嘌呤八日谈（四）：2017 ECCO指南中关于硫唑嘌呤使用的建议
硫唑嘌呤使用的建议
翻译及述评丨西京消化病医院 梁洁
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
嘌呤八日谈（一）：皇冠上的钻石
嘌呤八日谈（二）：低剂量硫唑嘌呤是否安全有效
嘌呤八日谈（三）: 巯嘌呤对炎症性肠病患者生育的影响
文献来源：J Crohns Colitis ):3-25；
J Crohns Colitis ):135-149；
J Crohns Colitis. 2017 Feb 2. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx008
2017 ECCO指南中，硫唑嘌呤用于溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）的活动期及维持缓解期治疗，均有共识声明，特别对于硫唑嘌呤的副作用进行了专项说明。硫嘌呤类药物以及生物制剂维持治疗的疗程尚未达成共识，需要据患者具体、炎症控制情况而定。硫嘌呤类药物长期应用可能导致骨髓抑制及肝肾功能损害，同时继发非黑素瘤性皮肤癌及其他肿瘤的风险增高，故硫嘌呤类药物的长期维持治疗需在医生的严密监测下进行。
一、关于UC的说明
●关于活动期UC治疗的ECCO声明 11I
糖皮质激素依赖的患者应给予硫嘌呤类药物［EL2］、抗TNF［EL1］，至少应用英夫利西单抗时优先考虑与硫嘌呤联合治疗［EL2］、维多珠单抗［EL2］或甲氨蝶呤［EL2］。
●关于口服激素抵抗的活动性UC治疗的 ECCO声明11J
口服激素抵抗的中度UC患者应给予静脉激素治疗［EL4］、或抗TNF［EL1］，至少应用英夫利西单抗时优先考虑与硫嘌呤联合治疗［EL2］、或维多珠单抗［EL2］、或他克莫司［EL2］。
硫唑嘌呤治疗糖皮质激素依赖UC获得临床和内镜缓解效果均明显优于5-ASA。在开放标签试验中，72名患者在泼尼松龙40mg/天治疗的基础上随机接受硫唑嘌呤2 mg/kg/天或5-ASA 3.2g/天； 接受硫唑嘌呤的患者53％在6个月后达到无激素临床和内镜下缓解，而5-ASA的缓解率为21％[OR 4.78,95％CI 1.57-14.5]。此外，42例激素依赖患者的开放标签、观察性队列研究显示，硫唑嘌呤在12、24和36个月的无激素缓解率分别为55％、52％和45％。这些研究表明，硫嘌呤类药物对于激素停用后的复发治疗有效。UC-SUCCESS试验表明，IFX联合硫唑嘌呤比单独使用IFX更有效。这是一项为期16周的随机双盲对照试验，研究对象为初次使用生物制剂且大部分为初次IM治疗的中至重度UC患者。接受IFX /硫唑嘌呤联合治疗的患者中，16周时无激素缓解率达39.7%[31/78]，IFX单独治疗组为22.1%［17/77］[p=0.017]，硫唑嘌呤单独治疗组为23.7%[18/76][p=0.032]。对于阿达木单抗或戈利木单抗或IM暴露的患者，RCTs中的联合治疗尚未被评估。
●关于免疫抑制剂难治性UC治疗的ECCO声明11K
对硫嘌呤难治性中度结肠炎患者应予抗TNF治疗［EL1］，至少应用英夫利西单抗时优先考虑与硫嘌呤联合治疗[EL2]，或维多珠单抗[EL2]。在治疗失败的情况下，应考虑使用不同的抗TNF [EL4]或维多珠单抗 [EL2]。如果进一步的药物治疗没有达到明确的临床效果，则推荐结肠切除手术治疗[EL5]。
IM难治性疾病最好通过内镜检查和组织活检来确认诊断并排除并发症。 对于硫嘌呤难治性活动性UC，症状持续的其他原因包括巨细胞病毒或艰难梭菌感染。应与患者讨论诱导和维持无激素缓解的治疗策略。在没有禁忌症的情况下，应考虑生物制剂治疗。英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗均已被评估用于治疗硫嘌呤难治性UC。 Tofacitinib也显示出对于该患者群体有效。
ACT 1和ACT 2试验纳入334/728 [46％]在应用IM同时仍疾病活动的患者。不同剂量[5或10mg / kg]的英夫利西单抗在第8周达到临床缓解的比例显著高于安慰剂，但未报道对IM难治性患者的亚组分析结果。Cochrane数据库系统综述，IFX治疗对激素和/或IM耐药的难治性UC的7项试验，结论是IFX [0,2和6周三次静脉输注]在第8周时比安慰剂更有效诱导临床缓解[RR 3.22，95％CI 2.18-4.76]。202该系统综述未报告在IM难治性患者亚组的有效性。
●关于硫唑嘌呤用于UC缓解期维持治疗的ECCO声明12G
巯嘌呤类药物推荐用于：处于轻度或中度疾病活动期，服用推荐剂量美沙拉嗪后出现早期或频繁复发，或不能耐受美沙拉嗪的患者[EL5]；激素依赖型患者[EL2]；环孢素或他克莫司有效的患者[EL3]。
●关于硫唑嘌呤用于UC缓解期维持治疗时间的ECCO 声明12L
尽管可能需要延长硫唑嘌呤、抗-TNF或维妥珠单抗的治疗时间，但因证据有限，对上述药物维持治疗的疗程未达成共识，视患者具体情况而定[EL4] 。
巯嘌呤类药物维持缓解的效果，已有多项RCT评估了AZA以及MP 作为UC维持缓解治疗的效果。一项Cochrane荟萃分析纳入了其中7项研究共302例患者。这些研究的质量较差，对于UC使用巯嘌呤类药物的证据较克罗恩病薄弱。AZA在4项临床试验中被认为优于安慰剂（维持缓解失败的RR为0.68，95%CI：0.54-0.86）。当分析对象仅限于已成功诱导缓解的患者时，可得出相似结果（数据来源于2项研究）。对于AZA，目前还没有剂量依赖效应的明确证据，联合使用5-AZA时也缺乏相关数据。115例接受AZA治疗的患者中有9例患者出现药物副作用，包括急性胰腺炎（3例）、骨髓移植（5例）。
支持巯嘌呤类药物治疗UC的证据也来源于一系列回顾性研究。在牛津队列中，346例接受AZA治疗的UC患者的总缓解率为58%，当治疗长达6个月以上时总缓解率增至87%。如果采用严格的复发定义，5年时缓解率为62%，如果允许在发生短暂复发时使用短疗程激素，则缓解率为81%。停用AZA后至复发的中位时间为18个月。一项近期回顾性研究报道，维持缓解期患者停用巯嘌呤类药物3年后复发率为36%，特别是广泛UC患者中，有证据表明，疾病活动度在停用或仅短期使用巯嘌呤类药物后有明显变化。
有关硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）应答预测因素的数据很少，故AZA维持治疗的最佳持续时间尚不确定。一项纳入622名CD或UC患者的回顾性分析中，AZA治疗半年患者的缓解率分别为 64%（CD）和87%（UC），第1、3、5年的维持缓解的患者比例分别为0.95、0.69和0.55。CD和 UC之间的复发率没有差异。停用AZA后， 第1、3、5年仍维持缓解的患者比例分别为0.63、0.44和 0.35 [共222 例患者] 。AZA治疗的疗程不会影响停药后的复发[p=0.68]。最近一篇系统综述支持已获得缓解的患者应用AZA做维持治疗 。
二、关于CD的说明
●关于硫唑嘌呤用于活动期CD治疗的ECCO声明5D
重度活动并局限于回盲肠的克罗恩病应给予系统性激素治疗[EL1]。对于复发患者可考虑使用抗TNF制剂治疗[EL1]。对常规药物疗效欠佳的患者经商议后也可以考虑手术治疗[EL3]。部分复发次数较少的患者可以给予再次使用激素序贯免疫抑制剂治疗[EL2]。对于激素和抗TNF制剂疗效不佳的患者而言，维多珠单抗是较好的选择[EL1]。
硫唑嘌呤（AZA）1.5 - 2.5mg/kg/d或巯基嘌呤（MP）0.75 - 1.5mg/kg/d（尚未获得用于治疗IBD 的许可），作为辅助治疗药物或类固醇助减治疗（steroid-sparing agent），可用于活动性克罗恩病（CD）。然而这类药物起效缓慢，使其不能单独用于疾病活动期的治疗。嘌呤抗代谢物可抑制核糖核酸的合成，它发挥免疫调节功能的机制之一是，通过调节细胞（Rac1）信号来诱导T细胞凋亡，也有报道证明T细胞亚群会发生变化。经过代谢，硫唑嘌呤转变成为巯基嘌呤，继而转变为6-硫鸟嘌呤核苷酸。硫鸟嘌呤会在维持治疗部分讨论。由于巯嘌呤类药物主要用于缓解期的维持治疗，因此其剂量、监测（指标）及副作用将予以重视。
巯嘌呤类药物诱导临床缓解的疗效，一篇关于使用AZA及MP诱导活动性CD临床缓解的Cochrane综述显示，巯嘌呤类药物治疗组的疗效比安慰剂组好，其优势比为2.36（95%置信区间 1.57-3.53）。这相当于NNT=5，NNH=14。由于药物起效较慢，当研究的持续时间大于16周时，患者对治疗的应答率（有效率）更高（NNT=4）。为了加快药物的起效时间，有一项研究对比了36小时大剂量静脉给药与传统的口服给药途径，但发现静脉给药未能明显缩短起效时间。巯嘌呤类药物诱导CD缓解的效果明显不如抗TNF药物。
●关于硫唑嘌呤用于缓解期CD维持治疗的ECCO声明 6A
局部病变的首次维持治疗，如在使用系统皮质激素后出现缓解，可使用嘌呤[EL1]或甲氨蝶呤[EL3]。对部分患者不需维持治疗[EL5]。
●关于CD治疗局部病变的复发ECCO声明 6B
如果患者出现复发，应首先考虑硫唑嘌呤，可考虑升阶梯治疗以阻止疾病的进展[EL2]。 糖皮质激素不应被用于维持缓解治疗[EL1]。手术应当总是作为对付局部病变的一个备选方案[EL4]。
●关于广泛性病变的CD治疗ECCO声明6C
对于具有广泛病变的患者，推荐巯嘌呤用于维持缓解治疗[EL1]。 在具有侵犯性或严重的病变或者有不良预后因素的患者中，应考虑基于抗TNF治疗的方案[EL5]。
●糖皮质激素依赖性CD治疗的ECCO 声明 6D
对于依赖糖皮质激素的具有先天性免疫抑制的患者，应当使用巯嘌呤[EL1]，或氨甲喋呤[EL2]，或基于抗TNF治疗的方案[EL1]。手术治疗的选项也应该在讨论之列[EL4]。
由于荟萃分析的结果不一致，目前没有证据表明美沙拉嗪可用于药物诱导缓解后的维持治疗。有人认为在首次发病的情况下也可不进行维持治疗。但考虑到复发与糖皮质激素依赖的高风险以及早期引入维持治疗的较高治疗成功率，推荐系统性使用糖皮质激素诱导缓解的患者使用硫唑嘌呤进行维持缓解，不耐受硫唑嘌呤的患者可尝试巯嘌呤（1-1.5mg/Kg/d）（除了胰腺炎和血细胞减少的情况）。
如果发生病情复发，应首先考虑硫唑嘌呤。考虑到复发的风险和早期引入较高的成功率，推荐硫唑嘌呤在具有广泛病变的CD患者中使用。
对于依赖糖皮质激素的具有先天性免疫抑制的患者，应当使用巯嘌呤、氨甲喋呤或基于抗TNF治疗的方案。免疫调节剂（硫唑嘌呤或巯嘌呤，甲氨蝶呤）对于糖皮质激素依赖的CD是有效的，尽管证明它们有效的证据质量仍是低下的。患者随机接受早期的联合免疫抑制治疗或传统治疗（通常被称为Step Up/Top Down study）。在第52周，联合免疫抑制治疗组中61.5%的患者在没有糖皮质激素和手术切除的情况下获得缓解，相比之下控制组中只有42.2%的患者获得缓解（绝对差异为19.3%，95% CI 2.4-36.3, p=0.028）。目前已经证实，为了获得不使用糖皮质激素的病情缓解，在疾病的早期阶段采用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤的联合免疫治疗，比单独使用英夫利昔单抗的治疗更加有效。
●关于使用硫唑嘌呤期间复发的CD治疗ECCO 声明 6E
对于使用硫唑嘌呤期间病情复发的患者，应当评估他们对疗法的遵循情况和炎症的客观症状[EL5]。剂量优化有可能改善响应率[EL4]。在适当的情况下，疗法应当改变为氨甲喋呤[EL2]或者抗TNF治疗[EL1]。手术应当总是作为对付局部疾病的一个备选方案[EL4]。
对于接受标准维持剂量的硫唑嘌呤或巯嘌治疗并且病情复发的患者，可以进行剂量升级(&2.5mg/Kg/d 或&1.5mg/Kg/d)直到出现白细胞减少症状[EL3]，或者根据6-TGN浓度判断[EL2]（见5.4.6部分）。氨甲喋呤是另一个选项[EL1] (见6.2.5部分)。抗TNF治疗同样在这种情况下被证明是有效的[EL1]。
●抗TNF诱导缓解后CD治疗的ECCO 声明6F
如果对于未经治疗的患者，使用抗肿瘤坏死因子和硫唑嘌呤的联合疗法已经使得病情获得缓解，推荐使用同样的方案进行维持[EL 1]。对于被挑选出的已经在联合疗法下获得持续缓解的患者，巯嘌呤可能是另一种作为单一疗法的方案。[EL3]。如果已经使用抗TNF治疗单一疗法获得了病情缓解，推荐继续使用抗TNF单一治疗[EL 1]。对于已经使用维妥珠单抗获得缓解的患者推荐继续使用维妥珠单抗[EL1]。
在多数但不是所有情况下，相比根据病情需求进行治疗，常规使用英夫利昔单抗定期治疗的患者在临床终点时获得更好的结果[EL1]。已经证明巯嘌呤、甲氨蝶呤[EL1]无效的患者，联合抗TNF无明显获益。对于英夫利昔单抗、硫唑嘌呤两种药物的单一治疗都没有尝试过的患者，联合使用治疗更有效。
●关于硫唑嘌呤维持治疗CD用药时间的ECCO声明6G
对于那些长时间使用硫嘌呤维持缓解治疗的患者，当客观炎症表现消失时可考虑结束治疗[EL2]。
●关于硫唑嘌呤治疗的副作用ECCO声明6K
使用硫嘌呤治疗会增加患淋巴瘤[EL1]，非黑色素瘤皮肤癌[EL3]还有宫颈发育不良[EL3]的风险。抗TNF治疗会增加患黑色素瘤的风险[EL3]，目前没有足够的数据表明单独的抗TNF治疗会增加淋巴增殖性疾病或实体瘤的风险。相比之下，它们与硫嘌呤的组合显着增加了淋巴增殖性疾病的风险[EL3]。诚然，罹患这些恶性肿瘤的可能性很低，但我们应该始终平衡这些治疗的风险与收益并充分与患者讨论上述情况[EL5]。
目前数据显示，硫唑嘌呤（2-2.5mg/kg/d）在CD的缓解期的维持治疗中有效。类固醇激素也有效。之前的研究报道认为在儿童CD人群中，早期使用巯嘌呤具有维持缓解的效果，但在近期的成人研究中未能获得证实。目前尚无研究巯嘌呤对于CD缓解期的维持治疗的效果，但是一般认为该药在低剂量（1-1.5mg/kg/d）与硫唑嘌呤等效。
●关于硫唑嘌呤用于CD术后预防复发目前仍有争议，但是关于肛周CD持续治疗的ECCO声明9L6-巯基嘌呤[EL2]，英夫利昔单抗[EL1]或阿达木单抗[EL2]或挂线引流，或联合引流和药物治疗[EL3]应作为肛周脓肿的维持疗法。
尽管现有数据有争议，仍广泛推荐使用巯嘌呤类药物（硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤）以减少术后复发的相对危险。第一个研究显示在预防临床术后复发方面，6-巯基嘌呤（50mg/d）比安慰剂和美沙拉嗪更有效。第二个前瞻性研究将142例患者随机接受24个月的硫唑嘌呤（2mg/kd/d）或美沙拉嗪（3g/d）治疗，结果显示两组的临床复发及手术复发数据相似，然而，亚组分析显示硫唑嘌呤对先前做过切除手术的患者有更好的预防复发的作用。Herfarth等人发现硫唑嘌呤(2.0-2.5mg/kg/d)和美沙拉嗪(4g/d)治疗的失败率同样高。D 'Haens等人比较了联用硫唑嘌呤(12个月)及甲硝唑(3个月)与单用甲硝唑对81例有术后复发高危风险患者的疗效。治疗3个月时，两组的内镜下复发率没有区别；然而，到12月时，硫唑嘌呤组内镜下复发率(55%）比安慰剂组(78%）显著降低。另一项试验中，39名患者接受硫唑嘌呤(50mg/d)或美沙拉嗪 (3g/d)治疗，两年时内镜下复发没有显著差异，然而本次试验硫唑嘌呤用药剂量低于克罗恩病治疗的推荐剂量。Reinisch等人将有内镜复发(Rutgeerts评分≥i2)的78例克罗恩病患者随机分为硫唑嘌呤（2-2.5mg/kg）和美沙拉嗪 （4g/d）两组，结果发现两组的治疗失败率(定义为CDAI≥200或比基线增加≥60分)在第一年没有差别，但是硫唑嘌呤组的内镜评分(减少≥1)有显著地下降，同时有更低的严重内镜下损害(≥i3)。两组在内镜下黏膜愈合方面没有差别。
来自Cochrane数据库的荟萃分析比较了硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤与美沙拉嗪预防术后复发的作用，结果显示，与美沙拉嗪相比，硫唑嘌呤没有显著增加术后12个月内临床复发的相对危险，美沙拉嗪却显著增加了内镜复发的相对危险。同美沙拉嗪相比，在预防严重的内镜下复发方面硫唑嘌呤并没有更多优势。Peyrin-Biroulet 等人的荟萃分析显示，术后一年总体分析发现，与对照组相比，巯嘌呤类药物能更有效地预防术后临床复发及严重的内镜下复发(i2-i4)，却不能预防非常严重的术后复发。如果只考虑与安慰剂组比较的实验研究，嘌呤类似物对于术后一年临床复发和内镜复发的疗效优于安慰剂组。
目前还没有数据显示，在IFX诱导或维持治疗后，AZA/MP对瘘管维持治疗的有效性。ACCENT II试验中约75%的病人在募集前已行AZA/MP治疗，但只有30%继续联合IFX治疗。这提示虽然IFX在试验中比安慰剂维持更长的瘘管愈合，但一些病例已进行了AZA/MP治疗。然而对于肛周疾病，已有数据显示单纯IFX维持治疗能减少对住院和手术的需求。对于阿达木单抗，以肛周瘘疾病作为主要终点的维持治疗数据显示其有效，但是目前尚无阿达木单抗减少瘘疾病患者的住院和手术风险的数据。
硫嘌呤类药物是治疗IBD的重要药物之一，无论是UC的活动期或缓解期，以及CD的活动期、缓解期治疗、肛周CD的持续治疗都具有重要意义。2017版ECCO指南特别对于硫唑嘌呤的副作用进行了专项说明。硫嘌呤类药物以及生物制剂维持治疗的疗程尚未达成共识，需要据患者具体、炎症控制情况而定。硫嘌呤类药物长期应用可能导致骨髓抑制及肝肾功能损害，同时继发非黑素瘤性皮肤癌及其他肿瘤的风险增高，故硫嘌呤类药物的长期维持治疗需在医生的严密监测下进行。多个研究支持在已获得临床缓解的患者中继续用生物制剂长期维持治疗，一般建议在疾病达到内镜下粘膜愈合时才考虑停药，但国内需结合患者的个体情况（经济状况和病情因素）考虑维持治疗或停药。一般不推荐间断使用，因为间断使用可能导致产生抗抗体从而降低疗效，同时也可容易发生副作用。长期应用生物制剂应警惕机会感染，应在医生的严密监测下使用。
（本文仅作学术交流用途）
编辑及整理：夏璐
梁洁，第四军医大学第一附属医院消化内科副教授，博士生导师。中华医学会青年协作组秘书、中华医学会消化病分会炎症性肠病学组委员、海峡两岸医药卫生交流协会消化专委会青年委员、陕西省消化病学会青年委员会副主任委员、西安市消化病学会委员，中国女科技工作者协会委员，美国弗吉尼亚联邦大学博士后。擅长胃食管反流病、功能性消化不良、炎症性肠病等肠道疾病及消化道肿瘤疾病的临床与基础研究，发表SCI论文60篇，主持国家级基金5项，参与973、863、国家自然科学基金重点项目、重大项目等20余项。获立个人二、三等功各一次，2008年参与获得国家科技进步一等奖，2010年全国百篇优秀博士论文获得者，2013年国家自然科学基金优秀青年基金获得者，2013年国家青年科技奖获得者，2015年总后优秀青年科技人才。2016年国家创新团队奖获得者，2016年科技部中青年科技创新领军人才。
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硫唑嘌呤的使用注意事项、副作用及其预防
发表时间： 09:28
前言：我们神经科的许多自身免疫病都需要免疫抑制剂的治疗，激素在疾病急性期起着“化腐朽为神奇的功效”治疗，但是激素既不能长期使用，也不能预防复发，因此就需要选择其它的免疫抑制剂作为后续治疗，如上次讲到的环磷酰胺，还有硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司（FK506）、霉酚酸酯、雷帕霉素、米托蒽醌等等。由于硫唑嘌呤为口服制剂，应用方便，且价格便宜，容易获取，故使用较为普遍，如在视神经脊髓炎、重症肌无力等疾病的缓解期预防性治疗中都作为最常选用的药物之一，用药的目的在预防疾病复发的同时，减少激素的使用，最大程度上减少激素所带来的副作用。那下面，我们先来了解一下今天的主角：硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA），又称依木兰（Imuran）。20世纪40年代，由Eliton和Hitchings，用于的治疗。1963年，Starzl将AZA与激素结合，成为经典的肾移植免疫抑制方案。以后普遍用于风湿免疫疾病的治疗手段。AZA作用机制：AZA可通过口服，肠道吸收，体内代谢为6-巯基嘌呤后发挥免疫抑制作用，AZA系嘌呤类似物，故其可以竞争性抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴细胞增殖反应。 体外研究发现，它可抑制T、B细胞表面受体的。表达（CD2），阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应，主要作用于处于增殖阶段的T、B细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，T细胞的细胞免疫抑制较明显，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA抑制抗原和丝裂原诱导的体外T细胞增殖反应其程度弱于CTX，其具有轻度抗炎效应。据回顾性研究提示，硫唑嘌呤用于一线或二线治疗时，70-90%的病人可获改善。 AZA的副作用及应对措施1. 掉头发 比较常见。应对措施：减药后会改善。停药后会再长出来的。还可以选择使用假发。2. 对生殖系统的伤害 硫唑嘌呤有致畸作用，孕妇禁用。应对措施：发生副反应的时候应该停止使用。硫唑嘌呤的致畸作用在停止服用后4个月后会消失。硫唑嘌呤对生殖系统的损害不是永久性的，4停药个月以后基本不会影响了。3. 白细胞减少和肝功能损害 白细胞减少和肝功能损害是最重要的副反应，应该定期监测，最初8周最好每周检测一次，6个月内每月检查一次，以后每2-3月检查一次。如果肝功能和白细胞有严重问题，需要停药的。应对措施：可以服用叶酸来控制的。4. 继发肿瘤 长期服用可能轻微增加患淋巴瘤的风险（也可能是其它的癌症）,一般神经科用本药在2年左右的时间，相对风险不高。应对措施：一旦发现肿瘤，需要及时的专科处理。5. 粘膜溃疡& 粘膜溃疡较常见而又容易疏忽的，所有的粘膜都有发生溃疡的可能。应对措施：可预防性长期使用维生素B2，如果已经出现了溃疡就要用复合维生素B治疗，复合B不推荐长期作用，症状后尽早改用维生素B2。6. 感染& 患者由于免疫力下降，可出现多系统的感染，最多的感染是尿路感染和霉菌感染，最严重的是。应对措施：严密观察患者生命体征及是否有咳嗽咯痰等症状，一旦出现症状，则及时查血常规、胸片或肺CT等检查，定期复查尿常规，如果发生感染，则尽早需要抗感染治疗，预防性使用抗生素是没有推荐的。其它还有发热，恶心，呕吐，缺少食欲或腹痛等等，如果出现，必须严密观察，必要时需要停用。AZA也有这么多副作用，还能用吗？同样的，不要担心，只要是规范用药，大部分患者（70%）服用AZA时未出现上述任何副作用。但需要注意的是，与CTX一样，在用药前，一定要做好全面的免疫系统评估，排除免疫缺陷性疾病，并筛查其它感染性疾病，如标志物，一旦患者乙肝抗原阳性，需要检测HBV-DNA，必要时需要加用抗病毒治疗，结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情，是相对比较安全的。硫唑嘌呤服用注意事项:1. 巯基嘌呤甲基转移酶 (TPMT)与硫唑嘌呤的代谢密切相关，它的缺乏是部分患者服用硫唑嘌呤后出现严重副作用的原因。研究显示，10%的中国人编码TPMT的基因异常，也就是说这类患者不能正常代谢硫唑嘌呤，若使用常规剂量，可出现严重不良反应。因此，在提倡精准医学的今天，对于有条件的患者，用药前最好行血TPMT水平或TPMT基因型检测，若异常，硫唑嘌呤应减量或换用其他药物。2. 开始的服用剂量一般为50mg，治疗一个星期后需要化验血常规、肝功能，如果正常，就可以加量至50mg Bid，对大多数的患者，在以后的2年之内需要维持这个剂量。21天是一个非常重要的副作用出现的日期，所以使用21天以后一定要检查血常规和肝功能。以后每3个月检查一次。3. 硫唑嘌呤可能与别嘌呤醇、甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明等相互作用。服用硫唑嘌呤时，特别禁用血管紧张素转化酶（ACE) 抑制剂，二者合用可加重降低白细胞的副作用。4. 通常AZA治疗3-6个月后就可以显现疗效，一般服用需要达2年，如果病情稳定，可开始减量，具体什么时候开始减硫唑嘌呤没有一个固定的时间，要看病人的病情来决定的，减量也需要逐渐减。重要的事说三遍：用药前，全面评估患者的病情及免疫功能，按原则用药!!!结语：AZA就像小说中的了悟禅师，无论什么都是不紧不慢，按他的话，即“泥佛不渡水，金佛不渡炉，木佛不渡火，真佛内里坐”，天天这样用功，时时这样用功，也不紧，也不慢，久而久之，功夫就相应了。参考资料：《药理学》、《病理生理学》，图片来源于网络。
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硫唑嘌呤的使用注意事项、副作用及其预防
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前言：我们神经科的许多自身免疫病都需要免疫抑制剂的治疗，激素在疾病急性期起着“化腐朽为神奇的功效”治疗，但是激素既不能长期使用，也不能预防复发，因此就需要选择其它的免疫抑制剂作为后续治疗，如上次讲到的环磷酰胺，还有硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司（FK506）、霉酚酸酯、雷帕霉素、米托蒽醌等等。由于硫唑嘌呤为口服制剂，应用方便，且价格便宜，容易获取，故使用较为普遍，如在视神经脊髓炎、重症肌无力等疾病的缓解期预防性治疗中都作为最常选用的药物之一，用药的目的在预防疾病复发的同时，减少激素的使用，最大程度上减少激素所带来的副作用。那下面，我们先来了解一下今天的主角：硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA），又称依木兰（Imuran）。20世纪40年代，由Eliton和Hitchings，用于的治疗。1963年，Starzl将AZA与激素结合，成为经典的肾移植免疫抑制方案。以后普遍用于风湿免疫疾病的治疗手段。AZA作用机制：AZA可通过口服，肠道吸收，体内代谢为6-巯基嘌呤后发挥免疫抑制作用，AZA系嘌呤类似物，故其可以竞争性抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴细胞增殖反应。 体外研究发现，它可抑制T、B细胞表面受体的。表达（CD2），阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应，主要作用于处于增殖阶段的T、B细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，T细胞的细胞免疫抑制较明显，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA抑制抗原和丝裂原诱导的体外T细胞增殖反应其程度弱于CTX，其具有轻度抗炎效应。据回顾性研究提示，硫唑嘌呤用于一线或二线治疗时，70-90%的病人可获改善。 AZA的副作用及应对措施1. 掉头发 比较常见。应对措施：减药后会改善。停药后会再长出来的。还可以选择使用假发。2. 对生殖系统的伤害 硫唑嘌呤有致畸作用，孕妇禁用。应对措施：发生副反应的时候应该停止使用。硫唑嘌呤的致畸作用在停止服用后4个月后会消失。硫唑嘌呤对生殖系统的损害不是永久性的，4停药个月以后基本不会影响了。3. 白细胞减少和肝功能损害 白细胞减少和肝功能损害是最重要的副反应，应该定期监测，最初8周最好每周检测一次，6个月内每月检查一次，以后每2-3月检查一次。如果肝功能和白细胞有严重问题，需要停药的。应对措施：可以服用叶酸来控制的。4. 继发肿瘤 长期服用可能轻微增加患淋巴瘤的风险（也可能是其它的癌症）,一般神经科用本药在2年左右的时间，相对风险不高。应对措施：一旦发现肿瘤，需要及时的专科处理。5. 粘膜溃疡& 粘膜溃疡较常见而又容易疏忽的，所有的粘膜都有发生溃疡的可能。应对措施：可预防性长期使用维生素B2，如果已经出现了溃疡就要用复合维生素B治疗，复合B不推荐长期作用，症状后尽早改用维生素B2。6. 感染& 患者由于免疫力下降，可出现多系统的感染，最多的感染是尿路感染和霉菌感染，最严重的是。应对措施：严密观察患者生命体征及是否有咳嗽咯痰等症状，一旦出现症状，则及时查血常规、胸片或肺CT等检查，定期复查尿常规，如果发生感染，则尽早需要抗感染治疗，预防性使用抗生素是没有推荐的。其它还有发热，恶心，呕吐，缺少食欲或腹痛等等，如果出现，必须严密观察，必要时需要停用。AZA也有这么多副作用，还能用吗？同样的，不要担心，只要是规范用药，大部分患者（70%）服用AZA时未出现上述任何副作用。但需要注意的是，与CTX一样，在用药前，一定要做好全面的免疫系统评估，排除免疫缺陷性疾病，并筛查其它感染性疾病，如标志物，一旦患者乙肝抗原阳性，需要检测HBV-DNA，必要时需要加用抗病毒治疗，结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情，是相对比较安全的。硫唑嘌呤服用注意事项:1. 巯基嘌呤甲基转移酶 (TPMT)与硫唑嘌呤的代谢密切相关，它的缺乏是部分患者服用硫唑嘌呤后出现严重副作用的原因。研究显示，10%的中国人编码TPMT的基因异常，也就是说这类患者不能正常代谢硫唑嘌呤，若使用常规剂量，可出现严重不良反应。因此，在提倡精准医学的今天，对于有条件的患者，用药前最好行血TPMT水平或TPMT基因型检测，若异常，硫唑嘌呤应减量或换用其他药物。2. 开始的服用剂量一般为50mg，治疗一个星期后需要化验血常规、肝功能，如果正常，就可以加量至50mg Bid，对大多数的患者，在以后的2年之内需要维持这个剂量。21天是一个非常重要的副作用出现的日期，所以使用21天以后一定要检查血常规和肝功能。以后每3个月检查一次。3. 硫唑嘌呤可能与别嘌呤醇、甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明等相互作用。服用硫唑嘌呤时，特别禁用血管紧张素转化酶（ACE) 抑制剂，二者合用可加重降低白细胞的副作用。4. 通常AZA治疗3-6个月后就可以显现疗效，一般服用需要达2年，如果病情稳定，可开始减量，具体什么时候开始减硫唑嘌呤没有一个固定的时间，要看病人的病情来决定的，减量也需要逐渐减。重要的事说三遍：用药前，全面评估患者的病情及免疫功能，按原则用药!!!结语：AZA就像小说中的了悟禅师，无论什么都是不紧不慢，按他的话，即“泥佛不渡水，金佛不渡炉，木佛不渡火，真佛内里坐”，天天这样用功，时时这样用功，也不紧，也不慢，久而久之，功夫就相应了。参考资料：《药理学》、《病理生理学》，图片来源于网络。
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