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美国FDA批准 Mekinist与Tafinlar联用为晚期黑色素瘤
&http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm381159.htm
日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist(trametinib)与Tafinlar
(dabrafenib)联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。
2013年5月，
FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计
美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。
Mekinist和Tafinlar被用于阻断相同分子通路的不同部位的信号促进癌细胞生长。它们特别适用作为联合治疗肿瘤表达基因突变被称为BRAF
V600E和V600K黑色素瘤患者。BRAF蛋白质涉及在正常细胞生长中调节，但在约半数来自皮肤黑色素瘤突变。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard
Pazdur，医学博士说：“Mekinist和Tafinlar是被批注联合治疗黑色素瘤的第一个药物。”“它们为联合使用的发展是根据疾病的生物学通路强有力了解。这个批准说明继续研究药物为临床发展联合的价值。”
在162例有BRAF
V600E和V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤参加者的临床试验中证实Mekinist与Tafinlar联用的安全性和有效性，参加者大多数没有接受既往治疗。参加者接受或
Mekinist与Tafinlar联用和Tafinlar作为单药直至他们的黑色素瘤进展和副作用变成不能耐受。
结果显示用Mekinist与Tafinlar联用治疗的参加者76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月。相反，54
%参加者用Tafinlar作为单药治疗经历客观反应平均持续5.6个月。正在进行临床试验确定Mekinist与Tafinlar联用是否改进生存。
接受Mekinist与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当Mekinist与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。
严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与Mekinist联合使用时减少；这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。
应忠告生育能力妇女Mekinist和Tafinlar在发育胎儿中至出生缺陷。还应忠告男性和妇女Mekinist和Tafinlar治疗可能致不孕不育。
FDA在监管局加快批准程序下批准Mekinist和Tafinlar的联用，此程序根据临床数据显示该药物有某个对某个替代性终点有理由预测患者临床获益时允许FDA批准某药治疗某种严重疾病。这个程序提供患者较早得到有前途新药而公司进行验证性临床试验。FDA还在监管局
的优先审评下审评这个药物联用，因为它们显示潜能在治疗一种显著严重情况中改进安全性和有效性。
&Mekinist和Tafinlar有总部在北卡罗来纳州研究三角区GlaxoSmithKline公司上市。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/s001lbl.pdf
处方资料重点&
这些重点不包括安全和有效使用MEKINIST所需所有资料。请参阅MEKINIST完整处方资料。
MEKINIST (trametinib)片，为口服使用&
美国初始批准：2013&
最近主要修改(红色仿宋为修改部分，下文相同)
适应证和用途 (1) & &
剂量和给药方法 (2.2-2.3) &01/2014
警告和注意事项(5-5.10) & &
适应证和用途&
MEKINIST是一种激酶抑制剂适用作为单药和与dabrafenib联用为通过一种FDA-批准的检验检出有BRAF
V600E和V600K突变的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据持久反应率的显示。尚未证实对MEKINIST与dabrafenib联用疾病相关的症状和总体生存的改善。(1，14.1)&
使用的限制：MEKINIST作为单药不适用为曾接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。(1)&
剂量和给药方法
（1）开始用MEKINIST治疗前确认在肿瘤样品中存在BRAF V600E和V600K突变。
（2）MEKINIST的推荐剂量方案是2 mg口服每天1次作为单药和与dabrafenib 150
mg联用口服每天2次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用MEKINIST。(2.2)&
剂型和规格
片：0.5 mg，1 mg，和2 mg。(3)&
警告和注意事项&
（1）新原发恶性病，皮肤和非皮肤：当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生。治疗开始前和用治疗，和联合治疗终止后监视患者新恶性病。(5.1，2.3)&
（2）出血：接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。(5.2，2.3)&
（3）静脉血栓栓塞：接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。
(5.3，2.3).&
（4）心肌病：治疗前，治疗后1个月，其后然后每2至3个月评估LVEF。(5.4，2.3)&
（5）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。 对视网膜静脉阻塞(RVO)，永久终止MEKINIST
(5.5，2.3)。
（6）间质性肺疾病(ILD)：对新和进展性不能解释的肺症状不给MEKINIST。对治疗-相关ILD和肺炎永久终止MEKINIST，(5.6，2.3)&
（7）严重发热反应：当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时可能发生。(5.7，2.3)&
（8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级，和3和4级皮疹尽管中断MEKINIST
3周内不改善终止用药。(5.8，2.3)&
（9）高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。(5.9，2.3)&
（10）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害.
忠告有生殖潜能女性对胎儿风险。(5.10，8.1，8.6)&
（1）最对MEKINIST作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻，和淋巴水肿.
（2）为MEKINIST用dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。(6.1)&
报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249和FDA电话1-800-FDA-1088和www.fda.gov/medwatch.&
药物相互作用&
（1）当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。(7.1)&
（2）当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。(7.1)&
（3）当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时同时使用药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，导致这些药物丧失疗效。(7.1)&
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：终止药物和哺乳。(8.3)&
（2）有生殖潜能女性和男性：与女性患者商议妊娠计划和预防。可能损伤生育能力。(8.6)&
完整处方资料
1 适应证和用途&
MEKINIST&作为单药适用为有不可切除的或转移黑色素瘤被FDA-批准的检验检出有BRAF
V600E和V600K突变患者的治疗。[见临床研究(14.1)].&
MEKINIST，与dabrafenib联用，适用为有不可切除的或转移黑色素瘤用一种FDA-批准的检验检出有BRAF
V600E和V600K突变患者的治疗。这个适应证是根据显示持久反应率[见临床研究(14.1)]。尚未证实MEKINIST与dabrafenib联用改善疾病相关的症状和总体生存。
使用限制：MEKINIST作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗[见临床研究(14.2)]。
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择&
为选择不可切除的或转移黑色素瘤用MEKINIST治疗患者根据在肿瘤样品中存在BRAF
V600E和V600K突变[见临床研究(14.1)]。为关于FDA-批准的检出检验资料为在黑色素瘤BRAF
V600突变检测在：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可已得到。.&
2.2 推荐给药
MEKINIST的推荐剂量方案为：
& 作为单药2 mg口服每天1次
& 2 mg口服每天1次与dabrafenib联用150
mg口服每天2次。连续治疗直至疾病进展和发生不能接受的毒性。MEKINIST作为单药，和MEKINIST与dabrafenib联用，至少进餐1小时前和餐后2小时[见临床药理学(12.3)]。在下一次MEKINIST剂量12小时内不要服用丢失剂量。当与dabrafenib联用给药时，在每天的相同时间服用MEKINIST剂量每天1次或早晨给药和傍晚给予dabrafenib。
2.3 剂量调整&
对新原发性皮肤恶性病：无需剂量调整。
对新原发性非-皮肤恶性病：无需对MEKINIST调整剂量，如与dabrafenib联合使用，在发生
RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止dabrafenib.
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