疾病名称：胃肠道间质瘤
其他名称：GIST
疾病编码：ICD-9:
所属部位：腹部,
所属科室：胃肠外科，肿瘤科
胃肠道间质瘤是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。间质瘤作为一个较新的概念，应该涵盖了以前所谓的“胃肠道平滑肌瘤”或“胃肠道平滑肌肉瘤”。但作为间叶组织发生的肿瘤，胃肠道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不过在目前的临床病理诊断中，这类肿瘤只占胃肠道间叶源性肿瘤的少部分。GIST病人20%～30%是恶性的，第一次就诊时约有11%～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。
该疾病的病理学特点：①大体形态：肿瘤大小不一，自0.2～44cm不等，起源于胃肠道壁固有肌层，可向腔内，腔外或同时向腔内，腔外生长，向腔内生长可形成溃疡，因此根据肿瘤主体位置可分为腔内型，壁内型，哑铃型，腔外型和腹内胃肠道外型，大多数肿瘤呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血，坏死，囊性变等继发性改变，肿瘤数目可为多个。②组织学特点：GIST主要是由梭形细胞和上皮样细胞构成，两种细胞可同时出现于不同的肿瘤中，但形态学变化范围大，依据两种细胞的多少可分为梭形细胞型，上皮样细胞型以及梭形和上皮细胞混合型，肿瘤细胞的排列也呈多样化，以束状和片状排列居多，胃与小肠的形态学变化大，直肠的形态学变化小，大部分为梭形细胞型，交叉束状排列多，肿瘤细胞分化不等，可出现核端空泡细胞和印戒样细胞。③免疫组化特点：GIST免疫组化研究表明CD117(c-kit)和CD34为其重要标志物，80%～100%的GIST CD117呈弥漫性表达，而平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117，60%～80%的GIST肿瘤细胞中，CD34呈弥漫阳性表达，并且良性的GIST的CD34表达较高，CD34表达特异性强，在区别GIST与平滑肌瘤或神经源性肿瘤时具有重要价值，CD34阳性表达时，往往CD117也呈阳性表达，CD117，CD34的表达与肿瘤位置，生物学行为细胞分化及预后无明显关系，此外，GIST也可有肌源性或神经源性标记物的表达，如2-SMA，desim，S-100等，但阳性率低，且多为局灶阳性。
二、临床表现
1.症状体征：无特异性临床表现，病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。
2.并发症：并发胃肠道出血、消化道梗阻等。
三、医技检查
1.实验室检查：患者可出现贫血、低蛋白血症，大便潜血阳性。
2.胃镜及超声胃镜检查：对于胃GIST，胃镜可帮助明确肿瘤部位及大小。超声内镜对于胃外生性肿瘤可协助诊断GIST位置、大小、起源、局部浸润状况、转移等。部分患者可获得病理学诊断。
3.CT检查：CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形,少数呈不规则形。良性肿瘤多小于5cm,密度均匀,边缘锐利，极少侵犯邻近器官,可以有钙化表现。恶性肿瘤多大于6cm,边界不清,与邻近器官粘连,可呈分叶状,密度不均匀,中央极易出现坏死、囊变和出血,肿瘤可出现高、低密度混杂,钙化很少见。增强CT可见均匀等密度者多呈均匀中度或明显强化,螺旋CT尤以静脉期显示明显。这种强化方式多见于低度恶性胃肠道间质肿瘤，坏死、囊变者常表现肿瘤周边强化明显。CT消化道三维重建对于肿瘤可协助诊断GIST位置、大小、局部浸润状况、转移等。
4.其他辅助检查：X线钡餐示边缘整齐、圆形充盈缺损，中央可有“脐样”溃疡龛影，或表现为受压、移位。肠系膜上动脉DSA对于小肠GIST诊断、肿瘤定位具有重要意义。
四、容易误诊的疾病
1.胃肠道平滑肌瘤/肉瘤：GIST大多CD117和CD34弥漫性阳性表达，SMA不表达或为局灶性表达，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34阴性表达，SMA弥漫性阳性表达。
2.胃肠道神经鞘瘤：GIST中只有少部分病例中有S-100表达，而胃肠道神经鞘瘤S-100弥漫性阳性表达，CD117和CD34阴性表达。
3.胃肠道自主神经瘤：CD117、CD34、S-100、SMA和Desmin均阴性表达，电镜下可见神经分泌颗粒。对GIST的恶性程度判断除了临床上的局部浸润、转移、复发等因素外，肿瘤部位也是一考虑因素，一般说胃、食道及直肠的GIST恶性程度较低，而小肠和结肠恶性程度较高。肿瘤的大小及核分裂数也是判断GIST恶性程度的标准之一。
五、治疗原则
传统的GIST治疗以手术治疗为主，虽最近在GIST病理及基础研究取得很大进展，新的化疗药物研究也取得了一定的进展，但手术治疗仍是目前取得临床治愈的最佳治疗方法。
1.手术治疗：由于GIST的潜在恶性，对临床怀疑GIST均应按恶性肿瘤手术原则进行，由于GIST往往质地脆，血供丰富，且通过血液及腹膜转移，手术时应特别注意避免肿瘤破溃及挤压，对肠道GIST应先结扎供应和回流血管。术中对可疑病例也不应切取活检，除非肿瘤不能根治。GIST一般不宜肿瘤摘除，胃的GIST直径＜3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3cm；3～5cm宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5cm；直径＞5cm的应按胃癌D2清扫范围手术。据报道，小肠GIST淋巴结转移率达7%～14%，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10cm。对于直肠GIST，特别是下段GIST，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度，对于直径＜3cm，可考虑尽量保肛；对于直径＞5cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。
2.化疗：传统的化疗GIST当作平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素+顺铂(AD方案)，临床缓解率＜10%，疗效不佳。伊马替尼(Imatinib)化疗。伊马替尼是c-kit激酶活性抑制剂，已于2000年第一次应用于临床，主要用于不能根治手术的病人，也有用于高危GIST的报道。应用方法为400～800mg/天，连续1224个月。据Ⅱ期临床研究PR达63%，SD达20%；Ⅲ期临床研究尚缺乏远期随访报道，但据报道6月的PFS超过70%。伊马替尼用于GIST新辅助化疗，也有小样本成功的报道。
GIST总的5年生存率为35%，肿瘤完全切除5年生存率50%～65%，不能切除者生存期＜12个月。肿瘤位置、大小、核分裂数和年龄均与预后有关。食道GIST预后最佳，而小肠GIST预后最差。
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　　病历摘要
　　患者女性，71岁，因&肛内坠胀伴大便困难5+年，便时肛门部肿物脱出1+年&入院。患者自诉入院5+年前无明显诱因出现肛内坠胀不适，大便排出困难，3-5天解一次大便，干结呈颗粒状，便时肛门部无明显疼痛，无肿物脱出，无大便带血，无腹胀、腹痛，未重视，未就诊，5+年以来上述症状反复出现，1+年前无明显诱因出现肛门有肿物脱出肛门，大便时及体力劳动后多见，脱出物约红枣大小，脱出物便后需手扶还纳入肛，大便便条变扁，无大便带血，肛内坠胀感，伴大便不尽感，无明显疼痛，无明显腹痛、腹胀，无畏寒、发热，未就诊。患者入院后，体格检查：T36.6℃ P72次/分 R19次/分 BP139/96mmHg，心腹肺（-），全身表浅淋巴结未触及肿大，专科检查：肛门居中，肛门缘见不规则皮赘增生隆起，皮下静脉曲张形成，部分内痔脱出肛口，指检直肠下段距肛门2-8cm扪及大小约5.0 cm&5.0 cm表面光滑、质地中等新生物，界限尚清，无蒂，不活动，无压痛，指套未见血染，肛镜见齿状线以上内痔区粘膜部分充血水肿，以3，7，11点位为甚，直肠右侧壁新生物表面充血，堵塞肠腔。血常规见WBC11.6&109/L，N%76.2%，直肠腔内彩超距肛门约2.2cm处肛管右侧壁区查见大小约5.2cm&3.5cm的弱回声团，边界清楚，形态欠规则，内可见较丰富点状血流信号，肛管向左侧推移。盆腔CT见直肠壁偏心性增厚，软组织团块影，范围为5.3cm&4.6cm&6.0cm。肿瘤标志物示CA19-9 27.5U/ml，CEA、AFP、CA125各项均正常。诊断：1.直肠包块待诊：1）直肠间质瘤？2）直肠癌？2.混合痔。与患者及家属关于术前病检风险、手术麻醉方式、手术方式等多次沟通，患者及家属拒绝术前病检，要求在腰俞穴麻醉下行&经肛门直肠肿瘤切除术&。术中肿瘤完整包膜切除，术后完整包膜瘤体送病理检查。病检回示1、考虑为（直肠）梭形细胞肿瘤，性质及类型待免疫组化检测确定。2、（肛管部）外痔。病检及免疫组化回示：（直肠）胃肠间质瘤（GIST），瘤体大小6cm&5cm&6.5cm，核分裂2个/HPF（改良NIH危险度，中度危险度）。免疫组化结果：DOG-1（部分+），CD117（灶+），CD34(灶+)，desmin（+），SMA（弱+），S-100（-），Ki-67阳性率小于1%。术后患者肛门坠胀感减轻，控便功能良好，大便正常，痊愈出院。3个月后患者随访，肛门坠胀感消失，无特殊不适，未复发。
　　讨& 论
　　1983年Mazur和Clark首次提出了胃肠间质瘤((gastro-intestinal stromal tumor，GIST)概念[1]。近年来，GIST在诊断、治疗、研究及定义上达成共识，GIST是最常见的间叶源性肿瘤，由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体a(PDGFRA)基因驱动；组织学上多有梭形细胞，上皮样细胞，偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为CDll7或DOG-1表达阳性[2]。GIST的发病率占整个胃肠道恶性肿瘤的0.1％～3％[3,4]，男性多于女性，男：女约为1.3：1；各年龄段皆可发病，90％以上的患者发病年龄集中在40～80岁，国内中位发病年龄57岁，家族性GIST，儿童性GIST少见[3]。GIST主要发病部位为胃(50％～60％)、小肠(35％)，结肠(5％)、直肠(5％)、肠系膜，盆腔及其他部位发生率较低[5]。GIST发病率约为1~2/10万，且近年来呈上升趋势[6]。
　　此案例中与老年患者及家属沟通术前活检，告知术前活检可明确诊断，但活检原则上实质性肿块可以取，混合性及囊性包块需慎重。较大直肠囊性病变的患者施行术前活组织检查的风险较大，术中需注意保持肿瘤包膜的完整性[7]。患者及家属拒绝术前活检。手术切除是直肠间质瘤获得根治的唯一手段[8]。靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼对于一部分术前评估难以达到全部切除或手术存在较大风险的GIST，通过术前伊马替尼治疗达到肿瘤缩小降期，降低手术风险增加手术根治可能性[8]。对于特殊部位(十二指肠、低位直肠)的间质瘤，术前治疗可能达到在保证治疗根治性的同时，最大程度上保留脏器功能．提高术后生活质量的目的[9]。老年患者及家属因为伊马替尼价格昂贵，拒绝术前使用辅助治疗。和老年患者及家属沟通麻醉方式和手术入路方式，要求腰俞穴位麻醉经肛门直肠肿瘤切除，术后肿瘤送病检。肿瘤的完整切除是治疗直肠间质瘤最有效的治疗方案，临床上恶性直肠间质瘤完全切除者的生存时间明显高于不完全切除者[10]。由于直肠间质瘤很少发生淋巴结转移[11]。所以术中从9点位切入，包膜完整切除肿瘤，并未淋巴结清扫尤其是直肠系膜的切除。GIST易被误诊为平滑肌瘤，平滑肌母细胞瘤，平滑肌肉瘤，神经鞘瘤和神经纤维瘤，其确诊依赖病理学及免疫组化技术，近年来研究表明GIST多数表达CDll7和(或)CD34，CDll7的表达率可达95％，具体为：CD34(70％)、SMA(35％)、Desmin(6％)、S-100蛋白(5％)、结蛋白(2％)，几乎为阴性；DOGI(98％)，DOGl是较近发现的GIST诊断指标，在大约36％的CDll7阴性的GIST中阳性表达[12,13]。术后患者病检及免疫组化回示：（直肠）胃肠间质瘤（GIST），瘤体大小6cm&5cm&6.5cm，核分裂2个/HPF（改良NIH危险度，中度危险度）。免疫组化结果：DOG-1（部分+），CD117（灶+），CD34(灶+)，desmin（+），SMA（弱+），S-100（-），Ki-67阳性率小于1%。免疫组化CDll7，CD34阳性符合胃肠间质瘤表现，S-100阴性，SMA弱阳性可排除平滑肌瘤、神经鞘瘤，从而明确诊断。GIST对常规化疗药物高度耐药，有效率仅为4.4%[14]。直肠间质瘤完整切除后的复发率可达40％-80％,高侵袭危险度患者的术后复发率更高达85％-90％[15]。根治性手术及应用伊马替尼能够改善晚期GIST患者的预后[16]。但是老年患者及家属仍因伊马替尼价格昂贵，表示再行考虑治疗，坚持随诊3个月，无复发，老年患者及家属对治疗满意。在治疗方案的选择上，应因人而异，即根据患者的实际情况(包括症状、体征、年龄、一般情况以及患者本人意愿等)制订出个体化的治疗方案。只要准确掌握手术适应证，直肠间质瘤局部切除术既符合肿瘤治疗的原则，又能减小手术创伤和保留器官功能，是诸多直肠切除术中较为理想的一种。
　　参考文献
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&&胃​肠​道​间​质​瘤​占​胃​肠​道​恶​性​肿​瘤​的～%​,​估​计​年​发​病​率​约​为0​-0​/0万​,​多​发​于​中​老​年​患​者​,0​岁​以​下​患​者​少​见​,​男​女​发​病​率​无​明​显​差​异​。​G​I​S​T​大​部​分​发​生​于​胃​(0​～0​%​)​和​小​肠​(0​～0​%​)​,​结​直​肠​约​占0​～0​%​,​食​道​占～%​,​肠​系​膜​、​网​膜​及​腹​腔​后​罕​见​。​G​I​S​T​病​人0​-0​%​是​恶​性​的​,​第​一​次​就​诊​时​约​有1​～7​%​已​有​转​移​,​转​移​主​要​在​肝​和​腹​腔​。​接​下​来​求​医​网​专​家​为​您​详​解​。​接​下​来​求​医​网​专​家​为​您​详​解​。
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胃肠道间质瘤的分子靶向治疗进展
四川医学２０１０年１月第３ｌ卷（第１期）ｓ如＾ｌｌ（１ｎＭ，ｄ】胁Ｚ如ｍ叫，２０１０，％ｆ．３ｌ，ⅣＤ．１?１１７?●医学进展●胃肠道间质瘤的分子靶向治疗进展李楠静综述；毕锋，邱萌审校（四川大学华西医院腹部肿瘤科，四川成都６１００４１）<
br />【关键词】胃肠道间质瘤；伊马替尼；舒尼替尼；靶向治疗Ｒ ７３５．２；Ｒ ７３５．３【中图分类号】【文献标识码】Ｂ【文章编号】１００４旬５０１（２０１０）０１一０１１７躬胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）是胃肠道最常见的问叶组 织源性肿瘤，约８０％一９０％胃肠道间质瘤发病机制为 ｃ－ｋｉｔ基因突变，导致ＫＩ，Ｉ’蛋白异常活化，引起肿瘤细 胞不受控制的增殖。５％一ｌＯ％的患者发病机制与血 小板衍生生长因子仪（ＰＤＧＦＲｄ）基因突变有关，５％的 患者没有发现基因突变（野生型胃肠道问质瘤）…。 手术切除是治疗ＧＩＳＴ的主要手段，然而作为复发，转 移率较高，且对传统的放化疗不敏感的肿瘤，现在已有 一些分子靶向药物应用于临床治疗中，并已取得较好 的临床治疗效果。在此我们就胃肠道问质瘤分子靶向 药物治疗进展作一综述。１马替尼４００ｍｇ／ｄ或８００ｍｇ／ｄ剂量组，４００ｍ∥ｄ组患者 疾病进展可以选择进入到８００ｍ∥ｄ组。中位随访时 间为７６０ｄ，结果显示两组两年总生存率相似（６９％ｖｓ ７４％，Ｐ＞０．０５），但无进展生存率差异有统计学意义 （５０％ｖｓ ５６％，Ｐ＝０．０２６），８００ｍ∥ｄ组无进展生存时 间（ＰＦＳ）比４００ｍ∥ｄ显著延长一ｏ。Ｓ００３３共入组７４６ 例患者，随访２年时，４００ｍｇ／ｄ组和８００ｍｇ／ｄ组无进展 生存率相似（５０％ｖｓ ５３％；Ｐ＞０．０５），２年的总生存率 相似（７８％ｖｓ ７３％，Ｐ＞０．０５），Ｉ｝缶床获益率相似。１０６ 例属于４００ｍｇ／ｄ组的患者（约三分之一）也在疾病进 展时进入８００ｍ∥ｄ组，有７％患者达到部分缓解，３２％ 患者达到疾病稳定。表明部分在标准剂量下出现疾病 进展的患者仍然可以从提高剂量中获益。 法国的一项随机对照试验在对进展期胃肠道间质 瘤患者随访１年后发现，中断伊马替尼治疗患者６５％ 出现疾病进展，而持续服药者只有１５％出现疾病进 展【４］。揭示伊马替尼治疗应该持续进行直到疾病进 展或者患者不能耐受。 １．２辅助治疗与新辅助治疗：几个多中心临床试验正 在评估伊马替尼应用于手术切除后的胃肠道间质瘤患 者辅助治疗的疗效。美国ＡＣＯＳＯＧ Ｚ９０００试验是一个 ＩＩ期临床试验，对Ｒｏ／Ｒｌ外科手术切除的具有高危因 素（肿瘤直径＞５ｃｍ且有丝分裂指数＞５个／５０ＨＰＦ；肿 瘤为任何大小而有丝分裂指数＞１０个／５０ＨＰＦ；肿瘤直 径＞１０ｃｍ且为任何有丝分裂指数）的胃肠道间质瘤患 者给予１２个月的伊马替尼４００ｍｇ／ｄ治疗，经过中位 随访时间４年后，第１，２，３年的总生存率分别为 ９９％，９７％和９７％，而历史对照组（未使用伊马替尼） 的中位生存时问为２年，第１，２，３年的无复发生存率 分别为９４％，７３％和６１％。结果提示伊马替尼组与历 史对照组相比，能显著提高总生存率和无复发生存 率∞１。另一个ＩＩＩ期随机对照试验ＡＣＯＳＯＧ Ｚ９００１中， 对于外科手术切除的肿瘤直径＞３ｃｍ的患者分别给予 伊马替尼４００ｍｇ／ｄ或者安慰剂治疗１２个月，结果显 示两组患者的总生存率虽没有差别，但辅助治疗显著胃肠道间质瘤的一线靶向治疗药物――伊马替尼伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ，ＳⅥ５７，Ｃｌｉｖｅｃ）是小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能选择性地抑制ＫＩＴ、ＢＣＲ－ＡＢＬ和 ＰＤＧＦＲ。伊马替尼结合于胞质内酪氨酸激酶功能区 的Ａ１１Ｐ结合位点，阻断磷酸基团由ＡＴＰ向蛋白质底物 酪氨酸残基的转移，底物酪氨酸残基不能磷酸化，引起 信号传导中断，抑制细胞增殖，恢复正常的细胞凋 亡［２｜。 １．１进展期ＧＩＳＴ的治疗：２０００年，一项多中心，开放 性的随机临床ＩＩ期试验（ＣＳｌｌＢ２２２２），１４７例Ｉ（ＩＴ阳 性不能手术切除或转移的胃肠道问质瘤患者随机分配 到４００ｍｇ／ｄ或６００ｍｇ／ｄ组。４００ｍｇ／ｄ组的患者在治 疗过程中疾病进展则进人６００ｍｇ／ｄ组。中位随访时 间９个月时，总体部分缓解率（ＰＲ）５４％，疾病稳定率 （ＳＤ）２８％，临床获益率（ＰＲ＋ｓＤ）８２％。２００２年美国 食品和药品管理局（ＦＤＡ）批准伊马替尼用于不能手 术切除或转移的胃肠道间质瘤患者的剂量是４００ｍｇ／ｄ 或６００ｍ∥ｄ。 伊马替尼标准的起始剂量是４００ｍ∥ｄ，但最佳剂 量尚未确定。两项大型国际多中心的随机ＩＩＩ期临床 试验评估给予进展期胃肠道间质瘤患者伊马替尼剂量 ４００ｍｇ／ｄ或者８００ｍｇ／ｄ的疗效。ＥＯＲＴＣ６２００５中９４６ 例不能手术或转移性胃肠间质瘤的患者随机分配到伊万方数据?１１８?四川医学２０１０年１月第３ｌ卷（第ｌ期）ｓ触∞ｎ＾，以池ｆ Ｊｏｕｍｎｚ，２０ｌＯ．蹦．３ｌ，胁．１提高了患者的无复发生存率，当肿瘤＞１０ｃｍ时差异最 显著（ＨＲ＝Ｏ．１９，Ｐ＜０．００１），６一１０ｃｍ差异较小（ＨＲ＝ Ｏ．３７，尸＝０．０１），肿瘤大小在３―６ｃｍ时差异无统计学 意义（ＨＲ＝Ｏ．４４，Ｐ＝０．１５）Ｍ Ｊ。２００８年１２月伊马替 尼被美国食品和药品管理局（ＦＤＡ）批准为胃肠道间 质瘤辅助治疗用药。由于伊马替尼用于辅助治疗的时 间尚无定论，目前欧洲有两个相关的ＩＩＩ期临床试验正 在进行中，结果尚未报道。 进行新辅助治疗的Ｓ０１３２研究中对于术前预测肿 瘤＞５ｃｍ或复发肿瘤＞２ｃｍ的患者，术前给予伊马替尼 ６００ｍ∥ｄ，共８一１０周，术后继续服用伊马替尼２年。 随访２年时，局限性进展期的患者无进展生存率８２％明显变化，在起初６个月由于肿瘤内部出血坏死等，肿 瘤体积还可能增加，这时使用肿瘤大小评价疗效准确 性不高，而肿瘤对ＦＤＧ的吸收率降低，使用ＰＥＴ／ＣＴ 可以更敏感地反映早期治疗的效果。而采用肿瘤单径 与ｃＴ密度值评价相结合的ｃｈｏｉ标准（ＣＴ提示所有可 测量病灶最长径之和缩小１０％，肿瘤密度下降１５％为 部分缓解）比ＲＥｃＩＳＴ标准在评价伊马替尼治疗胃肠 道间质瘤的疗效上更准确。 ９％一１３％的患者对伊马替尼治疗无效，治疗初期 出现疾病进展，属于原发性耐药，主要与ＫＩＴ野生型， ＫＩＴ９号外显子或ＰＤＧＦＲＡｌ８号外显子的Ｄ８４２Ｖ突变 有关。４０％一５０％的患者在伊马替尼治疗初期有效后 由于继发性耐药出现疾病进展。继发性耐药主要与 ＫＩＴｌ３，１４，１７号外显子突变有关，ＫＩＴｌｌ号外显子突变［９５％可信区间（ｃＩ）６８，９７］，总生存率９３％（８４，１００）。复发或转移的患者无进展生存率７３％（５４， ９１），总生存率９１％（７９，１００）¨１。 １．３伊马替尼疗效预测：ＧＩＳＴ患者中１ｌ号外显子突 变率最高（５９．２％），然后依次为９号外显子 （１８．１％），１３号外显子（１．８％），１７号外显子 （１．６％）。一个对１２７例患者进行基因分析的ＩＩ期临 床试验数据表明ⅪＴ突变的不同位点是预测伊马替尼 治疗ｌ临床效果的重要因素。ＫＩＴ １ｌ号外显子突变的 ＧＩＳＴ患者使用伊马替尼部分缓解率高于ＫＩＴ ９号外 显子突变的患者（８４％ｖｓ ４８％，Ｐ＝０．０００６）。无ＫＩＴ 或者ＰＤＧＦＲＡ突变者（野生型）没有１例疾病出现部 分缓解。ＫＩＴ １１号外显子突变组的中位总生存期也 较长（２３个月ｖｓ７个月）。对ＥＯＲＴＣ６２００５和Ｓ００３３ 试验的Ｍｅｔａ分析显示ＫＩＴ ９号外显子突变者在使用 伊马替尼８００ｍｇ／ｄ时中位无进展生存期＞４００ｍｇ／ｄ（１９ 个月ｖｓ ６个月，Ｐ＝０．０１７）旧Ｊ。基于以上结果，ＮＣＣＮ 和ＥＳＭＯ推荐ＫＩＴ ９号外显子突变的进展期胃肠道间 质瘤患者伊马替尼使用剂量为８００ｍｇ／ｄ。 在对ＣｓＴＩＢ２２２２临床试验分析中发现，伊马替尼 血浆谷浓度与临床获益和肿瘤进展时间（ｒ１１’Ｐ）明显相 关。ＫＩＴ １ｌ号外显子突变的患者，伊马替尼血浆谷浓 度（Ｃｍｉｎ）低于１１００ｎｇ／ｍｌ比高于１１００ｎ∥ｍｌ组的临床 获益率低（６７％ｖｓ ８ｌ％），中位ＴＴＰ较短（１１．３个月ｖｓ的继发性耐药发生率高于ＫＩ四号外显子突变（６０％ｖｓ２０％）。继发性耐药的主要机制有：新的ＫＩｒＩ’或ＰＤＧＦＲＡ位点获得性的突变，ＫＩＴ基因扩增导致ＫＩＴ 受体过表达，其他信号传导通路的激活，药物输出泵蛋 白的过表达导致胞浆中伊马替尼浓度较低，伊马替尼 血浆清除率增高导致全身血药浓度降低等。２胃肠道间质瘤的二线靶向治疗药物――舒尼替尼舒尼替尼（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｓｕ０１１２４８、Ｓｕｔｅｎｔ）是一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制多个与肿瘤 的生长和血管生成相关的酪氨酸激酶受体，如血管内 皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ．１ ＶＥＧＦＲ．２，ＶＥＧＦＲ．３），血 小板衍生生长因子受体（ＰＤＧＦＲｄ，ＰＤＧＦＲＢ），干细胞生长因子受体（ＫＩＴ）、ｆｍａ样酪氨酸激酶（Ｆｍ），集落刺激因子受体（ＣＳＦ一１Ｒ）和胶质细胞原性亲神经营 养因子受体（ＲＥＴ）等。２．１ＧＩＳＴ的二线治疗：随着临床使用中伊马替尼耐药问题的出现，许多研究开始将舒尼替尼应用于ＧＩｓＴ 的二线治疗。在一项Ｌ／ＩＩ期临床试验中入组９７例伊 马替尼耐药的转移性胃肠道间质瘤患者，三个不同剂 量组分别给予患者舒尼替尼２５、５０、７５ｍ∥ｄ的治疗， 总体８％患者获得疾病缓解，７０％患者获得疾病稳定， 其中３７％患者疾病稳定时问＞６个月。中位总生存期 为１９．８个月，５８％患者生存时间超过１年。ＫＩＴ９号 外显子突变者肿瘤进展时间（Ｔ１’Ｐ）要显著长于ＫＩＴ 号外显子突变者（３２个月ｖｓ ５个月）¨０｜。 在一项国际多中心随机双盲对照的ＩＩＩ期临床试 验（ＮＣＴＤ００７５２１８）中，３１２例对伊马替尼耐药或不能 耐受的进展期胃肠道间质瘤患者按２：ｌ比例被随机 分到接受舒尼替尼（ｎ＝２０７）或安慰剂（几＝１０５）治疗ｌ ｌ３０．６个月，Ｐ＝０．０２９）归Ｊ，说明伊马替尼血浆谷浓度较低时临床疗效不佳，此时应调整患者使用较高剂量 以增加伊马替尼血药浓度，因此监测患者的伊马替尼 血药浓度对预测患者的疗效及调整药物使用剂量有重 要作用。 目前评价肿瘤客观有效率的标准为ＲＥｃＩＳＴ标 准，以肿瘤大小变化为主要评价依据。但ＧＩｓＴ患者通 常服用酪氨酸激酶抑制剂的早期在肿瘤体积上看不到万方数据四川医学２０ｌＯ年１月第３１卷（第ｌ期）ｓ如＾∞ｎ肌ｄ如“如∽脚，２０１０，吲。３ｌ，舳．１?１１９?组。所有患者在随机分组前至少停止使用伊马替尼２ 周，方案为舒尼替尼（５０ｍｇ／ｄ）或安慰剂连续服用４ 周，停止使用２周（４／２方案），每６周为１个疗程。该 试验主要观察终点是肿瘤进展时间（ＴＴＰ），在进行中后药物的研发及治疗的重要方向，并将对ＧＩＳＴ的治疗 带来重大变化。参考文献： ［１］Ａｇａｉｍｙ期分析时，舒尼替尼组的中位ｍ较安慰剂组显著延长（２７．３周ｖｓ ６．４周；ＨＲ＝Ｏ．３３；Ｐ＜０．０００１）。并且舒 尼替尼组的中位无进展生存期较安慰剂组显著延长 （２４．１周ＶＳ ６．Ｏ周，Ｐ＜０．０００１）。舒尼替尼组部分缓 解率显著高于安慰剂组（６．８％ｖｓ Ｏ％；Ｐ＝０．００６）， ５８％患者获得疾病稳定¨１１。在取得阳性结果后，该试 验进入非盲态阶段，有８８％安慰荆组患者在开放性研 究期间使用舒尼替尼。在整个双盲和开放性研究期 间，舒尼替尼组的１ＴｒＰ比安慰剂组有显著延长（２８．４ 周ｖｓ ８．７周Ｐ＜０．０００１）。 ２００６年１月，ＦＤＡ批准舒尼替尼用于伊马替尼治 疗后疾病进展或不能耐受的胃肠道间质瘤患者。２００６ 年８月开展了一项大型的国际多中心舒尼替尼治疗伊 马替尼耐药或不能耐受的ＧＩＳＴ患者“临床使用”研究， 两年中共人组１０９１例患者，接受舒尼替尼５０ｍｇ／ｄ，４／２ 方案治疗。２００８年Ａｓｃ０年会上报告舒尼替尼治疗的 部分缓解率１４％，疾病稳定率６３％，中位进展时间为３７ 周¨２｜，表明舒尼替尼对伊马替尼耐药的ＧＩＳＴ患者具有 有效性。 ２．２舒尼替尼疗效预测：一项舒尼替尼对不同突变位 点的疗效研究发现，ＫＩ四号外显子突变者的部分缓解 率显著高于Ｋｎ＇１ｌ号外显子突变者（３７％ｖｓ５％；Ｐ＝Ａ，ｗｕｎ８ｃｈ ＰＨ，Ｈｆ）ｓｔａｅｄｔｅ『Ｆ，ｄ口厶Ｍｉｎｕｔｅ ｇａ８试ｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ８ｔＴ０ｍａｌ ｓｈｏｗｔｕｍｏｒｓ（Ｇ１ＳＴ ｔｌＪｍｏｒｌｅｔｓ）ａ咒ｃ咖ｍｏｎ ｉｎ ８ｄｕｌｔｓ ｇｎｄ ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｃ?ＫＩＴｍｕｔ８ｔｉｏｎ８［Ｊ］．Ａｍ Ｊ ｓ“ｒｇ Ｐａｔｈｏｌ，２００７，３ｌ（１）：１１３一１２０Ｍｃ，ｃｏｒｌｅｓＢ ｃＬ，Ｄｅｍｅｔ―ＧＤ，ｄ口正Ｋｉｎａ８ｅ ｍｕｔａｔｉｏ砸ａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅ［２］Ｈｅｉｎ―ｃｈ ｉｍ８“ｎｉｂｉｎ ｐａ矗ｅｎｃｓ“ｆｈｍｅ￡ａｓｔａｔｉｃｇ＆ｓ￡ｒ西ｎｆｅｓｆｉｎａｌ ｓｔｒｏｍ８ｌｔＩｌｒ∞ｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００３，２ｌ（２３）：４３４２―４３４９ 【３］ Ｖ∞ＧｌａｂｂｅｋｅＭ。Ｖｅｒｗｅ玎Ｊ，ｃ鹊ａＨ ＰＧ，ｄ口ｚ．Ｉｎｉｔｉａｌ ａｎｄｌａｔｅｔｏｒｅ８ｉｓｔａｎｃｅｉｍａｔｉｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓ６ｎａｌｓ咖ｍｄ ｔＩｌｍｄ疆ａ弛ｐ陀ｄｉｃｔｅ【ｌ ｂｙＲｅ８ｅａｒｃｈ帅ｄｄｉｆＩ白ｅｎｔ ｐｒｏ印ｏｓｔｉｃ￡虻ｔｏ玛：ａ １ｈａｔｍｅｎｔ ｏｆＥｕＴｏｐｅ舯０咿ｎｉ聃ｔｉ叽ｆｏｒＣ们ｃｅｒ―Ｉｔａ“蛐Ｓａｒｃｏｍａ Ｇｍｌｌｐ―Ａｕｓ证ａ１８ｓｉ趴Ｇ聃ｔｍｉｎｔｅｓｔｉ－ ８ｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３（２４）：５７９５～５８０４ｎａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｃｒｏｕｐ［４］ＢｌａｙＪＹ，ｋ ｃ∞ｎｅ Ａ，Ｒａｙ－Ｃ０ｑｕａｒｄＩ，ｃｔ以Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ舢ｌｔｉｃｅｎ试ｃｉ“ｐａｔｉｅｎｔｓｍｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａ弛Ⅲ８ｔｕｄｙ ｏｆ ｉｍａｌｉｎｉｂ 心Ｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓ仃ｏｍａｌ 《ｔ阳ａｔｍｅｎｔ ｂｅｙｏｎｄｗｉｔｈａｄｖ肌ｃｃｄ ｇ∞一 ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉ伽ｃｌｉｎｏｎ．ｔｌｌｍｏ瑁ｃｏｍｐ耐ｎｇ１ｉｎｔ伽ｐｔｉ∞Ｖｅｒｓｕｓｙｅ盯：ｔｈｅＦｒｅｎｃｈｓａｒｃｏｎ磕Ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｊｃｏｌ，２００７，２５（９）：１１０ｒ７―１１１３［５］Ｄｅｍ８ｔ咖ＲＰ，叫ｄｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔＪｓ，ｄ以Ｔｕｍｏｒｒｅｃｕ力℃ｎｃｅｍｊｔｏｆｊｃ跏ｅ，击∞，粕ｄ】啷ｔｊ删ｊｎ―ｐｒｉｍａｒｙａｆｔｅｒ坤导ｅｃｔｉｏｎ 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综述-胃间质瘤诊断的研究现状与进展_临床医学_医药卫生_专业资料。胃间质瘤的...2.2由于GIST的高复发率,术后辅助以分子靶向治疗,辅助治疗适应证目前推荐有中、.../ 胃肠道间质瘤诊治指南 1.定义 GIST 是胃肠道最常见...④分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性 GIST,原则上不考虑手 术治疗。 ...中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011 年版)
08:40 来源:中华...③局限性进展的复发转移性 GIST,鉴于分子 靶向药物治疗后总体控制比较满意,常常...中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011 年版) 发布时间: 9:06:58 ...③局限性进展的复发转移性 GIST,鉴于分子靶向药物治疗后总体控制比较满意, 常常...近 10 年来,随着对 GIST 分子机制研究的深入,以伊马替尼为代表的分子靶向药物...[8]赵传华,徐建明.胃肠间质瘤的治疗进展[J].临床肿瘤学杂志,-...中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)_临床医学_医药卫生_专业资料。2013 ...④分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性 GIST,原则上不考虑手术 治疗。⑤...胃间质瘤最新治疗指南_临床医学_医药卫生_专业资料...术中 将进展 病灶切 除, 并尽可 能切除 更多的...近年来, 由 于分子 靶向药 物的使 用, 腹会阴...基 因突变和治疗方面的进展,该综述发表在 Surgery ...人们认为胃肠道间质瘤是耐药的,因为非靶向的传统...胃肠道间质瘤的分子鉴别显著提高了诊断的准确性。...良恶性交界的胃肠道间质瘤_司法考试_资格考试/认证...近些年来,随着病理技术的发展和临床诊断率不断增多,...分子靶向药物可用于辅助治疗。 伊马替尼作为选择性 ...
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