& 抗肿瘤药物的不良反应分析与防治
抗肿瘤药物的不良反应分析与防治
摘 要：目的分析抗肿瘤药物不良反应（ADR）特点，为临床合理用药预防ADR提供参考。方法收集浙江省温岭市第一人民医院2006年1月～4例抗肿瘤药物ADR报告，从药品种类、临床表现、给药途径
【题　名】抗肿瘤药物的不良反应分析与防治
【作　者】瞿美霞 徐金中
【机　构】浙江省温岭市第一人民医院药剂科
【刊　名】《医药导报》2010年 第3期 394-396页　共3页
【关键词】抗肿瘤药物 不良反应 合理用药
【文　摘】目的分析抗肿瘤药物不良反应（ADR）特点，为临床合理用药预防ADR提供参考。方法收集浙江省温岭市第一人民医院2006年1月～4例抗肿瘤药物ADR报告，从药品种类、临床表现、给药途径及患者年龄等方面进行统计分析。结果ADR共涉及抗肿瘤药物22种，共207例次，其中发生ADR最多的药物是氟尿嘧啶（36例，17．39％）；累计主要系统一器官为消化系统、神经系统及心血管系统，总体ADR性别差异无显著性（P〉0．05）。结论必须重视抗肿瘤药物引起的ADR，尤其关注50～70岁年龄阶段的患者。加强监测ADR，提供预防性安全用药措施可有效减少ADR对患者的影响。
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社区用药指导
CHINESECOMMUNITYDOCTORS
既往研究认为抗组胺药治疗哮喘无效。20世纪80年代末研制开发的新一代抗组胺药,如西替利嗪,具有特异性高、作用强和几乎无中枢神经抑制作用的特点。除能有效阻断H1受体从而减轻气道微血管渗漏和黏膜水肿外,还具有显著抑制嗜酸粒细胞浸润到气道黏膜及其周围组织的作用。长期应用西替利嗪显著上调H1受体数量,加重组胺受体失衡,糖皮质激素可显著下调H1受体数量,上调H2受体数量,从而可纠正组胺受体失衡。因此,应用西替利嗪防治哮喘时联用糖皮质激素,既可增强抗炎作用,又防止和纠正组胺受体失衡,疗效会更好[3]。免疫抑制药
用,,可选氨甲蝶呤(MTX)和环孢菌素等。MTX作用机制为抑制细胞免疫或抑制炎性介质释放。有人用小剂量MTX治疗激素依赖性哮喘患者,每周口服或胃肠外给药10～15mg,症状控制后,逐渐减少激素用量,至最小维持量或停用,然后渐减少MTX量。用药过程中应注意肝毒性和白细胞减少。为消除MTX的抗叶酸不良反应,可加用叶酸治疗。环孢菌素初始量5mg/kg,分2次口服,应用12周后显示PEF或FEV1增加,发作次数减少,皮质激素用量减少。其他治疗
史相铭等应用多巴胺、硫酸镁静脉点滴治疗哮喘,总有效率100%。其机制是哮喘发作时,气道平滑肌细胞内Ca2+流
量通过各种途径增加,阻止Ca2+内流,有助于解除平滑肌的痉挛。Mg2+为天然的钙通道抑制剂,可代替Ca2+或竞争Ca2+载体系统,从而阻止Ca2+内流,使平滑肌兴奋-收缩偶联脱偶联,起到松弛平滑肌的作用。赵佳南等在综合治疗基础上加用果糖二磷酸钠(FDP)5～10mg,每日2次静滴,连续5～
7天,有效率95%。中医中药
:炙麻黄10g,杏仁10g,10g,白果10g,10g,6g、,加桂枝10g,细辛3g;属热30g;痰湿内盛者加白芥子10g,猪牙皂3g;气虚自汗者加人参10g;阴虚者去麻黄,加沙参30g,麦冬15g。水煎服,每日1剂。缓解期以加减补肺汤为基本方:党参30g,山药15g,熟地黄15g,黄芪15g,白术15g,防风12g,桑白皮10g,苏子10g,炙麻黄10g,杏仁10g,紫菀12g,瓜蒌12g,甘草6g。水煎服,每日1剂。
支气管哮喘属中医“哮病”范畴。根据临床表现,笔者认为本病在急性期的病机为本虚标实,标实为风、痰、气、瘀;本虚为肺、脾、肾三脏亏虚。病理演变为痰饮伏肺,遇诱因或感邪而发,痰阻气道,气道挛急,相互搏结,壅塞肺脏,使津液输布失常,聚为新痰,痰浊胶结阻滞血脉,而致痰瘀互结,反复发作,缠绵难愈。
支气管哮喘急性发作期的治疗应以清热泄肺、平喘祛痰为主,以活血祛瘀为辅。方中黄芩、桑白皮清热泄肺;麻黄、杏
仁、苏子、冬花、地龙、半夏、瓜蒌平喘祛
痰;五味子、白果敛肺;丹参活血祛瘀,改善肺微循环。支气管哮喘缓解期的治疗则以补益肺脾肾、增强免疫力为主,以平喘祛痰为辅。方中党参、山药、熟地黄补益肺、脾、肾三脏;黄芪、白术、防风增强免疫,预防复发;炙麻黄、杏仁、苏子、桑白皮、紫菀、瓜蒌平喘化痰。
,麻黄主要成分为,增加肺,;半夏有糖皮;甘草甜素能通过增强和延长肾上腺皮质激素的作用而发挥抗感染作用[4];黄芩中的黄芩素对白三烯有显著抑制作用,并可促进环磷酸腺苷(cAMP)合成;地龙能对抗组织胺致敏反应;党参可以显著增加FEV1等肺功能指标,降低气道高反应性;熟地黄可促进糖皮质激素的分泌。由此可见,中药治疗哮喘是通过作用机制发挥作用的,中西医结合治疗支气管哮喘的临床疗效显著优于单纯西医治疗。参考文献
1　刘又宁.浅谈支气管哮喘治疗的几个问题.中华内科杂志,):219.2　戴元荣,张素勤.大环内酯类抗生素的抗哮
喘作用.中华结核和呼吸杂志,1998,21:
3　徐德斌,叶曜苓.西替利嗪应用于哮喘防治
的临床研究.中国实用内科杂志,1997,17:
4　许秋霞,邹敏.甘草的药理作用概述.实用中药杂志,):450.
抗肿瘤药物的不良反应
256500山东博兴县中医医院
doi:10.3969/j.issn.10.22.022
抗肿瘤药物种类很多,每一种药物的药理作用不同,不良反应也多种多样,对体内不同的系统和器官造成了不同的影响,因而在临床上有着不同的表现。明确抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应,可以最大限度地减少其不良反应,更好地服务肿瘤患者。笔者结合临床实践,对我院临床上常见的抗肿瘤药物的不良反应分析归纳如下。　24中国社区医师 医学专业2010年第22期(第12卷总第247期)
消化道反应:临床主要表现为恶心、
呕吐、厌食、腹泻、便秘、胃炎等,严重时出现消化道出血,还有不同程度的肝损伤。临床观察表明,明显致吐的首推顺铂,较强致吐的为环磷酰胺、阿霉素,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤中度致吐,长春新碱致吐性相对最弱。见表1。
心血管系统反应:临床主要表现为心肌缺血,出现心绞痛和心电图改变、心律失常、非特异性ST-T异常,少数患者可以出现延迟性进行性心肌病变。蒽环类药物心脏毒性反应较为突出,呈剂量累积性,经我院临床统计,如阿霉素积蓄量超过600mg/m2时,心肌病发生率可达15%以上。目前推荐阿霉素累计总剂量不得超过500mg/m2。呼吸系统反应:临床主要表现有间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间,初期发生干咳,X线检查阴性,几天到几周X线显示快速进行性改变,血氧值降低而需要给氧。慢性型主要与剂量有关,开始时患者出现干咳但不发热,当X线显示进行弥漫性浸润性改变时,应进行肺活检并停止治疗。主要药物有甲氨蝶呤等。
神经系统反应:临床主要表现为外周神经症状如肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、腱反应消失、下肢无力。中枢神经症状包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、很少惊厥和意识丧失。植物神经症状包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。
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抗肿瘤药物的毒副反应及防治
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发表者：姜民
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&&& 抗肿瘤药物的毒性反应可以分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。近期毒性反应一般指发生于给药后4周内所出现的毒性反应，又可以分为局部反应和全身反应两大类。
一、局部反应
&&& 抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物局部渗漏引起组织反应或坏死以及栓塞性静脉炎，与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关。
&&& 按照对组织刺激性的不同，可以将抗肿瘤药物分为强刺激性药物、刺激性明显的药物以及刺激性不明显的药物三类。
&&& 常用化疗药物中，属于强刺激性的药物有：放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素C、氮芥、普卡霉素、长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾等；刺激性明显的药物有：卡莫司汀、达卡巴嗪（氮烯咪胺）、依托泊苷、替尼泊苷、多西紫杉醇、米托蒽醌、紫杉醇等。
&&& 一旦疑有外渗发生，应采取：①停止输液。②限动肢体。③回抽外渗药物。④拔针。⑤外渗部位避免施压。⑥有指征时按不同药物，局部使用解毒剂。⑦按不同药物局部冷敷或热敷。⑧抬高肢体。⑨报告和记录。⑩局部使用中药或硫酸镁外敷。
&&& 不少抗肿瘤药物可引起栓塞性静脉炎，如氮芥、多柔比星、放线菌素D、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮烯咪胺、替尼泊苷、长春酰胺、长春瑞宾等，以氮芥和长春瑞宾较为突出。
&&& 静脉炎的处理防胜于治，药物应稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，选择深静脉或中央静脉置管均有意义。使用PICC对防止药物外渗有很好的预防作用。
二、全身反应
1、过敏反应&
&&& 较易发生过敏反应的药物有多西紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷、替尼泊苷、博来霉素、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂等。已有报道奥沙利铂也可引起过敏反应，一般在中位使用了7个疗程后发生。过敏反应可分为局部和全身两种。局部过敏反应表现为沿静脉出现风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉使用氢化可的松或生理盐水后消退仍可继续用药，但宜慢速。
&&& 在用药开始后15min内出现的症状或体征应视为全身性过敏反应，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等，需立即停止输液并作相应处理。典型的Ⅰ型过敏反应多发生在给药后1h内，但也可以发生在接触药物后24h内。使用紫杉醇和多西紫杉醇前需要预防性使用抗过敏药物。紫杉醇预防性抗过敏处理：地塞米松20mg，分别在给药前12h和6h口服；苯海拉明50mg，治疗前30min肌肉注射；西咪替丁（甲氰咪呱）300mg，治疗前30min肌肉注射。多西紫杉醇使用前1天、当天和应用后1天需服用地塞米松7.5mg，每天2次，以控制过敏反应和水钠储留。
&&& 单克隆抗体滴注时有滴注相关的反应，如潮红、胸闷、呼吸困难等，应严格控制滴速，适当给予地塞米松、异丙嗪（非那更）、吲哚美辛（消炎痛）等，能够减轻滴注相关反应。
&&& 由博来霉素引起的过高热系罕见的不寻常敏感个体直接释放致热源所致。淋巴瘤患者有与疾病相关的发热而更为敏感。如以低剂量（1mg）做试验，严密观察体温、血压、及时补液，使用退热剂及激素，可以避免严重后果。
&&& 已知能引起发热反应的化疗药物还有放线菌素D、多柔比星、氮芥、普卡霉素、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等，大多数细胞因子和单克隆抗体也可引起发热反应。
3、造血系统反应&
&&& 由于半衰期（红细胞120d、血小板5~7d、白细胞4~6h）的不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低。亚硝脲类、白消安和吉西他滨易引起血小板减少。仅有少数药物没有或少有骨髓抑制，包括皮质激素、博来霉素、左旋门冬酰胺酶和长春新碱。干扰素和他莫昔芬（三苯氧胺）也可引起白细胞减少，但多不严重。
&&& 抗肿瘤药物引起骨髓抑制的程度与患者个体骨髓储备能力关系密切。用药前有肝病、脾亢、接受过放射性核素内照射或过去曾行放化疗（尤其曾有白细胞或血小板明显低下）者更易引起明显的骨髓抑制。化疗引起的骨髓抑制多于停药后2~3周恢复，但塞替派、亚硝脲类、丝裂霉素C和苯丙酸氮芥有延迟性骨髓抑制，恢复需要6周以上。
&&& 贫血的处理：①定期查血红蛋白、红细胞、血细胞比容。②贫血严重时输注红细胞成分血。③有出血倾向者予以处理。④必要时吸氧。⑤有明显眩晕、乏力者注意休息。⑥给予红细胞生长素（EPO）。
&&& 白细胞/粒细胞减少的处理：①化疗前后查白细胞总数和粒细胞计数，每周1~2次，明显减少时加查，直到恢复正常。②必要时给予G-CSF。③严重时，减少化疗剂量或停药。④注意预防感染的措施。⑤必要时给予抗生素。
&&& 血小板减少的处理：①化疗前后查血小板计数，每周1~2次，明显时加查，直到恢复正常。②密切注意出血倾向。③避免使用有抗凝作用的药物。④防止出血的发生，避免用力擤鼻子、谨慎刷牙、用电须刀剃须，尽可能减少创伤性操作、注射孔用力久压，女性需注意经期出血，必要时用药物推迟经期。⑤血小板计数过低时，有条件应输注单采血小板。⑥血小板生长因子、白细胞介素-11等药物有一定的升高血小板的作用。⑦给予止血药物防止出血。
4、胃肠道反应：是化疗最常见的不良反应。
（1）食欲不振：为化疗最初反应，出现于化疗后1~2d，一般无需特殊处理。孕酮类药物有助于改善食欲。
（2）恶心和呕吐：化疗所致呕吐一般分为3种。急性呕吐是指化疗后24h内发生的呕吐。在化疗24h以后至5~7d所发生的呕吐称为延迟性呕吐。另有一种呕吐，性质类似条件反射，是指患者前次化疗引起明显急性呕吐后，在而后的化疗前所发生的呕吐，称为先期性呕吐。
&&& 一般口服洛莫司汀（环己亚硝脲）、丙卡巴肼（甲基苄肼）等药物或静注氮芥、顺铂、达卡巴嗪、多柔比星等药物交易引起明显的恶心和呕吐。
&&& 目前用于止吐的药物主要有5-HT3受体拮抗剂、甲氧氯普胺、地塞米松、氯丙嗪等。目前常用5-HT3受体拮抗剂单用或联合地塞米松，可以加用镇静药物如地西泮（安定）、氯丙嗪等。
&&& 用于治疗化疗药物引起的急性恶心、呕吐的止吐药物对于治疗先期性呕吐往往无效。应采取松弛疏导的心理治疗方法，或视不同情况予以抗焦虑或抗抑郁药物。
（3）黏膜炎：在癌症治疗过程中，40%的标准化疗患者和60%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎，其中50%需要治疗。直接口腔毒性一般发生于化疗后5~7d。以抗代谢与抗生素类药物多见，往往首先见于颊黏膜和口唇交接处。体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染。大剂量氟尿嘧啶给予可产生严重的黏膜炎，伴有血性腹泻，甚至危及生命。如果用药后早期出现严重的黏膜反应和粒细胞缺乏，应怀疑患者具有二氢叶酸还原酶缺乏症，应立即停止且以后禁止使用氟尿嘧啶。
&&& 发生口腔炎后的处理为：①持续而彻底的口腔护理，经常特别是进食后用复方硼砂液、3%重碳酸钠或3%过氧化氢溶液漱口。出现真菌感染多伴有白斑或白膜，应以制霉菌素液漱口或含有制霉菌素的药物局部涂布。口腔溃疡可以选用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布。②合理调整进食。应进相当于室温的高营养流质或饮食，避免刺激性食物。急性期疼痛明显时可以在进食前15~30min用抗组胺药物或表明麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛。③加强支持治疗，纠正水、电解质及酸碱失衡。
（4）腹泻：化疗药物引起的腹泻最常见于抗代谢药物，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。引起腹泻的还有放线菌素D、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉菲尼等。随着生物制剂的广泛应用，已经发现α干扰素和白介素-2也可引起腹泻。使用干细胞移植的大剂量化疗方案也可伴有严重腹泻。
&&& 伊立替康引起的延迟性腹泻是指伊立替康化疗结束24h后出现的腹泻，中位发生于5~7d，但整个化疗间歇期都有可能发生。一旦发生延迟性腹泻，立即给予洛哌丁胺（易蒙停）2片并补充大量液体，继之洛哌丁胺每2h1片，直至末次稀便后继续服12h，最多不超过48h，以免引起麻痹性肠梗阻。值得注意的是，不应预防性应用洛哌丁胺。如按上述治疗腹泻仍持续超过48h，则应开始预防性口服广谱抗生素，并给予胃肠外支持治疗，同时改用其他抗腹泻治疗，如生长抑素八肽等。伊立替康还可引起乙酰胆碱综合征，是指用药后出现流泪、出汗、唾液分泌过度、视力模糊、腹痛、24h内的腹泻。可以治疗性给予阿托品0.25mg皮下注射，并在下次治疗前用阿托品0.25mg皮下注射预防乙酰胆碱综合征的发生。
&&& 处理：①进食低纤维素、高蛋白饮食，补充足够液体。②避免对胃肠道有刺激的药物。③多休息。④止泻药。⑤必要时静脉补充液体和电解质。⑥腹泻次数每天在5次以上或有血性腹泻应停用有关化疗药物。
&&& 近来发现奥曲肽控制药物引起的腹泻以及类癌综合征相关腹泻常有效。
&&& 对于腹泻患者不可忽视检查外周血白细胞计数。
（5）便秘：使用有神经毒性的化疗药物有可能导致便秘，这些药物包括长春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷、顺铂，其他如多西紫杉醇、米托蒽醌等也有报道。长春花生物碱尤以长春新碱最为突出，偶尔可以发生麻痹性肠梗阻，对于高龄患者有必要减量使用。
&&& 处理：①多食富含纤维的饮食、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体。②缓泻剂软化大便。③控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数。④必要时腹部摄片了解肠道情况。
（6）胃肠道穿孔：有报道贝伐单抗引起的胃肠道穿孔与疾病有关。肠癌患者发生率最高，约10%；卵巢癌次之，为1.5%~3%；而在乳腺癌和肺癌中发生率很低。
（7）胰腺炎：如使用左旋门冬酰胺酶、吉非替尼、洛莫司汀时等多见。
（8）高血糖：如使用链作星、左旋门冬酰胺酶时多见
5、皮肤及附属器
（1）光敏感性：放线菌素D、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、博来霉素及多柔比星等可引起皮肤对阳光敏感度的增高，稍微暴露后即出现急性晒伤和皮肤不寻常地变黑。
（2）色素过的沉着：许多药物可引起皮肤颜色变深，部分也由于是对阳光敏感所致。属于此类的药物有放线菌素D、白消安、环磷酰胺、氟尿嘧啶、多柔比星、博来霉素、甲氨蝶呤和硫嘌呤。
（3）回忆反应：过去曾放射治疗并发生放射性皮炎的患者，在用放线菌素D以后原照射部位可再次出现类似放射性皮炎的改变，成为“回忆反应”。而后发现，氟尿嘧啶、多柔比星也会引起“回忆反应”，包括急性红斑及皮肤色素沉着。
（4）指甲变形：如使用博来霉素、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、多柔比星、羟基脲等。
（5）皮疹：以博来霉素、苯丁酸氮芥、多西紫杉醇、柔红霉素、去甲柔红霉素、羟基脲、洛莫司汀、放线菌素D、环磷酰胺、氟尿嘧啶吉西他滨、吉非替尼、艾罗替尼、西妥昔单抗等较为常见，停药后大多可以消失。培美曲塞使用前1天、当天、应用后1天需要服用地塞米松4mg，每天2次，以防止皮肤反应。近年来靶向药物引起的皮疹日益受到重视。这类皮疹通常为轻、中度，与靶向药物的疗效呈正相关，可以通过暂停药物或减量来控制。皮疹也可能在继续使用靶向药物的情况下得到缓解。如仅有皮肤干燥，可使用润肤露、凡士林等。阳光照射可加重皮疹，应予避免。目前无标准的治疗方法，可能有效的药物有激素类软膏、局部免疫调节剂、外用维A酸类软膏。如有瘙痒，可用抗组胺药物；如有感染，考虑局部外用或口服抗生素。若局部出现坏死、水疱、瘀点、瘀斑、紫癜或与皮疹不相关的皮肤损害，应咨询皮肤科医生。
（6）脱发：以蒽环类和植物药物最为明显。脱发一般发生在首剂化疗后2~3周，在停止化疗后6~8周再逐渐长出，应事先向患者说明情况。有报道在用药期间采用特制的冰帽，有一定的预防作用。
（7）甲沟炎：如使用吉非替尼、西妥昔单抗等常见。
（8）手足综合征：以卡培他滨和索拉菲尼最为明显，多柔比星也有报道。有文献报道塞来昔布（西乐葆）和维生素B6有一定的预防作用。
6、心脏毒性
&&& 蒽环类抗癌药引起的心脏毒性，发生率与累积剂量有关。多柔比星450mg/m2、柔红霉素900mg/m2、表柔比星935mg/m2、去甲柔红霉素223mg/m2时发生率为5%；多柔比星＞600mg/m2时为30%，＞1000mg/m2时为50%左右。纵膈放疗、大于70岁或小于15岁、冠状动脉疾病、其他瓣膜及心肌病、高血压都是危险因子。大剂量环磷酰胺和异环磷酰胺可引起充血性心力衰竭；大剂量氟尿嘧啶可引起冠状动脉痉挛；贝伐单抗可致高血压和充血性心力衰竭，并可引起动脉和静脉栓塞；索拉菲尼可引起心脏缺血、心肌梗死。
&&& 蒽环类药物所致心脏毒性的预防：①多柔比星累积剂量一般应＜550 mg/m2。②高龄（＞70岁）、原有心脏病、纵膈曾经放疗或曾用大剂量环磷酰胺治疗者累积剂量不宜＞450 mg/m2，因而控制累积量≤500 mg/m2为预防心脏毒性的有效措施。③米托蒽醌累积量＜140 mg/m2。④表柔比星累积量＜1100 mg/m2。⑤使用脂质体多柔比星。⑥与紫杉醇联合应用时，两者间隔最好在4~24h。⑦对有危险因素的患者，多柔比星累积量每增加200 mg/m2，监测一次LVEF。
&&& 群司珠单抗（赫赛汀）心脏毒性的危险因子是年龄＞60岁和联合化疗，特别是同时使用蒽环类药物。其他可疑的危险因子包括蒽环类总量≥400mg/m2、接受胸壁放疗和已经存在的心功能不全。群司珠单抗所致的心脏毒性大多是轻微的、非特异性的，最常表现为无症状的LVEF降低，发生Ⅲ~Ⅳ度心功能不全者较少。但是蒽环类和群司珠单抗的心脏毒性在两个方面有明显的不同：其一是累计剂量相关性，蒽环类引起的心脏毒性与累计剂量有关，而群司珠单抗相关的心脏毒性与剂量无关；其二是可逆性，前者往往是不可逆的，后者在多数患者通过标准治疗或停止使用后症状好转、心功能改善和LVEF升高。有些患者在心功能恢复后还可以继续使用。
&&& 预防群司珠单抗心脏毒性的措施：①避免在高龄患者中使用群司珠单抗。②避免联合应用群司珠单抗和含蒽环类药物的化疗方案。③如使用蒽环类药物。可先用含蒽环类药物的方案（多柔比星总量应≤400~450 mg/m2），继之再用群司珠单抗，并严密监测。在停止群司珠单抗治疗22周内应避免蒽环类药物治疗。④使用脂质体多柔比星或其它心脏毒性小的蒽环类药物如表柔比星。⑤LVEF正常时才使用群司珠单抗。
&7、肺毒性：博来霉素是最易引起肺毒性的药物。临床上首先表现为肺活量及弥散功能下降，继之部分患者胸片显示两肺底间质性渗出，呈弥漫性或粟粒性。一般积累用量不宜超过300mg。高龄（＞70岁）、慢性肺部疾病、肺功能不良、曾行肺或纵膈放疗者均需慎用或不用。用药中每3月复查肺功能及胸片。
&&& 卡莫司汀的肺毒性可表现为远期发生的慢性损害或急性可逆性的症候群。临床上以肺水肿及急性呼吸窘迫综合征为特征，累积剂量达到 mg/m2，大多有肺部症状；累积剂量＞1500 mg/m2，50%有明确毒性。白消安可致症状性肺病和肺泡内纤维化。甲氨蝶呤的肺毒性在抗代谢药物中最为常见。处理化疗有关肺毒性的最好方案是预防。一旦发生肺毒性。首要措施是停药，并给予积极对症治疗，包括吸氧、给予皮质激素和抗生素。
&8、肝毒性：一系列抗肿瘤药物都可引起肝毒性，主要有3种类型：①肝细胞功能不全和化学性。②静脉闭塞性疾病。③慢性肝纤维化。
&&& 近年来利妥昔单抗（美罗华）在乙型病毒阳性患者中引起乙型病毒激活，导致重症的报道屡有所见。因此在这类患者中应检测乙型病毒DNA颗粒，阳性患者应慎用，或同时口服拉米夫定。
&&& 引起肝毒性的抗肿瘤药物主要有：①有高度可能的药物：左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤（长期）、阿糖胞苷、链佐星、干扰素（高剂量）。②大剂量作用时有高度可能的药物：白消安、放线菌素D、卡莫司汀、甲氨蝶呤、环磷酰胺、丝裂霉素C、阿糖胞苷。③偶致不可逆肝毒性的药物：白消安（高剂量）、达卡巴嗪、卡莫司汀（高剂量）、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、丝裂霉素C。④个例报告肝毒性的药物：达卡巴嗪、硫嘌呤、羟基脲、干扰素（低剂量）、长春新碱。
&&& 处理：①化疗患者应先了解病史包括用药史，有肝功能不全者慎用或减量使用抗肿瘤药物，尤其是有肝损害的药物。②化疗期间应定期复查肝功能，包括碱性磷酸酶（AKP）、谷氨酰转肽酶（γ-GT）等酶学测定，需与转移性肝癌或肝浸润以及病毒性等鉴别。③一般而论，肝细胞损伤，尤其是给药后短期内出现的氨基转移酶升高，多属于一过性，停药后可迅速恢复。如能给予保肝药物，大多仍可继续接受治疗，中药也有一定效果。④对于较迟出现的肝功能损害，应予重视，最好停药。⑤肝功能异常时抗癌药物的剂量调整：当胆红素＜25μmol/L或氨基转移酶＜60U/L时，氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、柔红霉素、多柔比星、长春花碱、长春新碱、依托泊苷可用常规剂量的100%。当胆红素25.7~51.4μmol/L或氨基转移酶60~180U/L时，氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤可用常规剂量的100%，柔红霉可给予75%的剂量，多柔比星、长春花碱、长春新碱、依托泊苷可用常规剂量的50%。当胆红素53~86μmol/L或氨基转移酶＞180U/L时，氟尿嘧啶可用常规剂量的100%，环磷酰胺、甲氨蝶呤可给予75%的剂量，柔红霉素可给予50%的剂量，多柔比星可给予25%的剂量，而长春花碱、长春新碱、依托泊苷需要停药。当胆红素＞86μmol/L时，以上药物均需停用。
9、泌尿系统反应：泌尿系统影响主要有肾损害和出血性膀胱炎。
（1）肾损害：引起肾毒性的抗肿瘤药物：①有高度可能的药物：甲氨蝶呤、丝裂霉素C、顺铂、普卡霉素、链佐星、异环磷酰胺。②仅引起氮质血症的药物：达卡巴嗪、左旋门冬酰胺酶。③偶致不可逆肾毒性的药物：顺铂、洛莫司汀、丝裂霉素C、氟达拉宾、链佐星。④个例报道有肾毒性的药物：卡铂、硫嘌呤、甲氨蝶呤（低剂量）。
&&& 处理：主要是预防肾损害的发生。①顺铂主要为充分水化，利尿以及采用联合化疗减少单药剂量。氨磷汀可减少或防止顺铂的肾毒性。在顺铂化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素。每次用药前需要监测肾功能水平，当肌酐清除率＜60ml/min时应予减量25%，＜30ml/min时应停止用药。顺铂用量较大时，要采用水化、利尿措施以保护肾功能。水化：在顺铂使用当天及顺铂使用后第2、第3天均应给予2000ml以上的静脉补液。顺铂使用当天应先给予1000ml补液后再给顺铂化疗。利尿：顺铂滴注前给予20%甘露醇250ml静滴，顺铂滴注结束后给予呋塞米20mg，并记录24h尿量和尿常规。②使用大剂量甲氨蝶呤时宜大量输液和尿液碱化、监测甲氨蝶呤血浓度，并可用亚叶酸钙解救疗法。③使用环磷酰胺时则应大量摄取水分。④洛莫司汀及甲环亚硝脲可引起肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化而导致肾衰竭。临床表现为尿素氮及肌酐的缓慢升高和肾缩小。预防措施有累计总量不超过1500 mg/m2、监测肾功能和肾脏大小。⑤尿素氮轻度升高时，可口服包醛氧淀粉。⑥重度尿毒症需要透析治疗。⑦在使用顺铂或丝裂霉素时，可出现以微血管溶血过程为特点的肾损伤。起病较急，表现为溶血性贫血，外周血涂片有红细胞碎片，可有血尿和蛋白尿，在发病后1~2周出现肾功能不全。停用有关药物并迅速采取血浆置换术可使肾功能恢复。值得一提的是，输血可促发或加重微血管性溶血性贫血，应尽量避免。
（2）出血性膀胱炎：环磷酰胺可引起无菌性化学性膀胱炎，与环磷酰胺代谢物丙烯醛直接刺激膀胱黏膜有关。药物剂量较大时应足量补液，长期用药者需定期复查尿常规。发生膀胱炎时应停药，以后尽可能避免使用。
&&& 异环磷酰胺引起化学性膀胱炎原理与环磷酰胺一致。使用巯乙磺酸钠基本上可以防止。大剂量使用环磷酰胺时也可以同时使用巯乙磺酸钠。
（3）贝伐单抗可引起蛋白尿，严重时可引起肾病综合症。
10、神经系统反应：引起神经毒性的抗肿瘤药物：①有高度可能的药物：左旋门冬酰胺酶、干扰素（高剂量）、沙利度胺、卡铂、异环磷酰胺、长春瑞宾、顺铂、甲氨蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷、草酸铂、长春花碱、多西紫杉醇、紫杉醇、丙卡巴肼、氟尿嘧啶。②偶尔不可逆的神经毒性：顺铂、氟尿嘧啶（与左旋咪唑合用）、甲氨蝶呤（鞘内注射）、阿糖胞苷、异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇。
&&& 作用于微管的药物主要引起外周神经毒性，这种毒性是剂量依赖性的，通常在停药后可以恢复。
&&& 顺铂的神经毒性治疗方法是停止用药，氨磷汀有保护作用。顺铂还可以引起耳鸣和高频听力减退，发生率高达11%，严重时可致。
&&& 异环磷酰胺和氟尿嘧啶可出现小脑共济失调。
&&& 草酸铂引起的外周感觉神经异常，包括急性和累积性症状。急性症状表现为肢端和（或）口周感觉迟钝和（或）感觉异常，偶尔可见可逆性的急性咽喉感觉障碍，通常为轻度，可发生在输注的几分钟内，并在几分钟至几小时或数天内自行恢复，可因寒冷或接触冷物体而激发或加剧。因此在治疗过程中，应叮嘱患者勿进冷食、冷饮及勿接触冷水或其它冷物体。另外，在以后的疗程中，应将静脉输注的时间由2h延长至6h，可以防止症状复发。奥沙利铂主要为剂量相关的、累积性、可逆转的外周神经毒性，主要表现为肢体感觉迟钝和（或）感觉异常，遇冷可诱发或加重，在累积剂量达到850 mg/m2以上时尤为明显，发生率为82%，其中12%可出现功能障碍。停止治疗后数月可以恢复，平均在中止用药后12~13周逐渐恢复。
11、出凝血障碍：以普卡霉素和左旋门冬酰胺酶最易引起，贝伐单抗可引起出血和伤口延迟愈合，吉非替尼可引起鼻出血，伊马替尼可致肿瘤瘤体出血，严重时需要手术治疗。
&&& 处理：①普卡霉素引起的凝血障碍，改每天用药为隔天用药，发生率大为降低。②补充血小板和红细胞。③有出血倾向或正在用抗凝药物的患者禁用贝伐单抗，使用贝伐单抗前后28d不要手术。
12、免疫抑制：很多抗肿瘤药物包括肾上腺皮质激素都存在免疫抑制，环磷酰胺、巯鸟嘌呤、左旋门冬酰胺酶和可的松最为明显。通常在完成治疗后6个月内免疫功能可恢复正常。
三、远期反应
&&& 较为常见的有生长迟缓、不育、免疫抑制、肝纤维化、神经损害和第二个原发恶性肿瘤。
1、性腺：化疗对性腺的影响可能是长时间的，在不少情况下导致生殖能力的完全破坏。通常在男性产生性腺功能不全，在女性引起性腺过早衰竭。应用烷化剂类化疗药物白消安、苯丁酸氮芥及环磷酰胺常发生闭经，丙卡巴肼和长春花碱也有同样作用。卵巢功能低下是可逆的，停药后月经开始恢复正常，患者有可能怀孕，但可能增加胎儿畸形的危险性。苯丁酸氮芥和环磷酰胺均可引起睾丸损害，导致精子缺乏及睾丸活检找不到胚芽细胞，在某些男性是不可逆的。产生激素的生殖细胞受药物影响较小，故对青春发育和第二性征的影响较生育影响为小。
2、骨：甲氨蝶呤用于白血病维持治疗中部分患者出现与肿瘤无关的骨折、和骨骼疼痛、MOPP和COPP方案化疗后1~2年发生股骨头缺血性坏死已有多例报道。
3、第二个原发恶性肿瘤（SM）：有效治疗后发生率可达6%~15%，超过预期发生率的20~30倍。发生于治疗后1年~20年，高峰见于3~9年。化疗与放疗综合可使SM发生率升高。
发表于： 23:17:15
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副主任医师
腹外疝微创手术；中西医结合治疗胃肠道肿瘤
姜民，男，副主任医师，长期在普外科临床第一线工作，擅长各类腹股沟疝、腹壁疝的无张...
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