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【南姐说】带你认识自身免疫性溶血性贫血收藏
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自身免疫性溶血性贫血（AIHA），是因B淋巴细胞功能亢进，患者体内产生抗自身红细胞抗体，使红细胞破坏加速而引起的贫血。根据有无原发病，可分为原发性和继发性量大类。根据自身抗体对红细胞破坏的最佳反应温度，又可分为温抗体行和冷抗体型量大类，前者在临床上多见。温抗体型以血管外溶血为主，冷抗体型以血管内溶血为主。一、中医中医认为本病主要为湿毒致病。素体阳虚则为寒湿，素体阴虚则为湿热，缠绵不解，病程日久，正虚益盛，从而致虚劳。根据本病的所有表现的证侯，可归属于“虚劳”、“血虚”、“虚黄”、“急黄”等范畴。病因：1.脏腑亏虚：先天禀赋不足，或后天起居不慎，调养失当，而致脏腑亏虚。主要为脾、肝、肾亏虚。脾肾气虚、肝肾阴虚，均致经血不足。2.湿胜于内：正虚易外感湿邪。湿邪外袭，入于体内，合与阳虚之体则为寒湿，与阴虚之体则化生湿热。脾虚，水谷精微不能化生气血，反聚为湿。病机：脾肾阳虚，气血生化乏源；肝肾阴虚，肾精不足，精血无以化生，则乏力，头晕，心悸。湿蕴于内，败血损气，瘀阻血脉，土壅木滞，肝胆疏泄失司，兼瘀血发黄，则目黄，身黄，尿黄。本病为虚实夹杂之证，以虚中夹实、本徐标实为特点，正虚与脾、肾、肝之关系最为密切，邪实以湿为主。
二、西医温抗体，是指与靶红细胞产生反应最适温度在35-40°C（37）的自身抗体，其多为LgG,少数为LgM。结合了温抗体的致敏红细胞，通常都在血管外、单核-巨噬细胞系统（主要在脾内）中被破坏。原发性的AIHA的病因尚不明；激发性AIHA，多技法与淋巴系统恶性增殖性疾病及与自身免疫性疾病，如：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、免疫缺陷综合症和溃疡性结肠炎等。冷抗体，是指与靶红细胞产生的最适温度在30°C以下（特别是4°）的自身抗体。冷抗体型AIHA，常见的有：冷凝集素综合征（CAS）和阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）。在4°C环境下，冷凝集素能最大量凝集红细胞病激活补体，温度上升，结合力减弱。冷溶血素，在16℃时与红细胞结合，破坏红细胞；温度升高，结合力无明显减弱。冷凝集素，主要为LgM，偶为LgG。阵发性冷性血红蛋白尿，多为继发性，如：技法与梅毒、麻疹、流行性腮腺炎和某些自身免疫性疾病等；其自身抗体为双向溶血素（又称D-L抗体）主要为LgG，该冷抗体的特点是在4℃最大量结合红细胞 和固定补体，而在37℃激活全身补体破怀红细胞导致溶血。AIHA自身抗体昌盛的机制，主要有一下方面：1.红细胞膜抗原改变正常情况下，人体免疫系统表现为“自身耐受”，即能够与识别自身组织，而不产生针对自身组织或细胞的抗体。外来抗原或半抗原（如药物、微生物等）与红细胞膜作用，使其抗原性改变，或暴露出隐蔽抗原，或使原来的半抗原变为完全抗原。机体免疫系统，则将抗原性发生改变的自身红细胞抗原，识别为“非我”，产生针对自身红细胞膜抗原的抗体。2.免疫功能异常某些疾病，如淋巴瘤、淋巴细胞白血病，患者的B淋巴细胞本身发生变异，直接产生抗自身红细胞抗体。一般认为，“自身耐受”是由于B细胞缺乏必要的辅助T细胞（Th）某亚群的辅助而丧失了对自身抗原刺激的反应。Th功能异常，可能由于T细胞数量的改变或T细胞特定亚群的活化，可“唤醒”B细胞的这种潜在的功能，从而产生自身抗体。一直T细胞（Ts）数量减少或功能障碍，被抑制的B细胞“释放”，可能正好“释放”具有形成红细胞自身抗体潜能的B细胞。已有一些学者发现，AIHA患者存在T细胞数量减少、功能降低（淋巴细胞转化率降低）和Ts数量减少的现象。3.交叉抗体学说某些外来物质，如病毒、细菌的某些抗原，可能与人红细胞膜抗原，有共同或类似的抗原决定簇。机体在免疫过程中所产生的、针对这些外来物质的抗体，同时也会与自身红细胞发生反应；如：支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等伴乏的AIHA，其病理机制很可能就是如此。
临床表现一、症状与体征温抗体型的临床表现呈多样化，通常起病较慢，表现为头晕、乏力、数月后发现贫血及不明原因的发热；急性发病多见小儿伴感染者，成人偶见，有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻等表现；原发性AIHA者多见于女性，可见皮肤黏膜苍白、黄疸、半数以上有脾大，约1/3有肝大，继发性AIHA同时伴有原发病的临床表现。冷凝集素综合征，以中老年患者为多，冷寒环境有耳郭、鼻尖、手指发发绀，但已经加温即见消失，在天气冷暖时贫血可存在，在寒冬可有急性发作或加重，除贫血和黄疸外，其他体征少见。阵发性冷性血红蛋白尿，多于受寒冷后急性发作，表现为恶寒发热，体温可高达40℃，全身乏力，腰背痛，随后即有血红蛋白尿，多持续几小时，偶有持续数天，可有黄疸和脾大。二、并发症常见严重并发症有：急性溶血危象、急性肾衰竭和心力衰竭。在新生儿溶血病，可见病发核黄疸。
辅助检查一、血象贫血程度不一，贫血严重多见于急性溶血危象时，血红蛋白可降至30g/L以下，MCV多正常，网织红细胞增多。二、骨髓象骨髓呈幼红细胞增生象，偶见红细胞系统轻度巨幼样变。三、抗人球蛋白癌实验直接实验（DAT）阳性，主要为IgG型和C3型；简介实验（IAT）可谓阳性或阴性。四、冷型自身红细胞抗体检测冷凝集素综合征冷凝集素实验呈阳性，4℃效价可高至1:1000甚至1:16000,30℃时，在白蛋白或生理盐水内，如凝聚集素效价仍然较高，有诊断意义。阵发性冷性血红蛋白尿，冷溶血实验阳性。五、其他血清胆红素多增高，其中以简洁胆红素增高为主。血红蛋白尿和寒铁血黄素尿检测可阳性。
诊断要点：一、温抗体型吱声免疫性溶血性贫血1.临床表现原发性AIHA者多为女性，年龄不限。临床表现出溶血性贫血外，无特殊性症状。半数伴有脾大，1/3有黄疸及肝大。继发性AIHA常伴有原发性疾病的临床表现。2.实验室检查（1）贫血程度不一，有时很严重，可暴发急性溶血危象。血片上课件多亮球形红细胞及数量不等的幼红细胞及少量铁粒细胞，偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多。（2）骨髓呈幼红细胞增生象，偶见红细胞系统轻度巨幼样变。（3）抗人球蛋白实验：直接实验阳性，主要为IgG和C3型；间接实验可为阳性或阴性。3.诊断依据（1）4月内无输血或特殊药物服用史，如直接Coomb实验阳性，结合临床表现和实验室检查，可考虑为温抗体自身免疫性溶血性贫血。（2）如Coomb实验阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾有效，除外其他溶血贫血（特别是遗传性球性红细胞增多症），可诊断Coomb阴性的自身免疫性溶血性贫血。二、冷凝集素综合征1.临床表现以中老年患者为多，寒冷环境有耳郭、鼻尖、手指发绀，但一经加温即见消失。除贫血和黄疸外，其他体征很少。2.实验室检查（1）慢性轻至中度贫血，周围血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿。（2）冷凝集素试验阳性，4℃效价可高至1:1000甚至1:16000，在30℃时，在蛋白或生理盐水内，如凝素效价仍然较高，有诊断意义。（3）抗人球蛋白实验直接阳性，几乎均为C3型三、阵发性冷性血红蛋白尿1.临床表现多数受寒后即有急性发作，表现为恶寒发热，全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多数持续几小时，偶有几天者。2.实验室检查（1）发作时贫血严重，进展迅速 ，周围血液有红细胞大小不一及畸形，并有球形细胞、红细胞碎片及嗜碱性点彩红细胞及幼红细胞出现。（2）反复发作有含铁血黄素尿（3）冷溶血试验阳性（4）抗人体球蛋白试验阳性，为C3型。
关于自身免疫性溶血性贫血的治疗西医：1.温抗体型AIHA（1）病因治疗：积极寻找兵役，治疗原发病。感染所致的AIHA大多可以自愈。激发与卵巢囊肿、畸胎瘤等可以手术切除的病例，手术后可治愈。继发与造血系统周六的患者，在治疗原发病同时可用波尼松，多数患者需长期治疗。（2）肾上腺皮质激素：为治疗本病的首选药物。常用的波尼松，在使用皮质激素治疗时应注意副反应的发生，及时采取相应措施，必要时减量甚至停用。（3）免疫制剂：对于激素治疗无效或必须依赖大剂量波尼松维持着，或切除脾有禁忌，切脾无效者均可使用免疫制剂。常用的有环磷酰胺，硫唑嘌呤，免疫制剂时一个累积的过程，且本身伴随一定的毒素。在治疗期间必须密切观察血象，至少每周检查1次，应注意骨髓抑制、严重感染等并发症。（4）脾脏切除：适用于原发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血。（5）血浆置换：可用于病情危重患者。（6）输血：对AIHA患者输血原则应从严掌控，能不输血尽量不要输。2.冷抗体型AIHA轻型患者，不影响劳动，需日常注意保温，无需特殊治疗。冷凝激素病，以治疗原发病为主，预后也与原发病友关。有明显溶血是，输血药慎重，因为，正常功血者的红细胞更易遭受冷抗体的损害。 有冷抗体存在时，常规配血多困难，可参照温抗体型的输血方案进行配血。同样可以使用免疫制剂治疗。3.阵发性冷性血红蛋白尿，继发于病毒感染及梅毒者，因原发病可治愈，故预后较好。注意肢体保暖，不要冷水洗澡，不用冷水洗脚，本病发作时对症治疗。
好羡慕你们这些有故事的人，不像我，一个帅字横穿一生。
自身免疫性溶血性贫血的治疗中医本病临床表现个体差异大，病程长，易反复，以虚中带实、本虚标实为主要特点，以虚为本，气血双亏，脾肾俱虚，病就易见面白、气短、懒言、头晕耳鸣、纳少便汤、腰膝酸软等症；标实，或为湿热之邪，或为寒湿之邪，救兵入络致血瘀，可有积块，急性溶血发作史需积极使用西医治疗，予足量糖皮质激素控制溶血，配合中医治疗利湿驱邪。无溶血发作时以中医扶正治疗为主，减轻激素的副作用，改善患者体质，减少感染机会，病顺利减或撤激素，减少溶血反复。辩证分型1.湿热内蕴治法：清利湿热，佐以活血推荐方剂：阴沉五苓散加味2.气血两虚治疗：益气养血推荐方剂：八珍汤加味3.脾肾两虚治疗：补益脾肾推荐方剂：六君子汤合金匮肾气丸4.肝肾阴虚治疗：滋补肝肾推荐方剂：六味地黄丸合一贯煎
难点与对策自身免疫性溶血性贫血，是相对少见的一类慢性贫血性疾病，有原发性、继发性之分，有温抗体型、冷抗体型之分，个体差异大，病情多复杂，可以直接参照的实验少，需要医生在临床实践中多揣摩、善应变，综合考虑，中医结合，分急缓、分阶段、分层次序贯治疗，其主要难点与对策如下难点一、如何去伪存真，明确诊断和病因借助各级医院常规开展的西医学检测手段，明确溶血性贫血的诊断，并不困难。但是，要明确是否是自身免疫性溶血性贫血，对尚未开展各种自身抗体检测技术的基层医院而言，就难以做到。特别是冷抗体的检测技术，在许多综合性大医院，至今也尚未开展，从而为为精确病因诊断和治疗带来困难。
对策：对明确溶血性贫血诊断的患者，应高度重视病因的排查和病因诊断分析，充分做好鉴别诊断工作。一是高度重视病史的重新审核与手机，详细询问每次病情加重、溶血发作前的异常情况，包括了近期饮食、工作学习、气候变化、低温接触、药物使用、毒物接触、预防接种及其自身免疫性疾病等相关信息；二是重新进行细致的体格检查，除重点检查血液系统疾病的体征外，也要重视可能导致IAHA的原发病体征检查，如：手指脚趾肘膝关节、全身皮肤、生殖器黏膜等；三是不能明确溶血原因是，特别是经治疗病情未能有效改善的情况下，应及时转送剧本检测条件的上级医院血液专科进一步诊治；四是糖皮质激素及其他免疫制剂的治疗，通常能快速、有效缓解病情，但同时也会干扰、影响自身免疫等相关检查，导致假阴性结果，因此，除临床情况紧急外，在病因为明时，不宜使用；这也是导致本病容易被误诊、漏诊的主要原因之一。
难点三：急性溶血发作处理，如何中西医优势互补对策：　　ＡＩＨＡ患者，多因饮食不节、起居不当、气候变化、细菌病毒感染、药物使用不当、原发病情恶化等原因，突然诱发急性溶血发作，导致体内大量红细胞破坏，血浆游离血红蛋白、非结合胆红素、尿酸、钾离子等病理性物质增多，贫血急剧加重，组织器官供血供氧急剧下降，而诱发急性心功能衰竭、急性肾衰竭、肝功能损害、微血栓形成、ＤＣ等严重并发症，甚至危及生命。因此，在积极去除诱因、控制原发病、稳定生命指征的前提条件下，重中之重、急中之急的专科诊疗，时控制溶血，及时适度的糖皮质激素应用是有效措施之一。在慢性贫血的基础上，急性溶血发作又带来快速、严峻的贫血加重影响，但盲目的输注全血、普通红细胞制剂以改善贫血状态，有可能诱发溶血发生，这也是此时临床处理的难点之一，选择特殊配型处理的洗涤红细胞悬液，但目前条件是，自身免疫反应得到有效抑制。适度高流量吸氧，有助于改善组织器官缺血缺氧，减少异体红新报输注补充替代治疗；中医辩证施治，补气活血化瘀，也是有效措施之一。滋阴清热、温阳利水、疏肝利胆等治法，对抑制溶血、改善心肝肾胆功能、平衡酸碱电解质等，也可以起到积极、快速、有效的作用。因此，中医药辨证，不仅在非急性溶血的稳定期优势明显，而且，在急性溶血发作期也有其独特的效用。中西医技术融合，标本兼治，是本病诊疗的优先方案。
预后与转归自身免疫性溶血性贫血的预后，分原发性和继发性两大类。继发性AIHA的预后，主要取决于原发病的疗效。原发病治愈，继发性AIHa也基本治愈。原发病反复或恶化，继发性AIHA也容易反复或加重。原发性AIHA,通常溶血发作后，能得到及时、有效的治疗和控制，病情好转，病程常，稍不注意，溶血易反复发作；随着糖皮质激素及其他免疫直接的普及应用，发病病死率明显下降，处于稳定期的事件越来越长。本病的治愈率，尚未能查到有权威统计文献报告。
预防与调护一、预防冷抗体型AIHA患者，应该注意保暖，防治被寒邪所伤，避免在低温环境暴露。温抗体型AIHA患者，因注意方法可能引起溶血发作的诱因，如：饮食不节，过度劳累，精神紧张，病毒性感冒，细菌感染，外伤手术，不当药物使用等。引导患者主动学习和掌握本病的相关防护及应急处理科普知识，是本病预防的关键所在。二、调理1.生活调理感染、劳累、惊声刺激等，是本病发生急性溶血的常见诱因。因此起居有常，随气候变化及时增减衣物，避免外感风邪所伤。劳倦过度，包括体劳，神劳及房劳过度，均可诱发或加重本病，应加以避免。鼓励患者，依据自身状况和条件，适度加强自我锻炼，增强体质和抗病能力。2.饮食调理本病病机，以血虚为本，多夹杂脾胃虚弱，因此，日常饮食中医因禁忌、少吃生冷寒湿、辛辣燥热、肥甘厚腻等食品，偏重健脾养胃之食疗或药膳，以营养丰富，容易消化的食物为主，主张少吃多餐，禁忌暴饮暴食，重视保持每日大便顺畅、成形、注意防止便秘、腹泻、便溏次数多等异常情况，如有异常，及时在医生的指导下调养。
自身免疫性溶血性贫血的评述及展望自身免疫性溶血性贫血，明确诊断是关键，但有一定的难度，需要借助专科实验室的检测技术才能完成，而肌曾医院及部分综合性医院尚不具备条件。在排产溶血病因和寻求兵役诊断依据是，应紧密集合病史、体征、实验室检查资料及临床治疗情况等，综合考虑，细致分析，逐步理清。在明确诊断后，尽管防治原则和实施方案相对较容易确立，但是由于需要长期序贯治疗，如何才能有效落实，才是关键。继发性AIHA还设计原发病的治疗问题，因此，专科之间的有效协作，也是本病治疗的关键所在。本病的治疗发靶点，是如何精准一直体内异常的自身免疫答应和反应，西医学研究尚未取得突破性的进展，中医药研究所可以在相关基因调控，或多层次，多靶点作用的研究中深入探索。
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自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的诊断和治疗
　　自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是一种自身免疫性疾病，系体内免疫功能紊乱导致自身抗红细胞抗体引起溶血性贫血（HA）。根据自身抗体作用于红细胞所需温度的不同，本病分为温抗体型、冷抗体型、温冷抗体混合型三种。温抗体型AIHA（WAIHA）患者其致病抗体与抗原相结合的最适温度为37℃，抗体主要为IgG和C3。冷抗体型AIHA的自身抗体主要为IgM，0~5℃时反应最活跃，其又可分为冷凝集素病（cold agglutinin disease，CAD）和阵发性冷性血红蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria， PCH），前者较为多见。AIHA既可以是原发性疾病也可以是继发于其他疾病如淋巴增殖性疾病（LPD）、自身免疫性疾病、感染、原发性免疫缺陷及肿瘤等。尽管多数AIHA患者对免疫抑制治疗有效，但溶血性贫血仍不能根治，并且1/5的原发性AIHA会进展为淋巴增殖性疾病[1]。本文就AIHA的诊断和治疗综述如下。
AIHA的诊断
温抗体型AIHA的临床表现
　　临床表现多样。温抗体型AIHA一般起病缓慢，以贫血症状为主；急性型多见于儿童，可出现寒战、高热、腰背痛等溶血表现。1/3患者伴有黄疸及中度肝脏肿大，1/2以上的患者脾脏肿大。
温抗体型AIHA的实验室检查
　　血常规：贫血程度不一，典型的血象呈正细胞性贫血。外周血涂片可见球形红细胞、数量不等的幼红细胞。网织红细胞多升高。
　　骨髓涂片：增生活跃，以幼红细胞增生为主。15％患者出现幼红细胞巨幼样变。如发生再生障碍危象，骨髓象呈增生低下，类似于再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）的表现。
　　提示血管内溶血的检查：①游离血红蛋白：正常血浆中游离血红蛋白含量仅10~40mg/L，血管内溶血时可增高。②血清结合珠蛋白：血管内溶血时会降低。急性溶血停止3~4日后，该指标才恢复。③血红蛋白尿：尿常规显示隐血阳性，红细胞阴性。④含铁血黄素尿：主要见于慢性血管内溶血。
　　提示血管外溶血的检查：①胆红素：可出现高胆红素血症，总胆红素增高，尤其是血清游离胆红素。慢性AIHA患者长期高胆红素血症可导致肝功能受损，出现肝细胞性黄疸。②24小时粪胆原和尿胆原排出量：均增加。
　　直接法抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）：是诊断AIHA的重要指标，用于测定吸附于红细胞膜表面的不完全抗体或补体。这种吸附于不完全抗体或补体的致敏红细胞在盐水介质中不会出现凝集现象，如果加用人血清球蛋白免疫动物所获得的抗人球蛋白（抗IgG和抗C3）血清，则抗人球蛋白会通过与致敏红细胞表面的不完全抗体结合，导致致敏红细胞凝集，此时为DAT阳性。
　　改良抗人球蛋白试验（Coombs试验）：DAT主要检测红细胞膜上IgG和C3成分，但对于IgM和IgA的自身抗体，DAT常为阴性。临床上2~4％的患者具有温抗体型AIHA症状但DAT是阴性的[2]。现在可采用改良Coombs试验[3]，主要原理是先用含有广谱抗人球蛋白（IgG、IgM、IgA和C3）的试剂进行筛选，如果试验阳性，再进一步分型。结果分为单纯性和复合型，后者的溶血程度重于前者，并以IgG+IgM+C3型最重，C3型最轻[4]。
　　单克隆Coombs试验：可进一步鉴定出IgG型抗体的亚型，作为改良Coombs试验的补充[5]。
　　间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test，IAT）：大量合成的自身抗体超出了红细胞最大结合限度，或是致敏红细胞大量破坏，导致血清中游离抗体增多，此时，用Rh阳性O型的正常人的红细胞与患者血清孵育，如血清中存有游离的不完全抗体则被红细胞吸附，再加入抗人球蛋白血清，出现凝集反应则为IAT阳性，表示患者血清中存在游离的抗体，这类患者溶血常较严重。但IAT阳性并不能反应是自身免疫所致，还需结合DAT来明确诊断。在输血前检查IAT对判断是否会出现溶血比较重要。
　　红细胞相关免疫球蛋白检测（erythrocyte-associated immunoglobulin，EAIg）：适用于反复DAT试验阴性患者。用125I标记的葡萄球菌蛋白A（SpA）与红细胞表面IgG反应，SpA的结合量反映了相关IgG量。但SpA不易与IgG3结合，有一定的局限性。有人使用亲和素生物素酶复合物-酶联免疫吸附试验（ABC-ELISA）检测EAIg，诊断敏感度100％[6]。同时，流式细胞术的发展促进了其在EAIg检测中作用，不仅可测出致敏细胞的比例，还可对致病抗体进行分型[7～10]。
冷抗体型AIHA的临床表现
CAD的临床表现
　　急性CAD多见于年轻患者，主要继发于支原体或是传染性单个核细胞增多症。溶血症状持续1~3周，多为自限性。慢性CAD多见于老年患者，常在冬季发病，寒冷环境下出现手足、鼻尖、耳廓等发绀，伴有麻木感，经保暖后症状即可消失。亦可出现急性溶血症状。除贫血及黄疸外，其他体征少见。特发性CAD以50岁以上患者为主，因常出现淋巴增殖性疾病，故临床很难区分特发或是继发性。
CAD实验室检查
　　血常规示轻至中度贫血，网织红细胞轻度升高。血清胆红素轻度升高，可出现其他溶血试验阳性。
DAT阳性，几乎均为C3型。
　　冷凝集素试验：血清中冷凝集素一般系IgM，能与患者自身红细胞或O型人红细胞在37℃以下发生凝集反应，效价显著增高。4℃最明显， 37℃时凝集的红细胞则呈可逆性地散开。4℃冷凝集素效价高不一定说明有溶血反应；但如果在30℃白蛋白或生理盐水介质中效价仍高时，则有诊断意义。慢性CAD患者的血清电泳中偶见单克隆免疫球蛋白。
PCH的临床表现
　　发病急骤，多在全身或局部受冷后突然发生急性血管内溶血症状，表现为寒战、高热、全身乏力、腰背酸痛、恶心呕吐、腹痛等，并出现暗红色或酱油样尿、黄疸、贫血。但症状很快缓解，血红蛋白尿持续数小时后消失。
PCH的实验室检查
　　血常规示严重贫血，网织红细胞增多，外周血涂片中红细胞大小不一，并可见畸形红细胞。含铁血黄素尿试验阳性。
　　DAT在溶血发作期呈阳性。
　　冷热溶血试验（Donath-Landsteiner，D-L）：D-L系PCH患者血清中存在的一种冷反应抗体，属IgG。在37℃不能与红细胞牢固结合而发生作用，但温度低于20℃、并有补体存在时，该抗体可牢固结合于红细胞表面，但不发生溶血，温度恢复至37℃后即发生溶血[11]。
　　在下AIHA诊断前，还需进行相关的鉴别诊断，排除其他原因造成的溶血性贫血。对于部分实验室检查尚不能确诊为AIHA的患者，需长期随访，并考虑其他类型的溶血性贫血的潜在可能。如果在排除其他溶血性贫血的基础上肾上腺皮质激素治疗有效，亦可诊断为Coombs阴性AIHA。
AIHA的治疗
皮质类固醇
　　对于温抗体型AIHA，皮质类固醇是初始治疗药物及主要的治疗药物。作用机制有：通过早期对组织巨噬细胞的作用，减缓IgG和C3吸附的红细胞在网状内皮系统（RES）中的清除，这为早期的作用机制[12]；降低抗体对红细胞膜抗原的亲和力[13]；减少抗体的生成，这为后期的重要作用机制。泼尼松60~100mg/d，持续1~3周，约80%患者有效[14]。血象稳定后，维持治疗剂量1个月，再逐步减量。小剂量泼尼松（5~10mg/d）持续至少6个月。一般维持剂量大于15mg/d时也被认为是治疗失败。如果在减量过程中出现复发，需要加大药物剂量以获得再次缓解[15]。对于成人AIHA，20~35%可获得持续缓解[16]。
　　脾脏切除是AIHA患者皮质类固醇激素治疗失败后的治疗选择[17～18]，有效率为50%[19]。脾脏切除通常不推荐用于治疗CAD，因为CAD为血管内溶血[17]；对继发性AIHA的作用较弱且并发症的发生率较高[19, 20]。疾病的晚期复发并不少见，因为脾脏切除后抗体合成增加，同时肝脏清除功能呈代偿性增高[21]。脾脏切除后应警惕脓毒血症综合征，可急速进展为感染性休克，死亡率达1.4%[22]。预防性应用抗生素目前还存在争议，但一旦出现感染，应立即予抗感染治疗。
其他免疫抑制治疗
　　在皮质类固醇和切脾后应用免疫抑制剂治疗AIHA，虽有报道成功的病例，但具体药物和剂量的使用尚未达成统一。在如下情况可以考虑使用免疫抑制治疗：①患者切脾无效或是切脾后复发；②切脾禁忌症；③不能耐受皮质类固醇治疗的患者[15]。
　　硫唑嘌呤：硫唑嘌呤系6-巯嘌呤（6-MP）衍生物的免疫抑制剂，可直接作用于B淋巴细胞并耗竭T细胞，对T细胞的抑制作用较强。可有效用于温抗体型AIHA，同时因其有延长激素的治疗效果[23]，故有报道称联合小剂量泼尼松治疗难治性原发性AIHA时有效率更高[24]。
　　环孢菌素：可用于皮质类固醇耐药的AIHA患者，获得一定的疗效[25～27]。有人用环孢素治疗难治性自身免疫性疾病中老年女性患者，起始剂量为5mg/kg/d，每日2次，连用6天，随后减量至3mg/kg/d，并维持药物血清浓度在200mg/ml~400mg/ml。其中3例AIHA均获得完全缓解，1例Evans综合征部分缓解[28]。但其具有肾毒性，在肾功能衰竭和功能损害时应严密监测。
　　霉酚酸酯：霉酚酸酯是一种免疫抑制剂，主要作用机制是抑制淋巴细胞增殖并抑制B淋巴细胞形成抗体。可用于肾脏、肝脏、心脏等实体器官移植以及造血干细胞移植的急性排斥的预防和GVHD的治疗。除此以外，还用于、银屑病、Crohn病等自身免疫性疾病的二线治疗[29]。但用于AIHA的报道并不多。有报道认为霉酚酸酯可用于治疗温抗体型AIHA[30]，4例AIHA予以起始剂量500mg/d，随后1000mg/d维持剂量，均获得了部分缓解。
　　环磷酰胺：有人使用高剂量环磷酰胺（50mg/kg/d连用4日）治疗9例难治性AIHA[31]。5例原发性AIHA和1例继发性AIHA获得完全缓解，另3例患者获得部分缓解。随访15个月（4~29个月），无1例复发。早期研究表明患者治疗后可达完全缓解或部分缓解，但长期效应仍不明确。
抗CD20抗体（rituximab）
　　rituximab是人鼠嵌合型抗CD20的IgG1/κ单克隆抗体，可有效地清除CD20表达阳性地B淋巴细胞，作用可维持6~9个月[32]。其作用机制包括补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用，以及抑制B细胞增殖并诱导凋亡[32]。由于成熟的血浆B细胞和记忆性 B细胞不表达CD20，因此，单独的rituximab治疗不会导致严重的感染[33]。由于rituximab具有靶向作用且不良反应小，目前既用于B细胞恶性疾病[34～37]，也可用于难治性AIHA[38～49]。由于血浆B细胞未受影响，其可持续产生致病性自身抗体，故可致治疗的失败[50]。就既往报道来看，rituximab似乎对冷凝集素疾病更为有效[51,52]，而对温抗体型的疗效则存有差异[53]，但由于报道中的临床表现存在很大异质性，并且病例数有限、随访时间短，尚不能达成共识。Dierickx等[54]将rituximab用于治疗难治/复发AIHA患者，rituximab 375mg/m2，每周1次，连用4周，发现CAD和温抗体型AIHA的有效率类似（8/10VS29/38）,1年无病进展生存率为61％。rituximab治疗AIHA的具体机制尚不明确。有学者认为其治疗自身免疫性疾病的作用机制不是清除自身抗体那么简单,可能与抗原递呈、T细胞作用等免疫反应环节相关[55,56]。
Alemtuzumab
　　Alemtuzumab是一种人源性抗CD52的单克隆抗体。CD52大量表达于B系慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞上，其次为正常B细胞和T细胞表面。目前主要用于慢性淋巴细胞增殖性疾病所继发的难治性自身免疫性溶血性贫血[57,58]。
　　Ahn等[59]试验结果显示AIHA（特发性或继发性）大部分对达那唑有效，并且达那唑的副作用小于糖皮质激素。研究者认为80%的初治温抗体型患者，对达那唑治疗有效，难治/复发患者60%有效；达那唑在温抗体型患者中的应用可以减少泼尼松的使用，并且可以减少二线切脾的需要[60]。机制尚不明确。
静脉免疫球蛋白（IVIg）
　　Flores等[61]总结了三个中心共73名AIHA患者的IVIg用药情况，共29例（40%）有效；由于IVGg的疗效有限，不推荐用作AIHA的标准治疗。同时还发现儿童、肝脏肿大、治疗前低血红蛋白的患者疗效较好，可选择使用。另有其他有个案报道[62]，疗效并不明确。
　　有个案报道[63]，1名既往有HIV感染病史、霍奇金淋巴瘤Ⅳ期继发AIHA的患者，予大剂量类固醇激素和IVIg、rituximab等治疗后无效，病情在48小时内进行性恶化，靠血液透析维持生命。在第1次血浆置换数小时后，病情开始好转；每日1次血浆置换，连续4天，该患者的血象稳定，并停止血液透析。在随访的3个月中，无AIHA复发，并成功予淋巴瘤的化疗3次。对于传统治疗失败的重型AIHA，血浆置换是一种有效、快速的方法。但是血浆置换只是一种暂时的治疗策略，但不适用于长期的AIHA的治疗。血浆置换用于IgM引起的AIHA的疗效好于IgG型AIHA，因为IgG分布于血管外并且血浆置换后易于积聚[15]。血浆置换在冷凝集素综合征中显得更为有效，因为IgM抗体80%存在于血管内，能够有效地被血浆置换。在血浆置换时需注意保持身体深部温度[15]。
苯丁酸氮芥
　　有治疗成功的报道，并且骨髓抑制作用有限[64]。
造血干细胞移植
　　Cohen等[65]用HSCT治疗17例免疫性血细胞减少症患者，其中免疫性血小板减少性紫癜10例、单纯红细胞再生障碍性贫血4例、AIHA 2例、Evans综合征1例，移植后8例获得缓解，2例出现移植相关死亡，1例因原发疾病死亡。亦有自体纯化CD34+细胞移植有效地治疗继发于SLE的难治性重度AIHA的病例报告[66]。
　　总之，AIHA的一线治疗是皮质类固醇和脾脏切除，而二线方案的用药目前尚无统一意见。二线药物中没有哪种药物的单药治疗较其他药物显示出明显的优势。有人联合rituximab（375mg/m2，d1）、环磷酰胺（750/m2，d2）和地塞米松（12mg，d1-7）治疗8例难治/复发CLL继发的AIHA，每4周1次，直至最佳疗效[67]。所有8例患者获得AIHA缓解，5例患者Coombs试验持续阴性。而对于冷抗体型AIHA，很重要的一点是保暖防冻。做到这一点，很多CAD患者的病情都可以得到控制，甚至可以脱离输血[15]。
AIHA的输血支持
　　AIHA患者体内的自身抗体会影响血型配型和交叉配血试验（typing and cross-matching）结果，这使得该类患者的输血问题较为复杂。
　　由于多次输血或是妊娠等原因，12~40％AIHA的患者血清中可测得异源抗体[68]。这些异源性抗体会加重输血后的溶血反应，造成自身AIHA疾病加重的假象，干扰正常的临床诊治。在输血前可先测出这部分异源性抗体的类型，选择更“兼容”的血细胞输注，以免发生严重的溶血事件。但实际应用中，测定异源性抗体的方法有一定局限性[69, 70]，尚未推广。
　　另外，有些AIHA患者的自身抗体有一定的特殊性。例如，有的温抗体型AIHA患者Rh血型存在抗e抗体；而部分CAD患者会出现抗I或i抗体，PCH则易见抗P自身抗体[71]。这都增加了临床输血选择的复杂性。故临床上检测患者体内完全的RBC表型很重要（Rh、Kell、Duffy以及Kidd血型抗原系统），一来更好的知晓异源性抗体，二来更好地选择相合的血制品，以减少输血免疫反应及输血的溶血反应。
　　对于CAD患者来说，因自身存在的IgM抗体会增加了ABO血型鉴定的复杂性，故可在适宜温度下（37℃）先去除自身IgM抗体后再进行精确的ABO血型鉴定。如果在紧急需要输血或是ABO血型不好鉴定的情况下，可以考虑输注O型红细胞[15]。
　　AIHA患者应尽量避免输血，经有效治疗后，贫血多能改善，故多数不需要输血。输入的红细胞可能被破坏，故应特别注意掌握输血指征。一般在Hb&40g/L或Hct&0.13，并在安静状态下有明显贫血症状者。
　　首选输洗涤红细胞，无洗涤红细胞时，也可输入浓缩红细胞或悬浮红细胞，可减少输用全血导致溶血加重的危险。若有同种抗体，选择与同种抗体相容的血液输注。若交叉配血不完全相合，则选择多份ABO血型相同的血进行配合性试验，输注受者血清与供者红细胞反应最弱的血液。在患者的ABO血型难以确定而病情危重，先予以输注O型洗涤红细胞。
　　老年AIHA患者（&65岁），合并有心肺疾病、严重感染时，当血红蛋白&80g/L时，就可根据具体病情考虑酌情输注红细胞。在应用肾上腺糖皮质激素后输血，在输血前或开始时予以地塞米松5mg或氢化可的松200mg。对AIHA合并心肺功能较差的患者输血速度不宜超过1ml/kg/h。
　　此外，现在还出现了不少血制品的替代物，其本质是人工的携氧载体，作用类似于血红蛋白。但由于其昂贵的价格，临床还是倾向于使用人源性的血制品。这些生物技术产品还有待于进一步的研发和试验。
　　最后，因如下药物会引起免疫性溶血，AIHA患者应避免使用：青霉素（尤其是大剂量）、头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ）、氨苄青霉素、甲氧西林、奎宁和奎尼丁。
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发表于： 17:24
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一. 红细胞疾病：各种贫血，如缺铁性贫血（IDA）、巨幼细胞贫血（MA）、恶性贫血（PA）、再生障碍性贫血（AA）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），各种溶血性贫血（HA）如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）包括温抗体型AIHA（WAIHA）和冷凝集素病（CAD）及阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）等、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、地中海贫血、异常血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症如蚕豆病、丙酮酸激酶缺乏症（PKD）、遗传性球形红细胞增多症（HS）、遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）等，红细胞增多症如真性红细胞增多症（PV）、特发性红细胞增多症（IE）、继发性红细胞增多症（SE）、相对性红细胞增多症（RE）、高原红细胞增多症（HAPC）和原发性家族性先天性红细胞增多症（PFCP）等，高铁血红蛋白（MHb）血症，硫化血红蛋白（SHb）血症，卟啉病，先天性转铁蛋白缺乏症（CAT）等。
二. 白细胞疾病：白细胞减少症、粒细胞缺乏症、各类急慢性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）、伴嗜酸粒细胞增多的与PDGFRA或PDGFRB或FGFR1重排相关的髓系/淋系肿瘤、特发性高嗜酸粒细胞综合征（IHES）、类白血病反应（LR）、传染性单个核细胞增多症（IM）、系统性肥大细胞增多症（SM）、白细胞增多待查、单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）等。
三. 血小板疾病（thrombopathies）和出血性疾病（bleeding disorders）：血小板减少症如特发性血小板减少性紫癜（ITP）和继发性血小板减少性紫癜（STP），血小板增多症如原发性血小板增多症（ET）和继发性血小板增多症（ST），血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒综合征（TTP-HUS），血小板功能异常性疾病如巨血小板综合征（BSS）、血小板无力症（GT）、储藏池病（SPD）和血小板第3因子（PF3）缺乏征，过敏性紫癜（HSP），单纯性紫癜（PS），血友病，血管性血友病，遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）等。
四. 血栓栓塞性疾病（TED）：血栓前状态（PTS）、易栓症、静脉血栓栓塞（VTE）如深静脉血栓（DVT）、动脉血栓栓塞（ATE）如肺（血栓）栓塞（PE或PTE）、弥散性血管内凝血（DIC）、抗磷脂综合征（APS）等。
五.其他血液淋巴系统疾病：急性造血功能停滞（AHA）、Evans综合征、淋巴增殖性疾病（LPD）、包括华氏巨球蛋白血症（WM，又称为淋巴浆细胞淋巴瘤，LPL）在内的各型淋巴瘤、Castleman病（CD）、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）、重链病（HCD）、轻链病（LCD）、轻链沉积病（LCDD）、淀粉样变性、POEMS综合征（又名骨硬化性骨髓瘤）、骨髓纤维化（MF）、骨髓坏死（BMN）、噬血细胞综合征（HPS，又名HLH）、恶性组织细胞病（MH）、郎格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）、免疫相关性（全）血细胞减少症（IRP/IRH）、血色病（HC）、全血细胞增多待查、全血细胞减少待查、淋巴结肿大待查、急慢性淋巴结炎、组织细胞性坏死性淋巴结炎（HNL）、脾肿大待查、长期发热待查（LFUO）、血液病急症、危重症和疑难杂症等。
六. 造血干细胞移植（HSCT）和细胞治疗：各类造血干细胞移植如骨髓移植（BMT）、外周血干细胞移植（PBSCT）、脐血移植（CBT）、自体移植（auto-HSCT）、异基因移植（allo-HSCT）、半相合移植（Haplo-BMT）、清髓性移植（MA-HSCT）、非清髓性移植（NST，又称为小移植mini-transplant）和微移植（micro-HSCT）的开展实施，以及移植并发症如感染、移植物抗宿主病（GVHD）、肝窦阻塞综合征（SOS）、间质性肺炎（IP）等的甄别处理；各种细胞治疗如供者淋巴细胞输注（DLI）和与树突状细胞共培养的细胞因子诱导的杀伤细胞（DC-CIK）治疗等。
七. 小儿血液病如小儿白血病、急性传染性淋巴细胞增多症（AIL）、自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）等。
八. 风湿性疾病（RD）：类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、干燥综合征（SS）、多发性肌炎（PD）/皮肌炎（DM）、系统性硬化病（SSc）、混合性结缔组织病（MCTD）、风湿性多肌痛（PMR）、纤维肌痛综合征（FMS）、成人Still病（AOSD）、痛风、骨关节炎（OA）、复发性多软骨炎（RP）、抗磷脂综合征（APS）、银屑病性关节炎（PsA）、结节性脂膜炎（NP）、系统性血管炎（SV）如肉芽肿性血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、结节性多动脉炎（PAN）、白塞氏病（BD）等等。
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