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手机查药比价一种度洛西汀的缓释肠溶制剂及其芯材和制备方法
专利名称一种度洛西汀的缓释肠溶制剂及其芯材和制备方法
技术领域本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种度洛西汀的缓释肠溶制剂及其芯材和制
背景技术度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，是一种安全有效的抗抑郁药物，化学名为(S)-(+)_N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺，通常以盐酸盐的形式被使用。盐酸度洛西汀消除半衰期大约为12小时(变化范围为8-17小时)，在治疗范围之内其药代动力学参数与剂量成正比， 一般于服药3天后达到稳态血浆浓度。 因度洛西汀在酸性环境中不稳定和容易发生降解，故适宜将度洛西汀或其盐制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏。目前上市的度洛西汀剂型为肠溶微丸胶囊和肠溶片，推荐的起始剂量为40mg/日(20mg —日2次)至60mg/日( 一 日1次或30mg —日2次)，不考虑进食情况。 US5508276涉及一种度洛西汀的肠溶微丸，其中包括a)由度洛西汀和可药用赋型剂组成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和可药用的赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。在隔离层中蔗糖减轻肠溶衣材料与度洛西汀的迁移和相互作用，以改善耐酸性和稳定性。 CN. X涉及盐酸度洛西汀缓释药物，由盐酸度洛西汀与口服药物中可以接受的辅料成分共同组成，所说的辅料成分中至少包括有高分子骨架缓释材料，释放速度调节成分及肠溶性外包覆材料，具有肠道溶蚀的骨架型缓释功能。该实施例制备的盐酸度洛西汀缓释制剂经过人工胃液后，在pH7. 4的磷酸盐缓冲液中1小时、4小时、8小时和22小时的释放量分别为标示量的3 % -15 % ， 20 % -45 % ， 45 % -70 %和80 %以上。从提供的缓释片释放度数据可以看出其在体外的释放速率相当慢。在PH7. 4的磷酸盐缓冲液中，1小时在10%左右(8. 7% -15. 6% ) ;4小时在30%左右(23. 5% -41. 3% ) ;8小时在50%左右(44. 6% -56. 7% ) ;16小时在75%左右(75. 3% -76. 3% )。由于选择丙烯酸II号树脂(临界溶解PH为6)作为肠溶层包衣材料，实际上延迟了制剂进入肠道后开始溶解的时间。
盐酸度洛西汀容易发生降解等反应，而在反应中水分起到了加速或催化作用。已公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂，在盐酸度洛西汀芯材的制备过程中都配制成盐酸度洛西汀溶液或混悬液，或者加入润湿剂或粘合剂，都接触了水和一些如乙醇等的有机溶剂，从而影响度洛西汀的稳定性；而且在去除水和有机溶剂时不但费时费工增加成本，还会增加不稳定的因素，如果使用有机溶剂还会污染环境。 另一方面，一些服用盐酸度洛西汀肠溶固体制剂的患者会出现胃肠道障碍方面的不良反应，适当延迟度洛西汀在肠道中的释放，对降低一部分患者的不良反应是有利的。而CN. X涉及的盐酸度洛西汀缓释药物，由于释放速率相当慢，与盐酸度洛西汀较长的消除半衰期不相适应，并有可能影响药物在肠道中的吸收。
故需要设计合理的芯材配方和制剂工艺来保证度洛西汀肠溶制剂的稳定性，并在一定时间内逐渐释放，适当延迟度洛西汀在肠道中的释放。
因此，本发明要解决的技术问题是针对现有的度洛西汀肠溶制剂芯材在制备过程中接触了水或有机溶剂，引起药物活性成分度洛西汀部分降解以及溶剂残留的不足，以及现有盐酸度洛西汀肠溶固体制剂被服用后，一些的患者会出现胃肠道障碍方面的不良反应的缺陷，提供一种新的度洛西汀芯材、肠溶制剂及其制备方法，该度洛西汀芯材在制备过程中不接触任何水和有机溶剂，药物活性成分度洛西汀降解小，稳定性高，该度洛西汀肠溶制剂经过人工胃液后，在P朋.8磷酸盐缓冲液中1小时释放量小于标示量的50%，4小时的释放量大于标示量的70%。 本发明人尝试不添加水等溶剂的制备度洛西汀芯材，但是由于盐酸度洛西汀比重小、流动性能差而难以实施粉末直接压制芯材的方法；由于盐酸度洛西汀在干燥状态下松散、粘性差、不易混合，采用干挤制粒方法成型差和收率低。热熔法可以不使用水或有机溶剂进行药物和辅料的混合，并且热熔法不但使药物和辅料的混合效果好，又在同时完成了芯材成型。因此，本发明人在度洛西汀芯材中加入热熔材料采用热熔法制备度洛西汀芯材，避免了度洛西汀对水的接触。同时本发明对所加的热熔材料在熔融温度和水溶性方面进行选择，组合各种水溶性热熔材料与憎水性热熔材料来调节释放速率。本发明还在度洛西汀芯材中加入其他药学上可接受的辅料，使其适合熔融制备，又能达到本肠溶制剂所需的释放速率。经过大量的试验研究，所得的度洛西汀肠溶制剂终于完全达到了本发明的目的，从而完成了本发明。 因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是一种度洛西汀的缓释肠溶制剂的芯材，由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其中，所述的药学上可接受的辅料中含有热熔材料，该热熔材料至少包括一种水溶性热熔材料和一种憎水性热熔材料，并且热熔材料的含量为20 % 35 % ，度洛西汀或其盐的含量50 % 75%，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。
根据本发明，其中，所述的热熔材料是在18 26t:的环境中为固体，加热可软化或熔融的药学上可接受的材料。所述的热熔材料的软化或熔融温度较佳的为40 90°C 。本发明的热熔材料一方面具有特殊的软化或熔融温度，在熔融后产生了黏合力，常温下又为固体，从而满足了熔融制粒的需要。热熔材料的含量较佳的为占芯材总质量20% 35%，更佳的为25% 30%。该热熔材料至少包括一种水溶性热熔材料和一种憎水性热熔材料，所述的水溶性热熔材料较佳的选自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。所述的聚乙二醇较佳的选自聚乙二醇。所述的水溶性热熔材料的含量为占芯材总质量的7% 15%。所述的憎水性热熔材料较佳的选自硬脂酸和氢化油中的一种或多种，其中氢化油包括氢化油(熔点&58°0和氢化蓖麻油(熔点85t: 88t:)，本发明优选氢化蓖麻油。憎水性热熔材料起到阻滞剂的作用，延迟主药的释放。所述的憎水性热熔材料的含量为占芯材总质量的10% 20%。 根据本发明，所述的度洛西汀盐较佳的为盐酸度洛西汀。所述的度洛西汀或其盐的含量较佳的为占芯材总质量的50% 75%。所述的度洛西汀或其盐的平均粒径较佳的《100微米。 根据本发明，所述的其他的药学上可接受的辅料较佳的为选自填充剂和润滑剂中的任何一种或两种。所述的填充剂较佳的选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、氧化镁、碳酸镁、甘露醇、蔗糖、碳酸钙、微晶纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或几种，更佳的选自丙烯酸树脂、碳酸镁、蔗糖、碳酸钙和微晶纤维素。所述的填充剂的含量较佳的为占芯材总质量的1 25%。所述的润滑剂可选自药物制剂中的常规辅料，较佳的为选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的任何一种或几种。润滑剂的含量较佳的为占芯材总质量的0. 5% 3%。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是一种如上所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂的芯材的制备方法，包括以下步骤将度洛西汀或其盐、热熔材料和药学上可接受的辅料混合，之后加热至热熔材料软化或熔融，在水溶性热熔材料软化或熔融状态下制粒，然后冷却，即得。 根据本发明，所述的制粒较佳的为热熔搅拌制粒、热熔流化制粒或热熔挤压制粒。其中，所述的热熔搅拌制粒是将物料置夹套加热的制粒容器中，开启三向搅拌叶以一定的速度转动，通过制粒容器加热夹套将物料加热至所需温度，热熔材料熔融后产生黏合作用，使物料形成软材，在容器中翻动沿壁旋转，高速旋转的刮刀打碎块状物，通过粉粒与容器壁的摩擦，以及粉粒间的聚集摩擦，最后形成颗粒。所述的热熔流化制粒是在流化床制粒机中操作，热空气将物料加热至所需温度，在物料的流化过程中，热熔材料熔融后产生的黏合力使粉末聚结在其周围形成粒子核，粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互继续结合，形成较大的颗粒。所述的热熔挤压制粒是将物料混合，置夹套加热保温的挤压机内，热熔材料熔融后使物料形成湿料，经螺旋推进将湿料挤压通过具一定孔径的筛板，挤压成圆柱形条状挤出物，立即切断后制成颗粒。 本发明优选热熔搅拌制粒。所述的热熔搅拌制粒中，热熔材料的用量、制粒时的搅拌时间、夹套温度以及物料温度对颗粒的性状成型和颗粒的质量有较大影响。可以根据调节热熔材料组分和用量，来控制制粒时的搅拌时间。夹套温度较佳的为60 9(TC。较佳的，在物料温度达到60 65t:后，继续搅拌至所需粒径大小，搅拌时间一般在10分钟以内。颗粒粒径为常规，优选24目大小。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是一种度洛西汀的缓释肠溶制剂，包括芯材、隔离层和肠溶层，其中，所述的芯材为如上所述的芯材。 根据本发明，所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂较佳的为肠溶片剂、肠溶颗粒剂或肠溶微片装胶囊剂。其中，所述的肠溶片剂或肠溶颗粒剂在上述本发明的芯材外依次包被有隔离层和肠溶层。所述肠溶微片装胶囊剂为在常规的硬胶囊中装有上述本发明的芯材包被了隔离层和肠溶层所制备的肠溶微片。 同本领域常规的肠溶制剂一样，所述的隔离层可以包括本领域常规的各种隔离层材料，较佳的选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中的一种或几种；在隔离层中还可进一步包括糖和糖醇，可增加度洛西汀或其盐肠溶制剂的稳定性；隔离层中还可以进一步包括选自填充型赋形剂、遮光剂、增塑剂和抗粘剂等其他药用辅料，其中填充型赋形剂包括滑石粉、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙和磷酸钙等。同本领域常规的肠溶制剂一样，所述的肠溶层可包含药物制剂领域常用的肠溶材料。肠溶材料较佳的选自丙烯酸树脂、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)中的一种或几种。所述的肠溶层较佳的还可进一步包含增塑剂。该增塑剂较佳的选自柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、甲基硅油、蓖麻油和聚乙二醇中的一种或几种。肠溶层中还可进一步包含抗粘剂、润滑剂、表面活性剂等其他药用辅料。所述的肠溶层外较佳的还可以进一步包括修饰层，但并不是必需的。在一些处方中，选择适当的修饰层可以增加肠溶制剂在贮存期内的抗湿能力，外观更完整光洁。较佳的，所述的修饰层可包括选自羟丙甲纤维素等成膜材料、滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、聚乙二醇或者蜡等疏水性材料中的一种或几种。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是一种如上所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂的制备方法，包括以下步骤 1)采用本领域常规的制备工艺，对如上所述的芯材包被隔离层；
2)采用本领域常规的制备工艺包被肠溶层。 根据本发明，所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂的制备方法，较佳的还包括步骤3)包被修饰层。 本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。 相比于现有技术，本发明的有益效果如下本发明采用热熔工艺制备度洛西汀或其盐的肠溶延迟释放制剂的芯材，避免了制备过程中水分或有机溶剂的引入，减少了溶剂残留，也减少度洛西汀的降解，提高了制剂在制备和贮存过程中的稳定性；本发明使度洛西汀或其盐的肠溶制剂药物活性成分占芯材总量可达75 % ，主药含量高；由于制备芯材不需加入黏合剂，颗粒不需进行干燥，大大简化操作步骤，另外损耗也少，从而降低制备成本；本发明在芯材中加入的热熔材料至少包括一种水溶性热熔材料和一种憎水性热熔材料，调节了芯材的溶出速率，适当延迟了度洛西汀在肠道中的释放，在P朋.8磷酸盐缓冲液中4小时释放量为总量的70%以上，对降低一部分患者的不良反应是有利的。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。其中，聚乙二醇的凝点为53 63°C ，泊洛沙姆的熔点为49 57°C ，硬脂酸聚烃氧(40)酯的熔点为46 5rC，硬脂酸的熔点53 59t:，氢化油的熔点为62°C ，氢化蓖麻油的熔点为85t: 88t:。所述的百分比若无特别说明指出是指质量百分比。盐酸度洛西汀的平均粒径为《100微米。
实施例1肠溶片
6&table&table see original document page 7&/column&&/row&&table& 制备工艺 将盐酸度洛西汀、PEG8000、硬脂酸和泊洛沙姆混合，置夹套温度82°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到6(TC后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。[OO33] 隔离层操作本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和蔗糖，制成固含量约15wt!^的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中进行隔离层包衣。 肠溶层操作将柠檬酸三乙酯和滑石粉加入到水中，用高剪切匀桨机充分匀化5分钟后，加入到丙烯酸树脂水分散体中，慢速搅拌30分钟，过80目筛，制成固含量约20wt %的肠溶层溶液。将包好隔离层的片芯置包衣锅中进行肠溶层包衣。
实施例2肠溶片
片心盐酸度洛西汀68mg
PEG600010mg
泊洛沙姆lmg
硬脂酸镁lmg
隔离层羟丙甲纤维素4mg
二氧化钛lmg
肠溶层雅克宜MP"7mg
甲基硅油0.03mg
制备工艺 将盐酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、氢化油和泊洛沙姆混合，置夹套温度82°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到6(TC后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。 隔离层操作本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和二氧化钛，制成固含量约15wt^的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中进行隔离层包衣。 肠溶层包衣将雅克宜MP配制为20wt^固含量的水分散体，加入甲基硅油，搅拌20分钟，对片芯进行肠溶层包衣。
实施例3肠溶片
8片心盐酸度洛西汀50mg
PEG6000"mg
氢化蓖麻油10mg
硬脂酸镁0.5mg
隔离层羟丙甲纤维素5mg
滑石粉1.5mg
二氧化钛0.5mg
肠溶层HPMCAS-LF7mg
柠檬酸三乙酯2mg
滑石粉2.1mg
:烷基硫酸钠
制备工艺 将盐酸度洛西汀、PEG6000、氢化蓖麻油和蔗糖混合，置夹套温度87°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到65t:后，，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。 隔离层包衣将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解；取半量溶液，加入匀化好的滑石粉、二氧化钛和蔗糖，制成固含量约15wt^的溶液，将片芯置包衣锅中进行包衣；再将氧化镁加入剩余半量羟丙甲纤维素溶液中，制成固含量约10wt^的溶液，进行包衣。 肠溶层包衣将柠檬酸三乙酯溶解于水，溶液冷却至l(TC，小心缓慢加入HPMCAS-LF、十二烷基硫酸钠和滑石粉，制备成75X (W/V)的HPMCAS-LF的悬浮液。将片芯
置高效包衣锅中，对片芯进行肠溶层包衣。
实施例4肠溶片
&table&table see original document page 10&/column&&/row&&table&
制备工艺 将盐酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、氢化蓖麻油和蔗糖混合，置夹套温度87t:的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到65t:后，，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，即得片芯。
隔离层操作将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解；加入匀化好的氧化镁、滑石粉、二氧化钛和蔗糖，制成固含量约15wt^的溶液，将片芯置包衣锅中进行隔离层包衣。 肠溶层操作同实施例l。
实施例5肠溶片
片心盐酸度洛西汀56mg
PEG600012mg
氢化蓖麻油8mg
硬脂酸镁0.5mg
隔离层羟丙甲纤维素5mg
滑石粉1.2mg
,糖 /'、、、 'i/口3mg
二氧化钛0.5mg
肠溶层丙烯酸树脂(L30D-55)25mg
柠檬酸三乙酯lmg
滑石粉1.5mg
制备工艺 将盐酸度洛西汀、PEG6000、氢化蓖麻油、硬脂酸和蔗糖混合，置夹套温度87t:的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到65t:后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。 隔离层操作将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解；取半量溶液，加入匀化好的滑石粉、二氧化钛和蔗糖，制成固含量约15wt^的溶液，将片芯置包衣锅中进行包衣；再将碳酸镁加入剩余半量羟丙甲纤维素溶液中，制成固含量约10wt^的溶液，进行包衣。 肠溶层操作同实施例l。
实施例6肠溶片
片心盐酸度洛西汀68mg
PEG600010mg
硬脂酸25mg
碳酸钙12mg
微粉硅胶0.1 mg
硬脂酸镁0.5mg
隔离层羟丙甲纤维素5mg
二氧化钛lmg
丙烯酸树脂(L30D-55)35mg
柠檬酸三乙酯lmg
制备工艺 将盐酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、蔗糖和碳酸钙混合，置夹套温度82t:的快速
搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到6(TC后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出
料，冷却，用24目筛整粒。加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。
隔离层操作本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为将羟丙
甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉、蔗糖和二氧化钛，制成固
含量约15wt^的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中进行隔离层包衣。 肠溶层操作同实施例l。 实施例7肠溶片
12&table&table see original document page 13&/column&&/row&&table&
制备工艺 将盐酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、氢化蓖麻油和微晶纤维素混合，置夹套温度9(TC的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到65。C后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。
隔离层操作同实施例3。
肠溶层操作同实施例l。
实施例8肠溶片
&table&table see original document page 14&/column&&/row&&table& 将盐酸度洛西汀、PEG6000、氢化蓖麻油、硬脂酸和蔗糖混合，置夹套温度87t:的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到65t:后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。 隔离层包衣将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解；取半量溶液，加入匀化好的滑石粉、二氧化钛和蔗糖，制成固含量约15wt^的溶液，将片芯置包衣锅中进行包衣；再将氧化镁加入剩余半量羟丙甲纤维素溶液中，制成固含量约10wt^的溶液，进行包衣。 肠溶层操作同实施例l。
实施例9肠溶片
配方&table&table see original document page 15&/column&&/row&&table&
将盐酸度洛西汀、PEG6000、氢化蓖麻油、硬脂酸聚烃氧40酯、碳酸镁、丙烯酸树脂 RSPO和蔗糖混合，置夹套温度87t:的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到 65t:后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸富马酸钠 混合均匀，压片，即得片芯。
隔离层操作同实施例5。
肠溶层操作同实施例2。
对比实施例1肠溶片
片心盐酸度洛西汀68mg
PEG圃O28mg
硬脂酸镁lmg
隔离层羟丙甲纤维素3.5mg
肠溶层丙烯酸树脂(L30D-55)22.8mg
柠檬酸三乙酯1 mg
滑石粉1 mg
制备工艺 将盐酸度洛西汀和PEG8000混合，置夹套温度82°C的快速搅拌机内，开启制粒机 搅拌器，当物料温度达到6(TC后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整 粒。加入滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。 隔离层操作本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为将羟丙 甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和蔗糖，制成固含量约 15wt^的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中进行隔离层包衣。 肠溶层操作将柠檬酸三乙酯和滑石粉加入到水中，用高剪切匀浆机充分匀化5 分钟后，加入到丙烯酸树脂水分散体中，慢速搅拌30分钟，过80目筛，制成固含量约20wt % 的肠溶层溶液。将包好隔离层的片芯置包衣锅中进行肠溶层包衣。
对比实施例2肠溶片
&table&table see original document page 17&/column&&/row&&table&
制备工艺 将盐酸度洛西汀和硬脂酸混合，置夹套温度82t:的快速搅拌机内，开启制粒机搅
拌器，当物料温度达到6(TC后，继续搅拌制成24目大小的颗粒，出料，冷却，用24目筛整粒。
加入滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。 隔离层操作和肠溶层操作同对比实施例1 下面通过效果实施例来进一步说明本发明的有益效果。 效果实施例1与市售片比较释放度
市售盐酸度洛西汀肠溶片(批号091101，含盐酸度洛西汀7.2% )。 根据中国药典2005年二部附录的肠溶制剂释放度测定方法，经过人工胃液后，以
磷酸盐缓冲液(P朋.8)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，测定市售片和实施例4的
盐酸度洛西汀肠溶片的释放度，结果如下
&table&table see original document page 17&/column&&/row&&table&
效果实施例2释放度测定数据 根据中国药典2005年二部附录的肠溶制剂释放度测定方法，经过人工胃液后，以 磷酸盐缓冲液(pH6. 8)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，测定实施例1、实施例3和 实施例4的盐酸度洛西汀肠溶片的释放度，结果如下
&table&table see original document page 18&/column&&/row&&table& 效果实施例3稳定性试验数据(杂质总含量) 将实施例1、实施例3和实施例4的盐酸度洛西汀肠溶片分别置高密度聚乙烯塑 料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度4(TC ±2°〇，相对湿度75% ±5%条件进行对比稳 定性考察(杂质总含量)。测定方法以磷酸盐缓冲液(pH值5.8)-乙腈(63:37)为流动 相，检测波长为230nm。精密量取上述两份样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分 峰保留时间的2倍，杂质总含量数据如下
&table&table see original document page 18&/column&&/row&&table&
一种度洛西汀的缓释肠溶制剂的芯材，由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料中含有热熔材料，该热熔材料至少包括一种水溶性热熔材料和一种憎水性热熔材料，并且热熔材料的含量为20％～35％，度洛西汀或其盐的含量50％～75％，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。
2. 根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性热熔材料选自聚乙二醇、泊 洛沙姆和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种，所述的水溶性热熔材料的含量为占芯材总 质量的7% 15%;所述的憎水性热熔材料选自硬脂酸和氢化油中的一种或多种，所述的憎 水性热熔材料的含量为占芯材总质量的10% 20%。
3. 根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的其他的药学上可接受的辅料为选 自填充剂和润滑剂中的任何一种或两种。
4. 根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的填充剂选自丙烯酸树脂、乙基纤维 素、氧化镁、碳酸镁、甘露醇、蔗糖、碳酸钙、微晶纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或几种，所 述的填充剂的含量为占芯材总质量的1 25% ;所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、微粉硅胶、 硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的任何一种或几种，润滑剂的含量为占芯材总质量的0. 5%
5. —种如权利要求1 4任一项所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂的芯材的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将度洛西汀或其盐、热熔材料和药学上可接受的辅料混合，之后加热至热熔材料软化或熔融，在热熔材料软化或熔融状态下制粒，然后冷却，即得。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制粒为热熔搅拌制粒。
7. —种度洛西汀的缓释肠溶制剂，包括芯材、隔离层和肠溶层，其特征在于，所述的芯 材为如权利要求1 4任一项所述的芯材。
8. 根据权利要求7所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂，其特征在于，所述的度洛西汀的 缓释肠溶制剂为肠溶片剂。
9. 根据权利要求7所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂，其特征在于，所述的肠溶层外还 可以包括修饰层。
10. —种如权利要求7所述的度洛西汀的缓释肠溶制剂的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤1) 采用本领域常规的制备工艺，对如权利要求1 4任一项所述的芯材包被隔离层；2) 采用本领域常规的制备工艺包被肠溶层。
本发明公开了一种度洛西汀的缓释肠溶制剂及其芯材和制备方法。该芯材由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其中，所述的药学上可接受的辅料中含有热熔材料，该热熔材料至少包括一种水溶性热熔材料和一种憎水性热熔材料，并且热熔材料的含量为20％～35％，度洛西汀或其盐的含量50％～75％，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。本发明采用热熔工艺制备度洛西汀的缓释肠溶制剂的芯材，避免了制备中水分或有机溶剂的引入，减少了主药的降解和溶剂残留；适当延迟了度洛西汀在肠道中的释放，在pH6.8磷酸盐缓冲液中4小时释放量为总量的70％以上，有利于降低患者的不良反应。
文档编号A61K9/24GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者丁云晖, 任亚洲, 郑斯骥 申请人:上海中西制药有限公司君，已阅读到文档的结尾了呢~~
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