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氟伐他汀的研究进展
2007年第34期目录
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　【摘要】 氟伐他汀（fluvastatin）是第一个人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，在药动学和药效学方面都有一定的特点，临床疗效好，不良反应少，是一种优良的降血脂药。本文对该药的药代动力学、药理作用、药物相互作用、药物不良反应、药物剂型和分析方法等方面进行综述。 中国论文网 /6/view-2542631.htm　　【关键词】氟伐他汀；药代动力学；药理作用；药物相互作用；药物不良反应 　　 　　氟伐他汀（fluvastatin）是第一个全化学合成的降胆固醇药物，为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。与已上市的天然或半合成HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀相比，氟伐他汀具有结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药。 　　 　　1 化学结构与生物活性 　　 　　氟伐他汀的结构与其他他汀类的药物有着明显的不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物（结构式见图1）。与普伐他汀类似，氟伐他汀无需代谢转化就具有药理活性。与霉菌代谢产物不同，化学合成的氨伐他汀为消旋体，存在同等数量的强活性和弱活性对映体，前者抑制HMGCoA还原酶的活性是后者的30余倍。 　　 　　 　　2 药代动力学 　　 　　与以往的HMG-COA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀不是从真菌代谢产物中提取出来，而是全合成的产品，因此具有以下几个特点：①只作用于肝脏，在血液循环中暴露的时间短，因此对周围组织的不良反应小；②半衰期短，蛋白结合率高，在血浆中不存在代谢产物，生物利用度和药代动力学不受食物的影响；③亲水性强，不能透过血脑屏障，无神经系统的不良反应[1]。 　　2．1 吸收 健康志愿者空腹服用氟伐汀钠后，吸收迅速、完全(98%)。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠胶囊20 ml或40 ml后，1 h达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365 ng/ml。 　　无论是晚餐时服药还是餐后4 h后服药，曲线下面积(AUC)相同。根据体循环血药浓度计算，其绝对生物利用度为24%。氟伐他汀的药代动力学为非线性；将剂量从40 ml加倍至80 ml毫克后其AUC和峰浓度(Cmax)约增加50%。 　　2．2 分布 表观分布容积(Vz/f)为330 L。超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。 　　2．3 代谢 　　2．3．1 氟伐他汀的体内代谢 氟伐他汀是一类快速和完全代谢的药物，肝脏是其主要的代谢器官。氟伐他汀的主要代谢途径是β氧化，吲哚环5、6位的羟化和1位异丙基的丢失。循环血液中的主要成分为氟伐他汀以及无药理活性的N-去异丙基-丙酸代谢物。羟化的代谢物具有药理活性，却并非全身循环 。 　　2．3．2 氟伐他汀在人肝微粒体中的体外代谢 细胞色素P450(cytochrome P450, CYP), 又称混合功能氧化酶(mixed function oxidase)和单加氧酶(monooxygenase)，是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一。细胞色素P450主要存在于肝微粒体中，在外源性化合物（包括药物和毒物）的生物转化中起着十分重要的作用，它的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率有着直接关系，是药物代谢的第一相酶，因而又称为药物代谢酶。CYP催化外源物的代谢具有范围广、专一性差、结构差别大、个体差异大、催化底物有交叉重叠性以及易受诱导和抑制等特点。在药物代谢过程中往往存在一种CYP亚族参与多个药物代谢、一种药物由多个CYP亚族催化代谢的现象。据文献报道，在人肝微粒体中，氟伐他汀钠主要被CYP2C9亚族代谢，产生三种代谢产物，即5、6位羟化产物和N-去异丙基产物[2](结构见图2)；CYP1A1,CYP3A4，CYP2C8, CYP2D6也参与代谢氟伐他汀钠，但只能产生一种代谢产物，即5位羟化产物 [3]。 　　 　　2．4 消除 健康志愿者服用3H标记的氟伐他汀后大约6%的发射性活性出现在尿中，93%在粪便中，在体内与氟伐他汀的3H只占不到总量的2%。计算出人类血浆清除率(CL/f)为（1．8±0．81）/min。服用40 ng/d的稳态血浆浓度位显示蓄积效应。口服40 mg后半衰期为（2．3±0．9）h。 　　2．5 特殊情况下的药代动力学 由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。 　　 　　3 药理作用 　　 　　3．1 抑制HMG-COA还原酶 氟伐他汀通过竞争性抑制胆固醇合成酶系中的关系酶-HMG-COA还原酶(3-hydroxy-3-methylg1utaryl coenzyme A reductase)，使肝脏合成胆固醇受到抑制，明显降低血浆低密度脂蛋白(LDL)水平。其调脂作用是由于：①与HMG-COA还原酶特异性结合药物本身作用强度大；②药物与肝脏组织有高度的亲和力，使药物在肝脏呈很高浓度。 　　3．2 在预防心血管疾病中的作用 　　3．2．1 改善内皮功能 内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起重要作用。内皮功能失调是动脉粥样硬化的原因之一，动脉粥样硬化又加重内皮功能的失调。应用氟伐他汀可以在短期内使内皮依赖性血管舒张功能得到明显迅速的改善，恢复内皮功能，免受缺血损害，从而减少缺血事件的发生率[4]。 　　3．2．2 抗动脉粥样硬化作用 氟伐他汀可能通过直接的细胞作用介导，减少动脉粥样硬化斑块的沉积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，减少冠心病的发生。尚可抑制血小板黏附、聚集，调节血液中的凝血―抗凝系统，减少血浆中凝血酶Ⅲ―抗凝血酶Ⅲ复合体含量和纤维多肽A含量。氟伐他汀调脂作用可在2个月内达到显著效果，但抗动脉粥样硬化作用一般需2～3年才能达到。 　　3．2．3 抑制平滑肌细胞的增生和迁移 Corsini等[5]发现，氟伐他汀可呈剂量依赖性地减少体外培养的大鼠主动脉和人前臂动脉平滑肌细胞的增殖，同时，也可抑制凝血因子I(纤维蛋白原)诱导的大鼠动脉平滑肌细胞迁移，且呈剂量依赖性。正常饮食的兔颈动脉内膜受损后，其内膜/中膜(I/M)比对照组高12倍，而服用氟伐他汀后，则I/M比明显减小。Corsini等[6]用体外培养细胞方法发现:氟伐他汀可抑制人体动脉平滑肌细胞增殖。Soma等[7]发现，氟伐他汀可直接抑制动脉平滑肌细胞增殖，进而延缓内膜的增厚。其机制可能是通过影响需要异戊烯化蛋白的信号通路的方式，抑制细胞生长。 　　3．2．4 对血管成形术后再狭窄的作用 平滑肌细胞明显增生是经皮穿刺冠状动脉内球囊成形术(PTCA)的早期事件，David等[8]发现，氟伐他汀可通过抑制平滑肌细胞的增生减少血管成形术后新生内膜的增生而防止再狭窄发生。 　　3．3 促进细胞凋亡作用 实验证明，不同浓度(0.1～50 μmd/L)的氟伐他汀加入培养的兔血管平滑肌细胞的培养基中，48 h后，细胞增殖明显受抑制，72 h可出现细胞凋亡。Padayatty等[9]发现氟伐他汀可诱导体外培养的良性前列腺增生的基质细胞发生凋亡。其机制是由于抑制蛋白异戊烯化，从而触发细胞的自杀程序，或由于细胞结构破坏，致使DNA易于裂解。
　　3．4 抗骨质疏松作用 有实验研究和临床流行病学调查结果显示，氟伐他汀可促进新骨形成，具有抗骨质疏松的潜在应用价值。其机制可能与促进骨形态发生蛋白-2 (bone morphogenetic protein-2, BMP-2)的活性，增加BMP-2 mRNA及蛋白水平，从而促进骨细胞增殖成熟及新骨形成有关。 　　 　　4 临床应用 　　 　　氟伐他汀的主要作用部位在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。适用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。除降脂作用外，氟伐他汀还可有效地预防动脉粥样硬化性冠心病以及胆固醇水平正常的冠心病患者冠状动脉事件的发生，预防中风、血管成形术后的再狭窄等心血管疾病。它可以促进骨骼形成，用于治疗骨质疏松症、骨折、转移性骨病、溶骨病等疾病。 　　 　　5 药物相互作用 　　 　　已有多项研究氟伐他汀与其他药物相互作用的报道。胆酸螯合剂可影响氟伐他汀的吸收，因此二者联合应用时宜错开服用时间。曾有报道普萘洛尔可降低洛伐他汀的生物利用度，但迄今多种剂量的普萘洛尔给药后未发现其对氟伐他汀的生物利用度有明显影响。西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等可轻度增加氟伐他汀的生物利用度，可能与药物的酸催化降解减少有关。能诱导细胞色素P450的利福平可减少氟伐他汀的生物利用度。氟伐他汀对地高辛的药动学无明显影响。在一项18例同时长期服用地高辛的患者的双盲交叉实验中，单次口服40 mg氟伐他汀可以提高地高辛的Cmax和肾脏清除率约15％，但这一效果对地高辛的临床疗效没有明显影响[10]。在其他HMG CoA还原酶抑制剂与免疫抑制剂、二甲苯氧庚酸、烟酸或红霉素联合应用的患者中，曾有肌病发生的报道，因此氟伐他汀在与上述药物合用时需慎重。但也有报道，口服氟伐他汀20～40mg/d应用于同时服用环孢素的肾移植患者，对环孢素的血药浓度及患者的肝、肾功能均没有明显的影响[11]。 　　 　　6 药物不良反应 　　 　　HMG CoA还原酶抑制剂是一类毒性非常低的药物，从理论上讲不良反应有两个方面：第一，由于甲羟戊酸被抑制而产生的影响。甲羟戊酸代谢的最终产物主要是胆固醇、多萜醇和辅酶Q，胆固醇是细胞膜和某些激素的前体物，多萜醇是糖蛋白的组成成分，辅酶Q是线粒体电子传递的传递体，都在人体内起着重要的生理作用。但在正常治疗量的情况下，HMG CoA还原酶抑制剂对这些化合物的生成和作用都不产生有意义的影响。第二，药物本身的直接作用。在HMG CoA还原酶抑制剂临床应用的数年中，此类药物值得注意的不良反应有以下几点：用药1年以上的患者中，约有1.9％的患者转氨酶升高，但停药后即恢复正常；治疗中偶见有肌酸磷酸激酶升高的患者；洛伐他汀和烟酸或环孢素合并使用时，偶见发生横纹肌溶解的患者。到目前为止，尚无报道HMG CoA还原酶抑制剂有致癌、致畸和致突变的作用，但由于HMG CoA还原酶抑制剂减少胆固醇的生物合成，并且可能使某些具生物活性的胆固醇衍生物合成减少，若妊娠或哺乳期妇女服用则可能对胎儿或婴儿有害。因此，HMG CoA还原酶抑制剂禁用于怀孕和哺乳期妇女，也禁用于未采取可靠避孕措施的育龄妇女。 　　作为HMG CoA还原酶抑制剂类药物，氟伐他汀有着极优良的得益／风险比率，药物不良反应少而轻微。m期临床试验中较多见的是胃肠道不适、头痛、失眠和肌炎，通常不需停药。这些药物不良反应的发生率与安慰剂组无显著差异。氟伐他汀所致的转氨酶和肌酸激酶升高大都轻微而短暂。应用其他HMG CoA还原酶抑制剂时所见的严重肌病和横纹肌溶解症，目前尚未在氟伐他汀临床应用中见到。与其他HMG CoA还原酶抑制剂一样，由于胆固醇合成在细胞增殖中的重要地位，氟伐他汀应慎用于孕妇。另外，鉴于氟伐他汀对肝功能不全的患者有药物蓄积的可能，因此有肝病、严重肾功能不全及过量饮酒史者需慎用，与其他降脂药一样，用药前及用药期间需定期检查肝功能。在一项包括20例高脂血症患者的临床交叉实验中，中等程度的饮酒6周可以显著增加氟伐他汀的AUC和Tmax的值30％～40％，但饮酒对氟伐他汀的临床效果无明显的影响[12]。 　　 　　7 剂型与分析方法 　　 　　 目前，市场上已上市的氟伐他汀剂型有： ①氟伐他汀钠胶囊，规格20 mg，40 mg，诺华制药公司生产。 ②氟伐他汀钠缓释片剂，规格80 mg，诺华制药公司生产 。 　　根据文献报道，氟伐他汀主要的分析方法有：①HPLC荧光检测法[13，14]。测定氟伐他汀所用流动相有不同比例、不同pH下的甲醇-磷酸（或磷酸盐）系统，甲醇-离子对试剂系统。荧光检测为λex305 nm，λem380 nm或390 nm ；②梯度RP-HPLC紫外检测法[15]。采取一定梯度的流动相比例进行反向高效液相色谱分析，并使用紫外检测，检测波长为305 nm；③手性拆分方法[16]。氟伐他汀是一种手性药物，上市的氟伐他汀为（+）-3R,5S和（-）-3S,5R的外消旋体，而主要的药理活性存在于（+）-3R,5S-氟伐他汀。使用OD-H手性柱进行手性高效液相色谱分析,拆分对映体（+）-3R,5S和（-）-3S,5R，并使用荧光检测（λex305 nm，λem390 nm）。 　　 　　8 展望 　　 　　目前，随着人类寿命的不断延长，心脑血管疾病已经逐渐成为人类发病率、死亡率最高的一类疾病，而高脂血症又是导致心脑血管疾病的一大诱因。在我国，随着人民生活水平的不断提高，高脂血症的发生也呈上升趋势。因此，对降脂药物的认识和研究也就显得越来越重要。氟伐他汀作为第一个全化学合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，具有临床疗效好、药物不良反应少等优点，必将在临床治疗中发挥更大的作用，并促进对此类药物的研究更加深入。 　　 　　参考文献 　　1 William R，Garnett,PharmD.A review of current clinical findings with fluvastatin.Am J Cardiol,):20-25. 　　2 Charity D Scripture,John A Pieper.Clinical pharmacokinetics of fluvastatin.Clin pharmacokinet,):263-281. 　　3 Volker Fischer,Laurie Johanson,Francis Heitz,et al.The 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor fluvastatin:effect on human cytochrome p-450 and implications for metabolic drug interactions. Drug Metab Dispos,):410-415. 　　4 江启蓉，叶云，戚明双.氟伐他汀的非降脂作用及用途.中国药物与临床，）：783.
　　5 Baetta R.Proapoptotic effect of atorvastatin on stimulated smooth muscle cells.Pharmacol Res,5-2121. 　　6 Corsini A.Inhibitor of proliferation of arterial smooth muscle cells by fluvastatin.Lancet,4. 　　7 Soma MR.HMG-COA reductase inhibitors.In vivo effects on carotid intimal thickening in normal cholestereolemic rabbits.Arterioscler Thromb,-557. 　　8 Foley DP.Prevention of restenosis after coronary balloon angioplasty:rationale and design of the Fluvastatin Angioplasty Restenosis(FLARE) trial.Am J Cardiol,-61. 　　9 Padayatty SJ.Lovas-tatin-induced apoptosis in prostate stromal cells.J Clin Endocrinol Metab,4-1439. 　　10 Garnett WR,Venitz J,Wilkens RC,et al.Pharmacokinetic effects of fluvastatin in patients chronically receiving digoxin. Am J Med,):84-86. 　　11 Li PKT,Mak TWL,Wang AAYM,et al.The interaction of fluvastatin and cyclosporin A in renal transplant patients.Int J Clin Pharmacol Ther,-248. 　　12 黄健，楼雅卿.治疗高脂血症药物―氟伐他汀的临床药理.中国临床药理学杂志，）：141-148. 　　13 Al-Rawithi S, Hussein RF, Alzahrani A. Sensitive assay for the determination of fluvastatin in plasma utilizing high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. Ther Drug Monit, ):88-92. 　　14 Kalafsky G, Smith HT, Choc MG. High-performance liquid chromatographic method for the determination of fluvastatin in human plasma. J Chromatogr, ):307-313. 　　15 Akinori Nakashima,Christoph Saxer,Miyuki Niina,et al.Determination of fluvastatin and its five metabolites in human plasma using simple gradient reversed-phase high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. J Chromatogr, -25. 　　16 Vera Lucia Lanchote,Adriana Rocha,et al. Stereoselective analysis of fluvastatin in human plasma for pharmacokinetic studies. J Chromatogr,-88.
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在开始治疗前，患者应采用标准的降低胆固醇的饮食控制。在整个治疗期间应继续饮食控制。
推荐的起始剂量为20mg或40mg常释胶囊，每日一次。可以根据患者治疗效果和推荐需达到的治疗目标调整剂量。对于严重的高胆固醇血症或者40mg常释胶囊治疗效果不满意的患者，可以使用氟伐他汀钠缓释片80mg/天。推荐的每日最大剂量为80mg。
本品可在每天任意时间服用，无论进食与否。给药后，四周内达到最大降脂作用。药物长期服用持续有效。
本品单独治疗有效。研究同时表明氟伐他汀和烟酸、消胆胺以及贝特类药物联合应用是安全和有效的(见【药物相互作用】)。
肾功能不全患者
氟伐他汀经肝脏清除，仅有不到6%的药物进入尿中。轻至中度肾功能不全的患者中氟伐他汀的药代动力学保持不变，无需调整剂量。
肝功能损害患者
活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高的患者，禁用本品。相关疾病：
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在开始治疗前，患者应采用标准的降低胆固醇的饮食控制。在整个治疗期间应继续饮食控制。
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本品单独治疗有效。研究同时表明氟伐他汀和烟酸、消胆胺以及贝特类药物联合应用是安全和有效的(见【药物相互作用】)。
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肝功能损害患者
活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高的患者，禁用本品。剂型：片剂 不良反应：根据其发生率对不良反应进行排列，发生率定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见（≥1/1，000，<1/100）；罕见（≥1/10，000，<1/1，000）以及非常罕见（<1/10，000），包括个例报告。在每一发生率组内，将不良反应按严重程度降序排列。
最常见药物不良反应为轻微的胃肠道症状，失眠和头痛。
试验室检查异常
和其他HMG-CoA还原酶抑制剂及降脂药物一样，使用氟伐他汀可能出现肝功能的生化检查异常。少数患者（1－2％）经复查显示转氨酶超过正常值上限3倍。极少数患者（0.3%-1.0%）的肌酸激酶（CK）超过正常上限值的5倍。
在一项为期12周，有319例中国受试者的临床试验中，159例服用氟伐他汀钠缓释片（80mg/d）组中有11例患者出现了无症状性的肝酶检测异常(>3 x ULN,单次检测)，氟伐他汀钠胶囊（40mg/d）组中160例有2例患者出现该情况。出现肝酶检测异常(>3 x ULN）的大部分患者停止继续用药。停药后，升高的转氨酶通常在5至35天内恢复到正常值。没有患者出现CK升高超过5 x ULN。这个试验结果提示中国患者使用氟发他汀钠缓释片80mg应该更加严格的监测肝功能转氨酶的变化。以下患者禁用本品
已知对氟伐他汀或本品的其他任何成份过敏者；
活动性肝病或不能解释的转氨酶持续升高者；
孕妇和哺乳期妇女。肝功能
和其他降脂药物一样，所有患者要在开始服用药物之前及开始治疗后第12周或者剂量增加前进行肝功能检测，并在治疗期间定期监测肝功能。
如果谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)升高超过正常上限的3倍，应该停药。有非常罕见病例报告了可能由药物引起的肝炎，停药后均缓解。一项中国的注册临床试验显示在本品的治疗中有6.92%(11/159)的病例出现一过性的3倍以上转氨酶升高，因此在使用本品的初期应该更加密切观察本品引起的转氨酶变化。
慎用于有肝脏疾病或大量饮酒的患者。
服用其他HMG-CoA还原酶抑制剂的患者有发生肌病(包括肌炎和横纹肌溶解症)的报告。
使用氟伐他汀很少有肌病的报道，肌炎和横纹肌溶解的报道极为罕见。如出现不明原因的弥漫性肌肉疼痛，触痛或无力和/或明显的肌酸激酶(CK)水平升高，要考虑肌病，肌炎或横纹肌溶解。因此应该告知患者出现上述情况要立即报告，特别是伴有无力或发热。无论是否确诊出现肌肉相关疾病，只要CK水平显著升高，则应停止氟伐他汀治疗。
肌酸激酶的测定
目前在使用他汀类药物的患者中，在无相关症状的情况下没有证据显示需要常规监测血浆肌酸激酶或其他肌肉相关酶类。如果测定肌酸激酶，应该避免剧烈运动或者存在任何可疑的引起CK升高的其他情况，否则难以解释和分析。
和其他他汀类药物一样，氟伐他汀应该慎用于具有横纹肌溶解及其并发症的易患人群。在下列情况下，使用前要测定肌酸激酶水平：
甲状腺功能低下;
遗传性肌病的家族史或个人史;
既往使用他汀或贝特类药物的肌毒性史;
高龄患者(>70岁)，根据是否存在其他的横纹肌溶解的易患因素判断是否需要测定。
在此情况下，医生需要评估治疗的风险和相关的效益，并进行临床监测。如果CK水平在基线时显著升高(超过正常上限5倍)，在5-7天之后需要重复测定来确认结果，如果CK水平仍然明显升高(超过正常上限5倍),不应开始治疗。
治疗过程中
如果在接受氟伐他汀治疗的患者中出现肌肉相关的症状如疼痛，无力或痉挛，应该测定其CK水平，如果CK水平明显升高(超过正常上限5倍)应该停止治疗。
如果出现严重的肌肉症状导致日常生活不适，即使CK水平小于等于正常上限5倍,也应该考虑停止治疗。
如果症状缓解，CK水平恢复正常，可以考虑在密切监测下重新使用最低剂量氟伐他汀或其他他汀类药物。
有报道他汀类药物在联合使用免疫抑制药物(包括环孢素)，贝特类药物，烟酸或红霉素时，发生肌病的危险性增加。但是在临床试验中，氟伐他汀和烟酸，贝特类药物或环孢素的合用没有观察到这种现象。上市后监测发现氟伐他汀与环孢素联合用药或氟伐他汀与秋水仙素联合用药后，个别病例出现肌病。本品在这类患者中须慎重使用(见【药物相互作用】)。
纯合子家族性高胆固醇血症
对这种罕见情况，氟伐他汀无临床应用的数据。
对驾驶和使用机器的影响
无相关数据。本品主要成分为氟伐他汀钠。本品为黄色圆形薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。妊娠
由于HMG-辅酶A还原酶抑制剂减少胆固醇的合成，并且可能使某些具有生物活性的胆固醇衍生物合成减少，若妊娠妇女服用则可能对胎儿有害。因此，本品禁用于妊娠妇女，
也禁用于未采取可靠避孕措施的育龄妇女。治疗期间如怀孕，应停用本品。
哺乳期妇女禁用本品。仅对9岁和9岁以上杂合子家族性高胆固醇血症的青少年患者服用氟伐他汀进行了研究。
对年龄小于18岁的患者进行的安全性和有效性研究的治疗期尚未超过2年。临床研究证明了本品在两个年龄组（65岁以上和65岁以下）患者中的有效性和耐受性。在老年患者（>65岁）中治疗应答增强，而且没有耐受性下降的证据，因此不需要调整剂量。食物
晚餐时或晚餐后4小时服用氟伐他汀，其降血脂作用无明显差异。没有发现氟伐他汀与其他CYP3A4底物(包括西柚汁)之间相互作用。
药物相互作用
其他药物对氟伐他汀的影响
贝特类药物和烟酸
氟伐他汀分别和苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特或烟酸联合使用，氟伐他汀或其他降脂类药物的生物利用度无临床意义的变化。考虑到其他HMG-CoA还原酶抑制剂和上述药物联合应用时，发生肌病的风险增加，氟伐他汀和上述药物联合应用时亦需慎重(见【注意事项】)。
伊曲康唑和红霉素
氟伐他汀与细胞色素P450(CYP)3A4的强效抑制剂伊曲康唑和红霉素同时应用，对氟伐他汀生物利用度的影响很少。因为氟伐他汀与此酶的关系很小，因此推断其他的CYP3A4抑制剂如酮康唑，环孢素等不会影响氟伐他汀的生物利用度。CYP2C9同工酶在氟伐他汀的代谢过程中起主要的作用(约75%)，而CYP2C8和CYP3A4起到的作用较小。
在预先服用氟康唑(CYP 2C9抑制剂)的健康志愿者中使用氟伐他汀后，可导致氟伐他汀的暴露量和血药浓度峰值分别升高了约84%和44%。尽管尚未发现服用氟伐他汀后在临床上的安全性发生改变，二者联合应用时亦需慎重。
一项研究表明，对在稳定的环孢素治疗的肾移植患者中使用本品，氟伐他汀暴露量(AUC)和最大血药浓度(Cmax)与健康受试者的历史数据相比增加了2倍。尽管这些增加并无显著临床意义，二者联合应用时应慎重(见【注意事项】)。
胆盐结合剂
在服用树脂(如消胆胺)后至少四小时才能服用氟伐他汀。这样会减少氟伐他汀和树脂结合。
在使用利福平的健康志愿者中使用氟伐他汀，发现氟伐他汀的生物利用度减少了约50%。这种情况对氟伐他汀降脂效果的影响目前还没有证据。对于长期使用利福平治疗(如治疗结核)的患者，氟伐他汀的剂量应该作相应的调整以确保满意的降脂疗效。
组胺H2-受体阻断剂和质子泵抑制剂
氟伐他汀和西米替丁，雷米替丁或奥美拉唑同时使用会导致氟伐他汀的生物利用度增加，但是没有临床相关性。尚未进行其他相互作用的研究，其他组胺H2-受体阻断剂和质子泵抑制剂不会影响氟伐他汀的生物利用度。
苯妥英对氟伐他汀药物代谢动力学影响很小，在联合应用时，无需调整氟伐他汀的剂量。
心血管药物
当氟伐他汀和普萘洛尔、地高辛、氯沙坦或氨氯地平同时应用时，氟伐他汀的药物代谢动力学没有出现临床显著变化。根据药物代谢动力学数据，当氟伐他汀和这些药物联合应用时，不需要进行监测或调整剂量。
氟伐他汀对其他药物影响
本品与环孢素同时使用时，对环孢素的生物利用度没有影响。
尚无氟伐他汀与秋水仙素药代动力学相互作用的资料。但有报道氟伐他汀与秋水仙素合并用药出现肌肉毒性，包括肌肉疼痛，无力以及横纹肌溶解症。
本品与苯妥英同时使用时，对苯妥英药物代谢动力学性质影响的总体改变程度相对较小，无临床意义。因此在联合使用氟伐他汀时，常规监测苯妥英的血药浓度即已足够。
华法令和其他香豆素类衍生物
健康志愿者服用氟伐他汀和华法令(单剂)，与单独服用华法令相比，对华法令的血浆浓度或凝血酶原时间无不良影响。但是，有同时服用本品和华法令或其他香豆素类衍生物的患者发生出血和/或凝血酶原时间延长的个例报告。因此，在使用华法令和其他香豆素类衍生物的患者中，在氟伐他汀开始，结束和调整剂量的时候，建议密切监测凝血酶原时间。
口服降糖药物
在使用磺脲类药物(格列苯脲，甲苯磺丁脲)治疗的2型糖尿病患者中使用氟伐他汀，没有发现具有临床意义的变化。
对于采用格列苯脲进行治疗的2型糖尿病患者(n=32)，同时服用氟伐他汀(每次40mg，每天2次，连续14天)可以使格列苯脲的Cmax、AUC以及半衰期分别增加50%、69%和121%。格列苯脲(每次5至20mg)可以使氟伐他汀的Cmax和AUC分别增加44%和51%，
在这个试验中，血糖，胰岛素和C-肽水平没有变化。但是，对于同时使用格列苯脲和氟伐他汀的患者，如果氟伐他汀剂量增加至每天80mg，应对患者进行适当的监测。氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可与HMG-CoA还原酶竞争，抑制HMG-CoA转化为3-甲基-3,5-二羟戊酸，而3-甲基-3，5-二羟戊酸是甾醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白（LDL）受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。
在高胆固醇血症和混合型血脂紊乱的患者中，本品可以减少总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（apo-B）和甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。在使用药物2周内出现良好的治疗效果，从治疗开始4周之内出现最大的效应，此效应在整个治疗过程中持续存在。来适可 氟伐他汀钠缓释片咨询评价用前咨询用后评价全国药店位置筛选：江西全部极速送药来适可 氟伐他汀钠缓释片生产企业：北京诺华制药有限公司温馨提示：请留下您的信息，我们会尽快与您联系价
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