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即送15丁当
【讨论】4条溶出曲线一致的情况下，BE通过率是多少？
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shanel binglelly1 有药名吗？有其他科学文献的数据吗？不出意外的话是etkx，中文名字就不说了吧这个好像不是etkx，楼主做过etkx？
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综合各位战友的讨论，我整理了一下思路，有以下几个问题：1、从溶出曲线上看，API溶出受离子强度影响较大，0.05%吐温水中的溶出最高已经说明这一点2、轻轻mcc战友只公布了溶出均值，每片间的RSD有多大并不知晓，请明确参比制剂是否具有高变异性，此外，参比制剂是否有多批次溶出曲线研究？3、0.05%吐温添加量不足，除了水介质以外，其他介质中溶出平台应至少达到95%比较稳妥，而目前的结果是偶尔会到85%以上，建议增加吐温浓度再试验。4、0402批处方工艺之间有何差异？与0607又有何差异？处方调整思路应结合体外溶出和体内BE结果，尝试探索IVIVC。5、最好能公布第三次和第四次的个体药动学曲线，看看个体差异是否存在。6、建议补充API粒径为d90=10μm、20μm、30μm的体外溶出数据，如果已经做了，请提供，并说明所采用的处方工艺与第三次及第四次BE处方工艺的差异。7、从第三次BE结果看，溶出曲线无法预测体内，尤其是1.2介质中的溶出数据无法预测Cmax和Tmax，建议增加生物相关性介质中的API溶解度考察，尤其是FaSSGF介质中的溶解度，目的是找到添加多少吐温80能达到与之相同的溶解度，然后采用该浓度的吐温80继续进行体外溶出研究。
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shanel2）A和B的Cmax均低于参比制剂，表明体内参比制剂吸收程度大于受试制剂，提示体外溶出方法需进一步开发，0.05%吐温可能不合适，从四种介质溶出曲线没有出现95%以上的溶出平台也可以看出，溶出方法需进一步开发，建议把1.2、4.0、6.8三种介质中参比制剂和受试制剂溶出度均提升至95%以上并达到平台，观察在这个研究过程中，A和B与参比制剂的溶出差异，则有可能找到Cmax低于参比制剂的原因。这里有个不明白的地方，希望版主帮忙解惑。如果体内同一个吸收部位，相同的药液溶解浓度，药物的吸收会不同吗？（我一直以为都是溶液了应该一样的）。还是说自制药物在体液中的溶解程度其实根本并没有比参比好，只是在体外的溶出介质中，检测结果表现的一样甚至更高？
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九九九重阳 shanel2）A和B的Cmax均低于参比制剂，表明体内参比制剂吸收程度大于受试制剂，提示体外溶出方法需进一步开发，0.05%吐温可能不合适，从四种介质溶出曲线没有出现95%以上的溶出平台也可以看出，溶出方法需进一步开发，建议把1.2、4.0、6.8三种介质中参比制剂和受试制剂溶出度均提升至95%以上并达到平台，观察在这个研究过程中，A和B与参比制剂的溶出差异，则有可能找到Cmax低于参比制剂的原因。这里有个不明白的地方，希望版主帮忙解惑。如果体内同一个吸收部位，相同的药液溶解浓度，药物的吸收会不同吗？（我一直以为都是溶液了应该一样的）。还是说自制药物在体液中的溶解程度其实根本并没有比参比好，只是在体外的溶出介质中，检测结果表现的一样甚至更高？BE一般都是空腹，250ml水，如果是速释片的话，在服用后5分钟内崩解完毕，那么剩下来的就是药物的溶出了，对于BCS4类以及2类（特制如果是pH依赖型的，应该在低pH具有低溶解性的药物）药物，API的粒径不同会影响溶解速率，在没有影响渗透性的辅料存在的情况下，药物的吸收只与溶解速度有关，进而影响Cmax和Tmax，但对于AUC则影响不是太大，但如果API粒径大到一定程度时，溶解时间显著增加，则有可能导致吸收不完全，那么此时不仅影响Cmax和Tmax，还会影响AUC。对于PH依赖型的药物，还有可能出现溶解后随着pH的变化而再次析晶的现象。总体而言，体外只能尽可能的模拟体内，但永远无法代替体内，每个人的胃酸水平，胃动力都有差异，胃肠蠕动和搅拌桨也不同，消化液的量也是因人而异，不可能像体外那么均一。所以想建立体内外相关性并不是一件容易的事情。体外一致了，只能说BE等效的几率大些，但不是充分条件。反过来，如果BE不等效，那么体外某个条件下溶出一般会出现差异，但这个差异有时不是那么容易找到，因此谢沐风老师才建议多做曲线，而不是仅仅按照指导原则或者标准去做。当仿制品和原研品处方工艺及释放机理不同时，体外其实对于体内没有太大的指导意义的。溶出是为BE服务的，应多结合API体内的特点进行有针对性的溶出研究，切勿为了溶出而溶出。
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楼上说的对，溶出不是目的，只是一种手段，BE一致才是最终目标。所以不能只从表面上看溶出曲线的一致，要从本质上去考量仿制品与原研的一致，不能抓住根本，再多的溶出曲线一致也没用，如果是和体内相关的，一条足矣。从原研设计的思路去考虑问题，假如这个是一类新药，你如何去设计你的处方？你想让你的药物在人体内的什么部位达到一个什么样的吸收情况？如何去控制？去找相关的文献，报道，以及自己去试验，搞明白了，仿制起来应该就没那么困难了吧？关键的那条曲线，实际上也就是在人体内消化吸收的那条吧？药物在人体内哪个部位吸收，吸收程度如何，容易搞清楚吗？如果能搞清楚，就可以有针对性的去做溶出曲线。搞分析的，不懂制剂，可能都是一些谬论。
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九九九重阳如果体内同一个吸收部位，相同的药液溶解浓度，药物的吸收会不同吗？会 因为 个人的胃肠道 蠕动强度不同 ，药物 保留在 该区域的时间不同 ，吸收窗口也就会不同 还有一些复杂的情况，比如 药物吸收收到 辅料的影响
，或者API 是主动吸收（此时 和 每个人的细胞壁的通道有关）
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轻轻mcl参考原研资料的原料药粒径，所用原料药经过气流粉碎达到D（v，0.9）为30.7um（市售制剂实际粒径控制在10-30μm），不知道 你如何 获得 市售制剂的API的粒径的 ，如果 你说的是对的 ，但是你的粒径明显控制在市售的 上限，获得稍低的吸收也合情合理
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调研文献后，有几个问题。第一是本品有一个活性代谢产物,生物等效研究时是否考虑活性代谢产物，大家不知道是否有了解的？第二是本实验的Cmax测定结果高于原研企业提供的研究结果。原研企业的100mg给药结果的Cmax平均值才586。第三是原研企业Cmax测定的变异也近30%，本制剂如让吸收再快一点，加大样本量，应该就能达到相似的。企业提供的参比制剂的体内血药浓度数据来自多少个样本？不知道自制样品的体内血药浓度数据是来自多少个样本？两者是不同的人群还是同样的人群不同日期给药测定？
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binglelly1 edited on
这个药我觉得除了在制剂上可能还可以再改进之外，现在不相似还有可能性出现在人体血浆样品测定方面。药动数据不知道是否为临床实验基地出具的分析结果？不知道是否有系统的研究过程和报告？
如果有详细的数据，你可以看出两个重要的关键点：一是你可以计算一下参比制剂不同数据与自身相比是否在80%~125之间？有可能都不在这个范围。二是评估自制样品通过增大样本量这个手段是否能和原研制剂相似？
我觉得应该考虑在解决制剂溶出度问题的同时，也关注人体药动学研究细节，两个方面同时分析，双管齐下也许更容易解决问题。比如下面2组数据：第一组13个样本数据，结论就是生物不等效；第二组在第一组基础之上再加入7个数据，那么二者就生物等效了。数据1
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binglelly1 edited on
期待后面的BE结果。药物吸收会受到自身离子强度的干扰吗？离子浓度越大，吸收越慢。
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帖子已被删除 谢老师好！这边老板还是很控制成本的，我们这边做一个预BE的话，我估计不超过X万，…………………………………………………………【这一步省钱了！怪不得贵公司敢用欲BE试验来确定处方】。主要是这边老板有一个大的趋势，就是以预BE来定处方【“以预BE来定处方”、这说明贵公司老板太不懂药剂了、应“回炉儿一下”。但想必贵公司是土豪企业，不在乎这点儿钱，本人瞎操心了。何时贵公司老板心疼金钱和时间的时候，请您转告，静心阅读一下本人文章……】，并不是这一个项目这样，公司里基本都是这样了【看来贵公司不是一般的有钱，贵公司的药剂人员比较幸福 —— 遇到这么财大气粗、开明豪迈的老板。
建议其他公司的制剂人员可以考虑一下，呵呵~~】。因为你溶出做得再好，上临床，可能就不行了【您错了！如您溶出“做得再好 —— 什么条件下都与原研药一致”，那我保证您BE试验百分之百地1次性取得成功；否则就是产品已无问题、BE试验被做错了。不信、您把实际案例拿出来与众人分享，我来解读……】。还有一个就是，公司不是不控制成本，而是降低了部分项目奖，我估计这些资金就是用在了预BE上面。（这一句话纯属个人猜测，无任何依据）【也就是说，贵公司老板没有以前大方了，开始小家子气了、有点儿斤斤计较了。这说明：研发费用的无限上涨令很多腰缠万贯的老板也有些吃不消了。 推荐阅读： ）】
本人常说：药物研发虽是高科技，但拼的是智慧与思考，绝非蛮力、财力和时间，即“小米加步枪有时可以打败飞机和大炮”。（但看来、该理论在贵公司不好使了，哈哈~~）
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xiemufeng edited on
您这个品种是阿斯利康的吧，崩解剂要用进口的，国产的磷酸氢钙粒径太大，原料粒径控制在30微以下，最好20左右。需找到有区分力那条溶出曲线
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my992217 edited on
就是替格瑞洛片，阿斯利康产品，辅料来源和品质真的很重要……
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国产的高分子辅料真是恨的咬牙，我们有个产品就是长期放置12个月，导致产品崩解不开，溶出无法达到参比一致，辅料不给力
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shanel7、从第三次BE结果看，溶出曲线无法预测体内，尤其是1.2介质中的溶出数据无法预测Cmax和Tmax，建议增加生物相关性介质中的API溶解度考察，尤其是FaSSGF介质中的溶解度，目的是找到添加多少吐温80能达到与之相同的溶解度，然后采用该浓度的吐温80继续进行体外溶出研究。这里不是很懂，没做过BE，笑话就笑话吧。有Tmax和Cmax，但是没有T-C的曲线图吗？还是说没有什么意义？我觉的如果有的话，可以与溶出曲线比较一下趋势什么的吧，推断一下吸收位置是否转移，不同部位的吸收速率变化，虽然可以用FaSSGF介质推测某个体液中API关键溶解度差异，但如果能在人体这边体现出来不是更准确吗？还是说没办法测或者没有意义之类？
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，原研资料显示：1、为了更好了解替格瑞洛的体内性能（在人肠液中的溶解度），对健康人志愿者样品进行了测定。结果发现替格瑞洛在该介质中的溶解度为 0.5 mg/mL，远大于在单一缓冲液中的溶解度。结论为：替格瑞洛在人体小肠中有较高的溶解度，推断该结果是由于由胆盐和磷脂组成的混合胶团导致的增溶作用所引起的，这表明替格瑞洛对工艺和处方参数的敏感性可能会小于其 BCS 分类产品的特征。个人觉得0.05%吐温没必要，按照原研的0.2%吐温。（06、07批样品在0.2%吐温下5min时确实低于原研）2、原料药D（ v， 0.9） 10 至 30 umD（ v， 0.5） 4 至 8 umD（ v， 0.1） 1 至 2 um战友的粒径在原研上限，应继续微粉化，起码达到20μm级别，另外原研的原料析晶就已经达到30以下。3、既然战友能拿到原研粒径，那处方工艺与原研应该没多大区别。现在正是考验我们制剂水平的时刻。（按照原研处方工艺制备样品，做了3次BE仍差那么一点）
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这个项目我一直关心的是在公司内部进行预BE，采用公司内部员工志愿者的方式进行，在中国是否合法，如果志愿者出了问题？如何解决？请大家讨论下
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谢谢楼主分享
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个人的理解是现有溶出条件表面活性剂用量过大或是溶出介质用量过多，理由如下：1、产品说明书中服用方式餐前、餐后均可，绝对生物利用度36%，结合API的性质，说明体内释放吸收只要在小肠上部（十二指肠部位释放），而餐前、餐后均可说明十二指肠部位胆道消化液的量是完全不足的，从而导致在餐前、餐后均不能完全释放，限制因素是胆道消化液用量，则理论上餐前、餐后均可服用。这时体外溶出条件下模拟胆道消化液的面活性剂用量过大，导致产生的区分不是BE有效区分，即高表面活性剂用量掩盖了低用量时的一些差异。2、关于降低表面活性剂用量达不到漏槽条件个人的理解是就不同品种而言，不一定非要达到漏槽。3、该药物在肝脏氧化代谢，做预BE的时候有没有同时测过代谢产物浓度？
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cloudy_cj edited on
从分析的角度来看，部分溶出介质的选择有待商榷。。。确切来说，体外研究就目前这些数据还不够深入，太单薄，就这样上预BE，有点草率。。。个人看法。。
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光脚看世界 从分析的角度来看，部分溶出介质的选择有待商榷。。。确切来说，体外研究就目前这些数据还不够深入，太单薄，就这样上预BE，有点草率。。。个人看法。。请分享一些经验给大家，谢谢
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shanel 战友在论坛上发布了一个案例，由于和另一个帖子混杂在一起，未能引起大家的注意，我特意把它拿出来单独开贴讨论，希望大家能就这个案例发表一下自己的意见：1、4条溶出曲线一致的情况下，BE通过率是多少？2、该研究未筛选区分性溶出条件，后续的溶出方法该如何优化以指导下一步的处方工艺开发？原贴内容如下：我公司正在开展两个品种的预BE，一个是BCS 4类普通片，体外四条溶出曲线均一致，做了三次预BE，均以失败告终，本月底还将做第四次预BE，都是Cmax偏低，最后一次Cmax 95%的置信区间在76-112，另外还有一个缓释片，体外也一致，但是Cmax偏高，95%的置信区间在88-127，其他都没问题，大家说说，该怎么办，特别是这缓释片，只高了两个点！第三次做BE 的样品的溶出：市售制剂的溶出：第三次BE实验结果：请大家对此进行讨论问几个问题，1.是否有进行pH-溶解度试验或者叫吐温80-溶解度试验？2.是否在“1”的基础上，选择符合漏槽条件附近，含有高中低比例的吐温80作为溶出介质进行市售品的溶出曲线？3.标准规定多少分钟取样？溶出多少量符合要求？4.转速多少？是否进行转速的筛查？溶出现象，自制品和市售品，是溶蚀还是崩散还是溶胀？5.做了这么久的试验，难道都没有100%释放的片子？市售品都没有么？个人感觉，这个品种目前首先先解决溶出平台的问题为好（看了这么多数据，明显45分钟后溶出乏力，可能介质中吐温80浓度过低了，释放过慢有时候也不利于考察这种四类药物。建议结合溶解度试验选择合适的吐温80浓度，保证药物完全释放，但释放不宜过快，楼主就是过慢了），其次要了解药物在各介质中的溶解度有利于了解药物的在不同介质中的溶出行为（作为参考）。
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帖子已被删除哪个处方相似？据此我们也可以推断一下体外如何做比较合理。
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我们能不能考虑简单一点？与参比制剂比较Cmax 低一点点Tmax 慢一点点AUC 基本一致那我们把制剂前期释放快一点，粉碎的粒度在细一点点是不是就可以？哎……又想起参比制剂像云朵一样的崩解效果，不知道怎么整的？
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通过溶出曲线来看，两批次在PH1.2的条件下，f2均小于50，这边大家一起讨论，之前溶出相似，BE失败，可能原因是自制片在体内释放偏慢，本次试验在1.2的介质中释放普遍快于原研，希望通过在胃中溶出变快，能加快吸收，从而提高Cmax，大道与原研相似。07批BE相似，06批Cmax高了两个点，也基本上从体外溶出验证了我当初的判断，pH1.2~4.5介质中的溶出具有指导意义，从体外数据看，1.2和4.5介质中07批f2值高于06批，而水和6.8介质中的f2却是06批高于07批。因此，体外数据结合Tmax和Cmax确实能提示我们哪个介质中的溶出更具指导意义。这个案例确实给了我们一个明确的方向，也希望轻轻MCL战友在未来能进一步公开BE数据。从结果看，4.0介质中07批f2=80有效保证了BE成功，结合Tmax约1.6h，也表明了API在十二指肠部位具备快速吸收。
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他现在的BE是非标准化实验，标准化之后就不好说了，这么低的浓度误差很大的。先不要高兴的太早。工艺耐用性和BE相似还要再研究啊（哪种介质？哪几个时间点的溶出度？溶出度的变化范围？明确与BE相关的关键因素，而这些关键因素背后对应的处方变量和工艺变量什么？如何控制关键因素的范围？如何控制这些变量？），路还很长啊？不过很多站友对加快溶出（尤其是在pH1.2）介质中的方向应该是正确的。现在是体外溶出快，然后体内相似，这很可能是辅料的原因导致体外的释放与体内不同的结果，这比较危险，如果将来更换符合辅料厂家或同厂家不同批次的辅料可能现在的处方又会与原研不相似了，这个必须要做细，做透，否则结果可能变来变去的。
必须研究清楚是什么原因导致的这种变化?这样才能控制住，在开始时就知道该如何进行？实验源于设计。
现在体外的溶出数据和体内BE有一定的关系，楼上的已经分析了，但是企业目前还没建立关联。这个产品国家可能让你建立体内外的相关性，或是调成体内外均相似，否则体外数据不支持体内了。任重而道远啊。
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binglelly1 edited on
诚如战友所述，应关注辅料对吸收的影响，加快酸性介质中的溶出速率的意义在于给十二指肠部位吸收提供充足的源动力（该部位大部分药物都会快速吸收），由于现在预BE例数较少，正式BE仍存在风险，另外，预BE样品批量是多大？如果商业化批量增大后，是否会出现BE不等效？前路还有很多困难，关于体外溶出，建议做更多条件下的对比研究，充分预估放大后BE不等效的风险。
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曲美 BCS IV类BE是很难做的；既然难溶，粒度对溶出的影响应该考察过，D90=10um的溶出数据是否能公布呢？另外甘露醇对吸收是有影响的，可以通过分析方法检测其含量；磷酸氢钙会影响pH，从溶出数据看pH4.0和pH6.8的溶出是有差异的，这个用量也可以通过分析方法检测出来；硬脂酸镁的用量也可以大致估算出来；两个填充剂用量确定后，影响溶出的主要是粒度和崩解剂，通过Tmax看，吸收还是偏慢的，第三次预BE是通过增加崩解剂用量加快溶出的，之前是否做过降低粒度增加溶出的预BE呢；如果像战友描述的是可以分散在水中服用，那增加崩解剂用量是没有区分性的。还有就是这个药物的变异性有没有文献数据，如果变异性较大，预BE的参考价值是不大的；甘露醇和磷酸氢钙的含量分别用什么方法测定？能告知一下吗？除了这两种辅料有方法测定以外，还有哪些辅料是可以通过相应测定方法测定参比制剂中的辅料用量的呢？谢谢！
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premaxines 我们有一个品种在做溶出对比时，发现参比制剂批内和批间的溶出差异都比较大，15分钟溶出在80%到90%之间跳动（平均约84%左右），观察其溶出时，发现该产品有时会出现结块现象。我们自己的产品溶出15分钟都在85%甚至90%以上，如果比较f2因子，结果不相似，但是老板并不想重新研究处方，原因是在以前的BE试验中，该制剂的试验结果与原研是相似的。于是想通过15分钟85%以上来评估，然而原研溶出浮动有些大，很难重现出想要的结果。这种情况如何处理呢？（溶出的条件是按照日本橙皮书公布的条件，55转，桨法，不添加表面活性剂，4中介质中的溶出行为基本相同）哪位前辈解释一下参比制剂的批内和批间溶出差异较大，但临床上药效差异不大的原因？还有，您说的以前的BE试验通过了，这个以前是多久以前？是按照新规定来做的还是那个BE100%通过的时候做的？(不好意思，我对这个BE通过的结果存在疑问)上面的溶出差异不导致临床差异的原因还请前辈指导！
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pplm8435 曲美 BCS IV类BE是很难做的；既然难溶，粒度对溶出的影响应该考察过，D90=10um的溶出数据是否能公布呢？另外甘露醇对吸收是有影响的，可以通过分析方法检测其含量；磷酸氢钙会影响pH，从溶出数据看pH4.0和pH6.8的溶出是有差异的，这个用量也可以通过分析方法检测出来；硬脂酸镁的用量也可以大致估算出来；两个填充剂用量确定后，影响溶出的主要是粒度和崩解剂，通过Tmax看，吸收还是偏慢的，第三次预BE是通过增加崩解剂用量加快溶出的，之前是否做过降低粒度增加溶出的预BE呢；如果像战友描述的是可以分散在水中服用，那增加崩解剂用量是没有区分性的。还有就是这个药物的变异性有没有文献数据，如果变异性较大，预BE的参考价值是不大的；甘露醇和磷酸氢钙的含量分别用什么方法测定？能告知一下吗？除了这两种辅料有方法测定以外，还有哪些辅料是可以通过相应测定方法测定参比制剂中的辅料用量的呢？谢谢！辅料的检测方法你可以参考药典 或者供应商的定量方法，要不就要你们分析自己查查文献，再新建立了
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shitou0307 pplm8435 曲美 BCS IV类BE是很难做的；既然难溶，粒度对溶出的影响应该考察过，D90=10um的溶出数据是否能公布呢？另外甘露醇对吸收是有影响的，可以通过分析方法检测其含量；磷酸氢钙会影响pH，从溶出数据看pH4.0和pH6.8的溶出是有差异的，这个用量也可以通过分析方法检测出来；硬脂酸镁的用量也可以大致估算出来；两个填充剂用量确定后，影响溶出的主要是粒度和崩解剂，通过Tmax看，吸收还是偏慢的，第三次预BE是通过增加崩解剂用量加快溶出的，之前是否做过降低粒度增加溶出的预BE呢；如果像战友描述的是可以分散在水中服用，那增加崩解剂用量是没有区分性的。还有就是这个药物的变异性有没有文献数据，如果变异性较大，预BE的参考价值是不大的；甘露醇和磷酸氢钙的含量分别用什么方法测定？能告知一下吗？除了这两种辅料有方法测定以外，还有哪些辅料是可以通过相应测定方法测定参比制剂中的辅料用量的呢？谢谢！辅料的检测方法你可以参考药典 或者供应商的定量方法，要不就要你们分析自己查查文献，再新建立了看了一下药典标准，这些标准应该是辅料入厂检验用的吧？很多项目由于参比制剂已经被制成了混合物，检测其含量就有很多干扰，我以为@曲美有可以在混合物中测定磷酸氢钙和甘露醇的特殊方法，比如说测参比制剂中API的晶型用X-衍射去除空白。谢谢版主的回复！下来后我自己找供应商核实一下吧
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glmiao 我们能不能考虑简单一点？与参比制剂比较Cmax 低一点点Tmax 慢一点点AUC 基本一致那我们把制剂前期释放快一点，粉碎的粒度在细一点点是不是就可以？哎……又想起参比制剂像云朵一样的崩解效果，不知道怎么整的？参比制剂像云朵一样的崩解效果,同样的疑问，是羧甲基淀粉钠型号的差别吗？
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曲美 BCS IV类BE是很难做的；既然难溶，粒度对溶出的影响应该考察过，D90=10um的溶出数据是否能公布呢？另外甘露醇对吸收是有影响的，可以通过分析方法检测其含量；磷酸氢钙会影响pH，从溶出数据看pH4.0和pH6.8的溶出是有差异的，这个用量也可以通过分析方法检测出来；硬脂酸镁的用量也可以大致估算出来；两个填充剂用量确定后，影响溶出的主要是粒度和崩解剂，通过Tmax看，吸收还是偏慢的，第三次预BE是通过增加崩解剂用量加快溶出的，之前是否做过降低粒度增加溶出的预BE呢；如果像战友描述的是可以分散在水中服用，那增加崩解剂用量是没有区分性的。还有就是这个药物的变异性有没有文献数据，如果变异性较大，预BE的参考价值是不大的；请问硬脂酸镁的用量通过什么指标估计ne？谢谢
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zulomm 开心125 我只发现一个问题，不知对不对，原研溶出是缓缓释放，较均衡，变化较小，因为此药是难渗透型，吸收较缓慢，需要慢慢释放，慢慢吸收，释放快了，就排泄掉了，第一个点的释放量要把握好，关系到Cmax和原研的一致，后面释放的快慢要和原研一致，关系到Tmax一致。原研是rapid release。技术性文件里多次提到了。前辈你好，我是新手，初入此领域，不是太明白，请前辈指点。1、“rapid release”定义是什么？2、该类型原研制剂，是否存在释放较缓慢的情况？有些药物，释放过多，可能会在胃肠道中被代谢；释放太少，可能还不够胃肠道吸收的；也可能在某一特定吸收部位，制剂的释放量决定着生物利用度。艾。。。。难难难。。。。。
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cctvphcd 这个项目我一直关心的是在公司内部进行预BE，采用公司内部员工志愿者的方式进行，在中国是否合法，如果志愿者出了问题？如何解决？请大家讨论下我也比较关心这个话题，难道真是在内部做的预BE么？
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