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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(阻塞性睡眠呼吸暂停综合症)
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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病因
　　(一)发病原因
　　1.阻塞性睡眠呼吸暂停 发病原因主要是睡眠时上呼吸道的阻塞或狭窄造成的。因此，从前鼻孔到气管上口，任何一个部位的狭窄或阻塞，都可能导致呼吸暂停。常见的有下列疾病：
　　(1)鼻部疾病：各种原因造成的鼻腔狭窄或阻塞，如急慢性鼻炎、鼻窦炎，前、后鼻孔闭锁，鼻中隔偏曲、血肿、脓肿，鼻腔黏连，鼻息肉，鼻腔、鼻旁窦肿瘤及其他占位性病变，前、后鼻孔填塞等。
　　(2)鼻咽部疾病：常见的有腺样体肥大、鼻咽部肿瘤、鼻咽腔闭锁、鼻咽部填塞、颅底肿瘤等。
　　(3)口咽部疾病：如扁桃体肥大，软腭低垂、肥厚，腭垂过长、肥大，咽侧索肥厚，口咽腔瘢痕狭窄，咽旁间隙的肿瘤、脓肿等。
　　(4)下咽部疾病：如舌根淋巴组织增生、舌根肿瘤，巨大会厌囊肿、脓肿、会厌肿瘤，下咽后壁或侧壁的脓肿、肿瘤等。
　　(5)口腔科疾病：如舌体肥大或巨舌，舌体、舌根、口底的肿瘤，颌下脓肿，先天性小下颌或下颌后缩等。
　　(6)其他疾病：病理性肥胖、肢端肥大症、甲状腺功能低下、颈部巨大肿瘤等。
　　2.中枢性睡眠呼吸暂停 老年人或婴儿睡眠时观察到周期性低通气，可视为中枢的原因。正常成年人在快动眼睡眠时相或在高原，亦可见到中枢性睡眠呼吸暂停。病理性的中枢性睡眠呼吸暂停可见于多种疾患：
　　(1)神经系统、运动系统的病变，如脊髓前侧切断术，血管栓塞或变性引起的双侧后侧脊髓的病变。
　　(2)自主神经的功能异常，如家族性自主神经异常、胰岛素相关的糖尿病、Shy-Drager综合征、脑炎。
　　(3)肌肉疾病，如膈肌的病变、肌强直性营养不良等。
　　(4)脑脊髓的异常，如Ondine&s Curse综合征(呼吸自主控制对正常呼吸刺激反应的衰竭)、枕骨大孔发育畸形、脊髓灰质炎、外侧延髓综合征等。
　　(5)发作性睡病和某些阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者行气管切开或腭垂腭咽成形术后。
　　(二)发病机制
　　1.发病机制 复杂，涉及多学科的问题。如内科(呼吸、心血管、内分泌等)，小儿科，神经科，精神科，口腔、颌面外科，耳鼻喉及头颈外科等。目前仍不十分清楚，尚需进一步研究。
　　(1)中枢性睡眠呼吸暂停：发生机制不很清楚，下列因素均可能参与发病。
　　①由觉醒转入睡眠时，呼吸中枢对各种不同的呼吸刺激(如对高碳酸血症、低氧血症、肺泡、胸壁和上气道的机械受体和呼吸运动的阻力负荷等)的反应性减低。尤以在快动眼睡眠期明显。
　　②中枢神经系统对低氧血症和其他病理状态下引起的呼吸反馈控制的不稳定。
　　(2)阻塞性睡眠呼吸暂停：有人认为阻塞性睡眠呼吸暂停的阻塞部位仅仅在咽部，事实证明这种说法是不完全的。临床发现，许多咽腔并不狭窄，或已成功地做过咽部手术的患者，仍然可以发生严重的睡眠呼吸障碍。这些患者在查体时往往发现存在不同程度的鼻腔、鼻咽或下咽部的异常，经过相应的处理，解决或减轻了这些部位的阻塞，呼吸暂停可以明显缓解甚至完全消失。
　　因此，在讨论阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机制时，不能仅仅讨论口咽部的问题，而应当按照阻塞部位的不同分别讨论。
　　①鼻腔及鼻咽部疾患引起的呼吸暂停：当鼻腔或鼻咽部发生阻塞时，机体会通过张口呼吸来进行代偿，也就是通过张口肌的收缩实现这一过程。这在清醒状态下并不成问题，但进入睡眠之后，张口肌的张力就会逐渐下降直至完全松弛，机体赖以通气的通道就会越来越小直至完全关闭。由于生理性的鼻腔呼吸不能进行，于是就出现了气流的中断。随着时间的延长，缺氧的加重以及机体一系列的病理生理改变，患者睡眠由深变浅并恢复张口肌的收缩，于是气流通道恢复，呼吸也随之恢复。在鼻腔阻塞的情况下，即使口咽和下咽部完全正常，患者也可能出现睡眠呼吸暂停。
　　②口咽疾患引起的呼吸暂停：口咽部除了咽后壁为骨性外，大部分为软组织构成，如软腭、腭垂、咽侧索、扁桃体等。因此，口咽腔是一个易受各种因素影响的、形状和大小不断变化的腔隙。从解剖因素来看，软腭的肥厚、位置过低，腭垂的肥大、过粗过长，扁桃体肥大，咽侧索肥厚以及咽周间隙脂肪的增生，均可导致咽腔的实际空间变小。从生理上来说，各种原因所至的肌肉松弛或称为肌张力的降低，尤其是扩大咽腔的肌张力的降低，以及吸气时咽腔负压的增大，均可造成咽腔周围软组织的向内塌陷。从而使咽腔进一步变窄甚至完全阻塞。口咽部肌肉属于中等疲劳肌，肌纤维较少而氧化肌纤维成分高，易发生疲劳和肌肉松弛也是容易造成吸气时咽腔塌陷的因素之一。另外，仰卧时松弛的软腭、腭垂受重力作用导致的塌陷，亦可加重咽腔的狭窄。
　　③下咽部疾患引起的呼吸暂停：下咽部占位性病变、瘢痕狭窄、舌体肥大或舌根扁桃体的肥大以及肥胖患者咽喉部脂肪堆积过多(Homer，1989)均可导致下咽腔的解剖性狭窄。口咽及以上部位的狭窄引起的吸气时下咽部负压的增大，仰卧体位时舌的后坠则进一步使得下咽腔变小甚至完全阻塞。舌的后坠除了重力作用之外，颏舌肌、舌骨舌肌以及颏舌骨肌的张力降低也是重要原因之一。先天性小下颌则使得咽后壁至下颌骨前缘的前后距离缩短，从而使得舌根至咽后壁的距离也相应缩短。
　　仰卧位时受重力作用导致舌的后坠及软腭、腭垂的下陷，可解释为什么打鼾和呼吸障碍在仰卧位时往往会加重。
　　神经、体液、内分泌因素在睡眠呼吸障碍中的作用：上呼吸道的运动受自主的和随意的两个不同神经系统控制，自主神经起源于脑桥和延髓，随意神经起源于大脑皮质和皮质下，其神经冲动作用于膈和上气道扩张肌群，使膈肌收缩发生吸气运动并使上气道保持开放。如两者不协调，或在上呼吸道负压增大时不能进行有效的调节，则有可能发生上气道的阻塞。
　　劳累、过度饮酒、服用安眠药或镇静剂，均可使睡眠呼吸暂停加重。这可能与抑制了以上神经的兴奋性有关。
　　呼吸暂停时上呼吸道关闭，此后又如何被打开的机制尚不十分清楚，有人认为主要是由于低氧(PO2)刺激颈动脉体感受器引起的觉醒反应来完成的。双侧颈动脉体切除的患者，呼吸暂停的时间比正常人长支持这一说法。也有人认为是低氧血症与高碳酸血症相互作用的结果。
　　由于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征多见于男性，绝经期后的女性、肥胖、肢端肥大症、甲状腺功能低下或注射睾酮的患者，因而推测此病的发生可能与内分泌紊乱有关。
　　2.睡眠呼吸暂停的病理生理改变
　　(1)对神经系统的影响：越来越多的证据表明，打鼾和SAS与脑血管疾病，尤其是与脑梗死相关，有人对177例患脑梗死的患者进行多元Logistic回归分析，认为鼾症和SAS是脑梗死的独立危险因素(Palomaki H，1989)。
　　SAS患者睡眠时反复发作的低氧血症可以导致脑缺氧，体循环血压升高可以导致脑动脉硬化和颅内压增高，红细胞增多可以引起血液黏稠度增加，以上因素均可使患者脑卒中的危险性增大。其他一些与鼾症和SAS密切相关因素如高血压、冠心病、年龄、肥胖、吸烟、嗜酒等，也是导致脑卒中的已知或潜在危险因素。
　　SAS与癫痫可以彼此影响，使病情相互加重，SAS患者因呼吸暂停引起的低氧血症、睡眠片断和慢性睡眠剥夺，可以导致癫痫患者发生痉挛的阈值降低，而抗惊厥、抗痉挛药物则可以使业已存在的SAS加重或具有导致SAS的潜在危险(Ezpeleta，1998)。
　　OSAS还可能与神经衰弱有关，因为神经衰弱的许多临床表现与OSAS的临床表现相重叠。游国雄等(1998)对此进行了专门研究，认为OSAS可能引起&神经衰弱&或使已有的神经衰弱症状加重。
　　OSAS可导致记忆力减退和认知功能障碍。睡眠结构紊乱和低氧血症被认为是导致如上表现的主要原因。国内彭斌等通过OSAS患者听觉诱发事件相关电位(P3)和临床记忆量表检查发现，患者的P3潜伏期和记忆商与正常对照组有显著性差异，进一步证实了上述观点。
　　此外，还有人认为，OSAS可能与抑郁、焦虑、偏执等精神症状和成人痴呆症有关。
　　(2)对心血管系统的影响：SAS对心血管系统的影响最为明显，近年来许多学者研究认为，SAS是高血压、冠心病的独立危险因素，可导致心衰、心律失常、心绞痛、心肌梗死和夜间猝死。
　　据统计，SAS患者高血压病的发生率为48%～96%，高血压患者中SAS的发病率为20%～40%。SAS引发高血压的机制可能是反复发生的呼吸暂停、睡眠觉醒以及低氧血症刺激交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌增多，使得外周血管收缩，动脉血压升高。 心脏为人体耗氧量最高的器官之一，由低氧血症造成的危害最大。缺氧使冠脉内皮细胞受损，脂质易沉积在内膜下;红细胞的增多使得血液黏度增加，血流变慢，血小板易在受损的内膜表面聚集形成血栓而引起冠状动脉狭窄或阻塞，容易引起心绞痛、心肌梗死、各种心律失常甚至猝死。
　　(3)对呼吸系统的影响：呼吸暂停和低通气可引起低氧血症和高碳酸血症，严重者可导致呼吸性酸中毒和急性呼吸衰竭。低氧血症使得肺动脉血管收缩，引起肺动脉高压，长期的肺动脉高压可发展为右心肥大和右心衰竭。
　　(4)对泌尿生殖系统的影响：可以使患者夜间的肾功能受到损害，如肌酐清除率减低、肾小管回收功能障碍、肾浓缩功能减退等，表现为夜尿增多、遗尿等。有的甚至出现蛋白尿，其特征是肾小球性、可逆性。随着OSAS的纠正，蛋白尿可减少或消失。
　　对生殖系统的影响表现为性功能下降甚至阳痿。Schivavi等对70例45～75岁的男性患者的性行为频度、勃起持续时间等指标进行研究，结果与对照组有显著性差异。
　　(5)对内分泌系统的影响：Palomaki等研究发现，AHI&10的OSAS患者，其糖耐量比对照组降低。OSAS可以引起糖代谢紊乱，糖耐量降低，非胰岛素依赖性糖尿病发生增多。其发病机制可能与缺氧导致胰岛素抵抗，以及儿茶酚胺分泌增加有关。
　　低氧血症使得垂体、下丘脑功能不全，促甲状腺素分泌减少，故OSAS可能导致甲状腺功能减退。而甲状腺功能低下又可能引起或加重OSAS。
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关注疾病排行阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与胰岛素抵抗、血脂及C反应蛋白的关系研究--《实用老年医学》2015年09期
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与胰岛素抵抗、血脂及C反应蛋白的关系研究
【摘要】：目的探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)对患者的胰岛素抵抗、血脂及炎症反应的影响。方法根据多导睡眠图(PSG)检测结果将60例符合OSAHS诊断的受试对象分为轻中度OSAHS组、重度OSAHS组,同时选取40例作为正常对照组。测量每位受试对象的身高、体质量,计算体质量指数(BMI),比较3组受试对象的睡眠状况及睡眠中末梢血氧变化,抽取患者的空腹血行生化指标检查及空腹胰岛素、血糖及C反应蛋白检测并进行比较。结果 OSAHS组睡眠中末梢平均血氧及最低血氧均较对照组下降(P0.01),呼吸暂停低通气指数(AHI)较对照组升高(P0.01),且与OSAHS严重程度相关。OSAHS组三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、BMI、胰岛素抵抗指数均较对照组明显升高(P0.05),且与OSAHS严重程度相关。相反,OSAHS组高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A较对照组下降,且重度OSAHS组下降显著(P0.05)。OSAHS组外周血CRP较对照组升高(P0.05),且与OSAHS严重程度相关(P0.05)。结论OSAHS影响机体的胰岛素抵抗、血脂代谢,炎症反应参与其中。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R766【正文快照】：
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是指由上呼吸道特别是鼻、咽部位狭窄导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和(或)低通气,引起低氧血症、高碳酸血症,从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征,其临床表现形式多样,给临床诊断
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京公网安备75号阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者胰岛素抵抗及与内源性大麻素系统关系的研究--《兰州大学》2016年博士论文
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者胰岛素抵抗及与内源性大麻素系统关系的研究
【摘要】：研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者中糖代谢紊乱及糖尿病的发病率明显高于非OSAHS患者,进一步的研究提示OSAHS是胰岛素抵抗(IR)及糖尿病的独立危险因素。另外,IR及糖尿病的发生发展与内源性大麻素系统(ECS)关系密切,ECS的过度持久的活化是导致IR及糖尿病的重要原因,而抑制ECS活性的治疗可以有效缓解IR及糖尿病。但OSAHS患者ECS是否发生变化,以及ECS是否与OSAHS并发糖代谢紊乱有关,目前尚未见到相关的研究报道。因此,为了明确上述问题,特开展本研究,内容分为两个部分,第一部分为临床研究,初步探讨了OSAHS患者的糖代谢状态及其与ECS的关系,研究共纳入OSAHS患者64名(轻度18例,中度24例,重度22例),健康对照24例。测量受试者体块指数(BMI)、腰围、空腹血脂、血糖、血胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、多导睡眠图监测指标及外周血单个核细胞(PBMC)内源性大麻素Ⅰ型(CB1)受体蛋白表达情况。结果表明,相对于对照组,OSAHS患者糖代谢紊乱的发生率明显升高,且HOMA-IR、呼吸暂停低通气指数(AHI)及PBMC的CB1受体蛋白表达水平彼此之间呈显著正相关关系。为了进一步明确OSAHS对糖代谢及ECS影响的分子机制,本研究的第二部分内容通过建立OSAHS的动物模型,探索间歇性低氧(IH)对大鼠体重增长、糖代谢指标、骨骼肌细胞超微结构、骨骼肌胰岛素信号传导通路的关键组分GLUT4及ECS的重要组分CB1受体表达的影响。结果表明,IH状态下,大鼠体重增长减缓,HOMA-IR升高,同时大鼠骨骼肌细胞线粒体等超微结构出现损伤,骨骼肌细胞膜表面GLUT4、总GLUT4在基因和蛋白质水平表达均明显减少而CB1受体表达在基因和蛋白质水平均明显增加。相对于单纯IH组,在IH处置同时给予CB1受体拮抗剂利莫那班,则大鼠体重增长逐渐恢复正常,HOMA-IR下降,同时大鼠骨骼肌线粒体等超微结构损伤减轻,膜表面GLUT4、总GLUT4表达升高而CB1受体表达水平降低。本研究结果提示:OSAHS患者易于发生IR及糖代谢紊乱,且与伴随于OSAHS的ECS状态活化密切相关。IH引起的组织GLUT4表达减少及CB1受体表达增多可能是OSAHS引起糖代谢紊乱及IR的重要机制,CB1受体拮抗剂可以减轻IH导致的上述异常,有望在缓解OSAHS引起的糖代谢紊乱中起一定作用。
【关键词】：
【学位授予单位】：兰州大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2016【分类号】：R766;R587.1【目录】：
中文摘要3-5ABSTRACT5-7缩略词7-14第一章 引言14-39 第一部分 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与2型糖尿病14-30
2．OSAHS与T2DM的流行病学14-15
3．OSAHS和T2DM的关系15-19
3.1．OSAHS和糖尿病存在共同的致病基础15-16
3.2.OSAHS对T2DM发生、发展的影响16-19
3.2.1 OSAHS与空腹血糖受损及葡萄糖耐量减低16
3.2.2 OSAHS与IR16-18
3.2.3 OSAHS与T2DM18
3.2.4 OSAHS与糖化血红蛋白18-19
3.2.5 OSAHS对糖尿病并发症的影响19
4．OSAHS影响糖代谢的机制19-25
4.1 间歇性低氧与IR19-24
4.2 睡眠紊乱与IR24-25
4.2.1 睡眠结构片段化24
4.2.2 睡眠限制24
4.2.3 白天嗜睡24-25
5．T2DM对OSAHS的影响25-26
5.1 流行病学研究25
5.2 T2DM影响OSAHS的机制25-26
5.2.1 自主神经系统病变25-26
5.2.2 上气道的影响26
6．治疗OSAHS对合并糖代谢异常的影响26-30
6.1 CPAP治疗对血糖及胰岛素水平的影响26-27
6.2 CPAP治疗对胰岛素敏感性的影响27-28
6.3 CPAP治疗对Hb A1C的作用28
6.4 CPAP改善OSAHS合并糖代谢紊乱的机制28-30 第二部分 内源性大麻素系统与糖尿病的关系30-39
1．内源性大麻素系统的组成30-33
1.1 内源性大麻素30-31
1.2 内源性大麻素的受体31-32
1.3 内源性大麻素的降解系统32-33
1.3.1 内源性大麻素的重摄取32
1.3.2 内源性大麻素的水解32-33
2.内源性大麻素的能量代谢调节功能33-37
2.1 内源性大麻素对摄食及体重的影响33-35
2.2 内源性大麻素系统对各靶器官的调控作用35-37
2.2.1 胰腺组织与内源性大麻素35
2.2.2 骨骼肌组织与内源性大麻素35
2.2.3 肝脏组织与内源性大麻素35-36
2.2.4 脂肪组织与内源性大麻素36-37
2.2.5 外周血单个核细胞与内源性大麻素37
3 内源性大麻素与糖尿病的关系37-39第二章 正文39-83 第一部分 OSAHS患者胰岛素抵抗状态及与PBMC的CB1受体蛋白表达的关系39-53
1．前言39-40
2．材料和方法40-45
2.1 研究对象40
2.2 多导睡眠图监测40-42
2.2.1 准备工作40-41
2.2.2 PSG监测过程41
2.2.3 PSG监测后部分数据采集41-42
2.3 OSAHS诊断标准及分组42
2.4 血液相关指标测定42-44
2.4.1 生化指标测定42
2.4.2 胰岛素抵抗程度的计算42-43
2.4.3 外周血单个核细胞CB1受体蛋白检测43-44
2.5 主要实验仪器及试剂44-45
2.6 质量控制45
2.7 统计方法45
3．结果45-50
3.1 两组研究对象的各项检测指标比较45-46
3.2 OSAHS患者各亚组之间各项检测指标比较46-47
3.3 各组研究对象糖代谢紊乱检出情况比较47
3.4 OSAHS患者胰岛素敏感性和睡眠监测指标之间的关系47-48
3.5 各组研究对象PBMC的CB1受体蛋白表达情况48-49
3.6 PBMC表面CB1受体蛋白表达与其他指标的初步相关分析49-50
4．讨论50-53 第二部分 间歇性低氧对大鼠糖代谢及骨骼肌GLUT4及CB1受体蛋白表达的影响及利莫那班的干预作用53-82
1.前言53-54
2 材料与方法54-67
2.1 主要实验仪器54-56
2.2 主要试剂与耗材56
2.3 实验动物及分组56-57
2.4 间歇性低氧大鼠模型的建立57-59
2.4.1 间歇性低氧仓57
2.4.2 气源57
2.4.3 “气体浓度控制器”57-59
2.4.4 间歇性低氧实验59
2.5 实验数据及标本采集59
2.6 血糖及胰岛素水平检测59-60
2.7 免疫组化60-61
2.8 电镜61-62
2.9 RT-q PCR检测GLUT4及CB1受体蛋白基因m RNA的表达62-64
2.9.1 RT-q PCR具体操作步骤62-63
2.9.2 RT-q PCR反应63-64
2.10 骨骼肌细胞膜蛋白的提取64-65
2.10.1 基本准备64
2.10.2 膜蛋白提取程序64-65
2.11 免疫印迹法检测骨骼肌组织GLUT4及CB1受体蛋白的表达65-66
2.12 免疫印迹法检测骨骼肌细胞膜GLUT4的表达66-67
2.13 统计学分析67
3.结果67-77
3.1 IH及利莫那班对大鼠体重变化的影响67-68
3.2 IH及利莫那班对血糖、胰岛素及胰岛素敏感性的影响68-69
3.3 IH及利莫那班对骨骼肌超微结构的影响69-71
3.4 免疫组化检测IH及利莫那班对骨骼肌GLUT4蛋白表达的影响71-72
3.5 免疫组化检测IH及利莫那班对骨骼肌CB1受体蛋白蛋白表达的影响72-74
3.6 IH及利莫那班对骨骼肌GLUT4 m RNA表达的影响74
3.7 IH及利莫那班对骨骼肌CB1受体蛋白m RNA表达的影响74-75
3.8 免疫印迹法检测IH及利莫那班对骨骼肌GLUT4蛋白表达的影响75-76
3.9 免疫印迹法检测IH及利莫那班对骨骼肌CB1受体蛋白蛋白表达的影响76-77
4 讨论77-82 第三章 结论82-83
3.1 主要结论82
3.2 研究展望82-83参考文献83-97在学期间的研究成果97-98致谢98
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京公网安备75号慢性肾衰竭并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的相关性研究
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慢性肾衰竭并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的相关性研究
慢性肾衰竭并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的相关性研究 ·论著与经验交流· 慢性肾衰竭并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗的相关性研究 王　媛1，朱宏霞2* （大连医科大学附属第二医院1肾内科，2呼吸科，辽宁116027） ［摘　　要］目的：探讨合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的慢性肾衰竭（CRF）患者的胰岛素抵抗（IR）变化情况。方法：将62例CRF患者分为伴有OSAS者（O组）31例和不伴有OSAS者（N组）31例，另取33例同期健康体检者作为对照组（C组）。采用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）作为IR的评价指标，用多导睡眠初筛仪测试夜间最低脉搏血氧饱和度（LSpO2）及呼吸暂停低通气指数（AHI）。结果：O组及N组的血清肌酐水平分别为321.54± 47.98μmol/L、365.24±56.82μmol/L高于C组（72.14±8.82μmol/L），肾小球滤过率（GFR）水平分别为20.27±7.06mL/min、18.87±6.38mL/min，低于C组（89.27±5.36mL/min）；O组的AHI 14.57±10.17次/h高于N组（3.02±1.64次/h）及C组（3.17±1.39次/h），夜间LSpO276.38%±11.85%低于N组（87.04%±5.98%）及C组（88.75%±6.46%）；O组的HOMA-IR（2.74±1.50）高于C组（1.13±0.71），高于N组（1.78±0.94）。Pearson相关分析得出HOMA-IR与血清肌酐、AHI、体重指数（BMI）呈正相关，与GFR、夜间LSpO2成负相关。结论：合并OSAS的CRF患者发生IR风险增加。 ［关键词］慢性肾衰竭；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；胰岛素抵抗 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是由于睡眠时反复出现呼吸暂停、低通气而引起低氧血症及高碳酸血症。近几年的研究显示，OSAS在睡眠过程中反复低氧造成体内的慢性炎症很可能是胰岛素抵抗（insulin registsnce，IR）发生的重要因素［1］。IR是指机体靶细胞对循环中一定量的胰岛素产生的生物学效应低于实际应有水平的一种状态，即组织对胰岛素的敏感性降低［2］。研究表明，在早期肾脏病患者中亦存在IR［3-5］，且肾功能衰退越明显，IR也越重。本研究选择2013年9月—2015年1月住院的非透析CRF患者62例，将应用稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA-IR）评估CRF并OSAS患者的胰岛素抵抗状况，为预测OSAS和CRF的发生发展提供临床依据。 1　资料与方法 1.1　一般资料　非透析CRF患者62例，入选标准及分期符合2012美国国家肾脏病基金会发布的KDIGO指南指定的诊断及分期标准。经多导睡眠初筛仪监测，根据2012年中华结核和呼吸杂志公布的2011年修订版阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南关于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的定义分为O组（CRF并OSAS组）31例，男性17例，女14例；N组（CRF不合并OSAS组）31例，男性16例，女15例。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征诊断标准：以症状、体征和PSG监测结果为主要依据。临床有典型的症状，包括日间嗜睡、夜间睡眠呼吸暂停伴打鼾等。体格检查可发现上呼吸道任何部位的阻塞及狭窄，呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h者。以阻塞性呼吸暂停为主，阻塞性睡眠呼吸暂停是指虽胸式及腹式呼吸运动存在，但患者口鼻气流消失。由于患者的中枢神经系统呼吸驱动功能正常，能发出指令兴奋呼吸肌，维持正常呼吸运动，因此虽上气道阻塞而出现呼吸暂停但胸式及腹式呼吸仍存在［6］。对照组来自于同期在本院进行健康体检者33例，男性17例，女性16例。均排除吸烟、过度饮酒，无心、脑疾病，无糖尿病、恶性肿瘤、急慢性感染和近期手术。所有组间的性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、血压、血脂有均衡性（表1）。对照组与各病例组的性别比、年龄、BMI、血压、血脂分布差异无统计学意义（P均＞0.05）。 1.2　方法 1.2.1　多导睡眠初筛仪监测：均采用YH-1000C型多导睡眠记录器（北京怡和嘉业技术研究中心制造）监测。监测项目包括鼻气流、体位、血氧饱和度、胸腹运动等，记录时间在7小时以上，次日对各指标进行分析。检测当天禁服镇静剂、催眠药及饮酒、咖啡。 表1　各组一般资料比较组别　　例数　　年龄（岁）　BMI（kg/m2）　SBP（mmHg）　DBP（mmHg）　TC（mmol/L）　TG（mmol/L）O　31　61.82±10.73　25.27±4.06　131.09±18.73　80.71±10.28　5.01±1.34　1.75±1.30 N　31　63.39±11.53　23.95±3.27　132.14±16.45　78.82±9.76　4.83±1.07　1.63±0.96 C　33　62.68±12.58　23.62±3.82　129.96±14.97　79.34±11.65　4.69±1.12　1.54±0.88 1.2.2　采用HOMA-IR作为胰岛素抵抗的评价指标：将空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FBG）数据输入软件（在http：//www.ocdem.ox.ac.uk/下载），计算得出HOMA-IR。其中 FINS单位为 μU/mL，FBG单位为 mmol/L。HOMA-IR是依据FINS间接评价IR的一种方法，是一个较好的胰岛素抵抗指数［7］，可以作为重要参数反映患者IR程度。 1.2.3　物理检查：受试者安静休息后测量血压，先后测量2次收缩压（systolic blood pressure，SBP）及舒张压（diastolic blood pressure，DBP），计算平均值为最终结果。并测量身高（m）、体重（kg），计算BMI=体重（kg）/身高2（m2）。 1.2.4　生化指标：受试者择日夜间禁食12h、禁饮8h 后于清晨空腹抽取静脉血。FINS水平由2010电化学发光仪［罗氏诊断产品（上海）有限公司］检测，FBG、血清肌酐、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）由7600型全自动生化分析仪（日立）检测。 1.3　统计学处理　　统计分析采用SPSS17.0统计软件。实验数据以±s表示，计数资料采用卡方检验，计量资料组间比较采用单因素方差分析的方法，P＜0.05为差异有统计学意义。采用单因素Pearson相关分析检测HOMA-IR与其他各项观察指标的相关性。 2　结　果 2.1　各组相关检测指标检测结果比较　O组及N组的血清肌酐水平高于C组，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）水平低于C组；O组的AHI高于N组及C组，夜间最低脉搏血氧饱和度（lowest pulse oxygen saturation，LSpO2）低于N组及C组；O组的HOMA-IR高于对照组，高于N组。见表2。 表2　各组相关检测指标检测结果比较与C组相比，*P＜0.05；与N组相比，△P＜0.05。组别　　例数　　血清肌酐（μmol/L）　GFR（mL/min）　AHI（次/h）　　夜间LSpO2（%）　HOMA-IR O　31　321.54±47.98*　20.27±7.06*　14.59±10.17*△　76.38±11.85*△　2.74±1.50*△N　31　365.24±56.82*　18.87±6.38*　3.02±1.64　87.04±5.98　1.78±0.94*C　33　72.14±8.82　89.27±5.36　3.17±1.39　88.75±6.46　1.13±0.71 2.2 HOMA-IR与其他各项观察指标相关分析 将各组受试对象作为整体，HOMA-IR与其他各项观察指标的Pearson相关分析得出HOMA-IR与血清肌酐、AHI、BMI呈正相关，与GFR、夜间LSpO2成负相关。见表3。 表3　HOMA-IR与有关指标的单因素Pearson相关分析血清肌酐（μmol/L）GFR（mL/min）AHI（次/h）夜间LSpO2（%）　BMI r值　0.352　-0.368　0.425　-0.496　0.274 P值　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.05 3　讨　论 CRF是各种慢性肾脏疾病的最终转归，人们已认识到CRF时存在IR，一项对美国非糖尿病肾病患者的研究结果证实了这一现象［8］。CRF患者还普遍存在睡眠障碍，引起习惯性失眠、多梦、易醒、睡眠呼吸暂停综合征等，睡眠呼吸暂停综合征在终末期肾病患者中的发生率50%～70%［9］。有研究显示OSAS是胰岛素抵抗的独立危险因素［10］。目前合并OSAS是否增加CRF患者的胰岛素抵抗风险尚不清楚。本文应用HOMA-IR评估合并OSAS的CRF患者的胰岛素抵抗变化情况，探讨OSAS对CRF患者IR的影响。 本研究结果表明，HOMA-IR与血清肌酐、BMI呈正相关，与GFR成负相关，可推断肾功能水平与胰岛素抵抗有一定关系。CRF患者发生IR主要机制有：（1）胰岛素灭活减少。肾功能衰竭时，肾脏所能清除的胰岛素减少，致使胰岛素半衰期延长，同时患者常合并体重下降、腹泻，机体能够吸收的葡萄糖量减少，所需要的胰岛素量也减少，从而导致血浆胰岛素含量升高。（2）胰岛素分泌异常。CRF患者血中1，25-（OH）2D3缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进均影响胰岛β细胞分泌胰岛素。并且CRF时具有胰岛素拮抗功能的激素在血中增多，如游离脂肪酸、生长激素、胰高血糖素、内皮素及尿毒症毒素。糖耐量随着血中胰高血糖素、生长激素的增高而降低，并且两者的变动程度呈正相关［11］。（3）脂肪和肌肉对胰岛素利用障碍。细胞膜转运葡萄糖可被肌酐、尿素氮尤其是胍类物质所抑制，导致葡萄糖在外周组织利用减少。CRF合并代谢性酸中毒可使胰岛素与其受体的结合、胰岛素受体的后作用及胰岛素的分泌均得到抑制，导致胰岛素抵抗。（4）IR具有较强的遗传倾向。（5）TNF-α可能也参与了IR的发生发展。 本研究结果还表明，与N组相比O组的HOMA-IR更高。Pearson相关分析得出HOMA-IR与AHI呈正相关，与夜间LSpO2成负相关。可推断间断缺氧与胰岛素抵抗关系密切，这与以往研究结果相一致。OSAS患者夜间慢性间歇性缺氧伴随着体内循环缺氧/再氧合的改变，类似于缺血-再灌注损伤的改变，能产生教多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），导致体内一系列的病理生理变化。美国麻省总医院、哈佛医学院于2006年4月在Nature上发表了有关ROS参与IR发生的相关研究报告［12］。邵琦等［13］研究证实HOMA-IR与LSpO2、AHI均存在显著相关关系，即使校正肥胖指标后，仍存在差异。Punjabi等［10］的研究提示睡眠呼吸紊乱严重程度与IR相关，且独立于体重指数、腰围、性别、年龄等混杂因素。Ip等［14］研究表明OSAS是IR的独立影响因素，而且即使患者只有轻微的睡眠紊乱改变，IR的变化就很明显。 ［参考文献］ ［1］钱小顺，刘长庭.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征致慢性低度系统性炎症的研究进展［J］.军医进修学院学报，）：399-400. ［2］Mlinar B，Marc J，Janez A，et al.Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases［J］.Clin Chim Acta，（1/2）：20-35. ［3］Caravaca F，Cerezo I，Macías R，et al.Insulin resistance in chronic kidney disease：its clinical characteristics and prognosis significance［J］.Nefrologia，）：661-668. ［4］倪旭伟，张德忠，刘玉梅，等.非糖尿病慢性肾病患者游离脂肪酸水平与细胞因子及胰岛素抵抗的关系［J］.浙江中西医结合杂志，）：6-8. ［5］武晓春，方奕，唐利群，等.150例慢性肾脏病患者胰岛素抵抗指数的分布及其相关因素分析［J］.临床肾脏病杂志，）：550-553. ［6］中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）［J］.柳州医学，）：162-165. ［7］Matthews DR.Insulin resistance and beta-cell function-a clinical perspective［J］.Diabetes Obes Metab，2001，3（Suppl 1）：28-33. ［8］Chen J，Muntner P，Hamm LL，et al.Insulin resistance 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