高所致的行为异常，值得深入研究。&& 8.人工肝支持治疗及肝移植治疗　由于是在各种急慢性肝功能衰竭的基础上发生的，患者大部分肝细胞已发生变性、坏死、纤维化及功能衰竭，虽经上述综合治疗，其病死率仍然很高。特别是急性型病死率可达80%以上。因此可用：&&& 人工肝支持系统：以暂时支持肝脏各项功能或部分功能维持患者生命，初步纠正肝功能衰竭引起的严重的代谢紊乱，清除所积蓄的各种毒性物质，可提供肝细胞再生的条件及时间，以逐渐恢复其原有的肝脏结构及功能，使患者安全渡过难关而降低病死率，或为肝移植创造时机和条件。对于慢性型在上述综合治疗的基础上，创造出条件，最适宜进行肝移植治疗，是目前惟一可以治愈晚期肝病的方法。&&& 肝细胞移植：Schumacher等行肝细胞脾内移植，移植后肝细胞有正常的形态，能分泌胆汁并表达m，可减轻PSE临床表现，减轻星形细胞的变化，移植肝细胞降低的保护作用随脾切除而消失。研究表明肝细胞能移植、扩增，对慢性肝功能不全的患者提供代谢支持。&&& 原位肝移植：对于许多目前尚无其他满意治疗方法可以逆转的慢性，肝移植不失为一种有效的治疗方法。由于移植手术技术的进步和抗排异技术的发展，原位肝移植的生存率明显提高。肝移植的成功为并发症如等的治疗提供了新的解决思路，但供体不足仍然是目前的主要困难之一。&&& 9.门体分流栓塞术　门体分流栓塞术，常用的途径有：经皮逆行经腔静脉栓塞术，经皮经肝术等。栓塞材料可分为不锈钢螺栓或乳胶气囊。Sakurabayashi等研究发现，栓塞术后分流消失且下降、脑电图改善者未再发生。门体分流栓塞术的并发症有发热、一过性、和轻微的食管静脉曲张，对于轻微的食管静脉曲张无严重后果不需治疗。另有学者提出TIPS术后病人用乳胶气囊能栓塞分流并统筹兼顾脑病的症状、体征。然而，病人依然有发生并发症的危险。
【 预后 】
预后：的预后取决于肝细胞功能衰竭的程度，特别是肝细胞变性、坏死的程度及其发展速度，以及残余肝细胞数量及质量。对于肝细胞功能代谢尚可，或伴有门体分流的患者，诱因明确而又易于祛除者，预后较好。对于肝细胞功能差，伴有明显、、低血症，同时并发严重感染、上消化道大出血、水电解质及酸碱平衡紊乱、肝合合征者预后极差。如临床上能够早发现，早治疗或在未出现前积极防治，患者预后相对较好。综合目前国内治疗效果，其病死率仍较高，生存率仍不足30%。对于内科治疗无效能采用人工肝支持治疗后行肝移植者，预后较好，其5年生存率可达70%，最长已达13年。
【 预防 】
预防：&&& 1.预防并及时治疗消化道出血：预防症并最根本的办法是降低或治疗食管胃底静脉曲张，一旦出现应及时给予止血，并及时清除胃肠道积血。&&& 2.预防和控制各种感染：如肠道感染、原发性细菌性腹膜炎、坠积性肺炎、感染及等，常是的重要诱因，应及时合理地给予抗感染治疗。&&& 3.防治可给予、、、、、、等酌情口服，也可给予塞肛，必要时给予清洁灌肠。&&& 4.预防和纠正电解质及酸碱平衡紊乱。&&& 5.慎用镇静药，禁用含硫、含氨药物，严禁大量放，减少手术、创伤及利尿过多等，祛除医源性因素。
【 操作 】&&&&
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