当前位置： >>
质量控制实验室管理
质量控制实验室管理威海市食品药品监督管理局质量控制职责? 质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量 反馈的全过程，负责原辅料、包材、工艺 用水、中间体及成品的质量标准和分析方 法的建立、取样和检验，及产品的稳定性 考察和市场不良反馈样品的复核工作。质 量控制的职责也可涵盖产品过程控制。质量控制的基本要求? 1、应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员 ， 有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动； ? 2、应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中 间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品 的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合GMP 的要求； ? 3、由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、 中间产品、待包装产品和成品取样； ? 4、检验方法应当经过验证或确认； ? 5、取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并 记录； ? 6、物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标 准进行检查或检验，并有记录； ? 7、物料和最终包装的成品应当有足够的留样，必备必要 的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留 样包装应当与最终包装相同。质量控制试验室管理要素? ? ? ? 包括“人、机、料、法、环”五大要素 人：实验室负责人、实验人员 机：实验设备、仪器 料：检验用试剂、试药、标准品、对照品、对照 药材、培养基、检定菌、检定用细胞、检定用病 毒、实验动物、供试样品等 ? 法：实验室建立的相关管理及操作程序、文件、 记录；各类质量标准、标准对照图谱等 ? 环：实验室布局及环境要求质量控制实验室管理内容? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 实验室组织架构及主要职责 实验室人员资质、培训及考核 实验室文件系统 实验室布局、设施及环境 质量控制实验室工作流程 实验室设备和分析仪器的管理 实验室试剂、试液、标准品、对照品等的管理 稳定性试验 分析方法的验证、确认和转移 实验室结果调查 制药用水、生产环境和人员等的质量监测实验室组织架构及主要职责? 原则：应符合法律、法规及法定监督管理部门的 要求，确保药品检验质量。必须独立于生产部门， 保证其在质量体系中的地位与作用。 ? 组织结构：质量控制负责人微生物 实验室仪器分析 实验室理化 实验室原辅料 实验室包材 实验室车间中控 实验室实验室组织架构及主要职责? 主要职责： ? 1、制订和修订检验质量标准和检验操作规程，负责检验 方法验证工作； ? 2、制定并执行检验用设备、仪器、试剂、试液、标准物 质、滴定液、检定菌、实验动物等管理办法； ? 3、批准相关人员对物料、包装材料、中间产品、待包装 产品和成品取样；对物料、中间产品和成品进行检验、留 样，并出具检验报告； ? 4、监测洁净室（区）的尘埃粒数和微生物数及制药用水 的质量； ? 5、对原料、中间产品及成品进行留样观察及稳定性试验， 并出具留样测试报告及总结报告； ? 6、参与质量投诉的调查；对实验室发生的偏差进行调查， 参与产品的年度质量回顾分析。实验室人员资质、培训及考核? ? ? ? 人员要求： 1、应具有足够数量的检验人员； 2、质量控制负责人应具有足够资质和实践经验； 3、检验人员应具有相关专业中专或高中以上学历，并经 历过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核； ? 4、应具有相应的上岗资格证书。如法定的、特殊技术领 域标准包含的，或所在机构及本实验室要求的； ? 5、检验报告签发人应具备足够的知识、相应的资格和经 验，熟悉法规和标准中的通用要求，具有对被检药品或检 品可能出现的质量问题等方面的相关知识，了解检验中可 能出现的偏离程度，并应经培训；实验室人员资质、培训及考核? 培训要求： ? 1、应制定有关培训的标准操作规程（SOP）、 方案或计划（经质量管理负责人审核或批准）， 有培训记录并存档； ? 2、培训应由有资格的人员进行，培训内容至少包 括员工所从事的特定操作及和其职能有关的GMP 知识，进入洁净区的人员需进行卫生和微生物学 及洁净作业相关知识培训，并应对培训效果进行 评估。实验室人员资质、培训及考核? 培训的分类： ? 新化验员的培训：应接受岗前培训，考核合格后 方可进行独立操作。内容至少包括：部门统一的 GMP管理培训；岗位职责、标准操作规程、质量 标准及分析方法、现场演练等； ? 在岗化验员的再培训：定期进行GMP、其他法规 要求、专业技术知识、标准操作规程（包括新批 准）培训；权威机构或仪器供应商组织的培训。实验室人员资质、培训及考核? 培训和考核形式：培训方式/工作效果考核方式提问回答、笔试、相关负责 人评价 相关负责人评价 提问回答、笔试、相关负责 人评价 现场操作，提问回答，笔试， 相关负责人评价 相关负责人评价演讲 内部讨论 自学 现场演示 工作效果实验室人员资质、培训及考核? 特殊培训内容： ? 1、生物制品检验人员：应根据所生产制品和所从事生产 操作进行专业知识和安全防护要求的培训； ? 2、中药检验人员：中药材、中药饮片鉴别等相关中药知 识； ? 3、从事其他高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性、 操作高压灭菌设备的检验人员：安全防护知识、防止污染 及规范操作程序的培训； ? 4、滴定液标定人员：具较丰富的检验知识和经验，接受 过容量分析方法相关知识及操作培训，经实际操作技能考 核合格。 ? 注：应注意对药典凡例及附录下相关基础知识的培训，包 括数字修约、超常、超标结果管理等内容的培训。常见问题? 1、化验室配备的人员偏少，不能满足检验工作的需要； ? 2、特殊岗位检验人员（如：生物制品、中药生产企业） 未进行相关专业及安全防护知识等方面培训； ? 3、培训内容不全面或针对性不强，未对检验人员进行现 场操作技能的考核，培训效果未进行评估； ? 4、培训效果不理想，检验人员对药品检验基础知识掌握 不到位；? 5、未对检验人员进行实验室偏差调查等方面内容的培训。实验室文件系统? 主要包括以下几类：? ? ? ? ? ? ? 质量标准及检验标准操作规程 取样操作规程和记录 实验室样品的管理规程 留样、稳定性考察管理规程及记录 检验记录、原始数据、超标结果的处理 检验报告或证书 环境监测操作规程和记录实验室文件系统? ? ? ? 检验方法验证方案及报告 实验室分析仪器的使用、校准和维护的操作规程及记录 实验室分析仪器的确认方案及报告 实验室试剂、试液、滴定液、培养基等的管理规程及相关 配制、使用记录等 ? 标准品、对照品的管理规程及标定、使用记录等 ? 菌毒种的管理规程及记录 ? 实验室剧毒物品、易制毒品的管理规程及记录实验室文件系统? 文件制订的原则： ? 系统协调：从企业的整体出发设计、编制文件，对影响检 测质量的全部因素进行有效地控制，严密、协调，构成一 个有机整体。 ? 科学合理：对照相关标准和规范的要求，结合检验工作的 特点和管理的现状，做到科学合理，有效地指导检验工作 ? 可操作性：所编制的文件应便于实施、检查、记录和追溯。实验室文件系统? ? ? ? 文件的管理： 1、质量体系文件应经审查和批准后发布执行； 2、各岗位应有相应文件的受控版本； 3、应定期审查文件，必要时要进行修订，以保证文件的 适用性； ? 4、对无效或作废文件应及时撤除，不得在现场出现，防 止误用；作废的文件应有存档； ? 5、质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、 验证、变更等重要文件应长期保存。常见问题? 1、文件的制定不规范，可操作性不强； ? 2、未按新版GMP的要求对各类文件进行修订和完善； ? 3、样品的管理规程内容不完整。未包含样品的接收、传递、储存、使用和销毁等全部内容；? 4、未定期对文件进行审查，未对相关文件（如：质量标 准、检验标准操作规程）及时进行修订； ? 5、过时或作废文件在现场出现； ? 6、未采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。实验室布局、设施及环境? 原则：应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交 叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考 察样品存放以及记录的保存。? 实验室常包括：理化检验室、滴定液标定室、分析天平室、 精密仪器室、试剂存放室、样品处理室、高温室、留样观 察室、样品储藏室、培养室等。? 还应根据品种需要分别设置中药标本室、微生物限度检查 室、无菌检查室、阳性菌操作室、细菌内毒素检查室、高 压灭菌室、实验动物房等。实验室布局、设施及环境? 理化检验室：设置毒气柜，特殊检验需要对样品 进行前处理、提取的，应设置足够的气体排放设 施；检验过程中排放有毒气体的仪器设备，应配 备有效的气体排放收集罩； ? 滴定液标定室：应有温湿度监控设施，并有记录； ? 分析天平室、精密仪器室：有防静电、防振动、 防潮湿等设施；液相色谱仪等应有排气设施；红 外分光光度计应有除湿设施；有温湿度记录。实验室布局、设施及环境? 中药标本室、留样观察室：应有控制温湿度及防 潮、防虫和防腐设施；应根据样品的贮存条件分 别设置：常温留样室、阴凉留样室、冷藏留样室， 具温湿度记录。? 试剂存放室：应有排气设施。 ? 高温室：应注意避免与产水、产气的相关操作同 室。 ? 不溶性微粒检测：层流净化操作台下进行操作。? 可见异物检查：暗室中操作。实验室布局、设施及环境? 微生物室： ? 原则：既要最大可能防止微生物的污染，又要防止检验过 程对环境和人员造成危害。 ? 措施：划分成洁净区或无菌区域和活菌操作区域；在时间 或空间上有效分隔不相容的试验活动。 ? 常见功能间：无菌检查室、微生物限度检查室、阳性菌实 验室、培养室、培养基及实验用具准备（包括灭菌）区、 样品接收和储藏区、菌种储藏区等。实验室布局、设施及环境? 无菌检查室：环境洁净度应不低于无菌生产操作 区；B/A单向流或隔离系统；人物流净化；设置缓 冲间或传递窗；操作室或工作台保持正压；定期 监测环境；动态监测沉降菌。? 微生物限度检查室：应遵守无菌操作，严防再污 染；C/A单向流；人物流分开；设置缓冲间或传 递窗；定期监测环境。实验室布局、设施及环境? 阳性菌操作间（菌种处理、微生物鉴别、阳性对照）：半 无菌操作；应与其他实验室严格分开；净化操作台（局部 A级）、生物安全柜；每次实验结束后消毒；与菌种有关 的试验废物经灭菌处理后方可丢弃。 ? 抗生素微生物检定室：应注意防止抗生素及微生物的污染； 用于样品处理的试验间和用于制备双碟的半无菌间。? 内毒素操作间：操作时应防止污染；应在密闭洁净室或密 闭实验室超净台下进行。常见问题? 1、实验室布局不合理或缺少相应的功能间，不同的实验 操作同室进行易相互干扰； ? 2、缺少温湿度控制或监测设施，温湿度记录不全； ? 3、试剂存放间、高效液相操作间等无排风设施；红外室 无除湿设施； ? 4、无菌检查、微生物限度检查、阳性菌操作同一区域内 进行，共用人物流通道，空调系统采用回风； ? 5、内毒素检查、不溶性微粒检测在一般环境下进行； ? 6、未定期对无菌检查室、微生物限度检查室等进行环境 监测。质量控制实验室工作流程?取样写取样记录专人收发样品写样品收发记录专人发检验记录合格发合格报告， 发合格证合格 不合格实验室根据质量标准 检验并写检验记录不合格发不合格报告 发不合格证OOS调查批检验记录及报告转QA，QA产品审核人出具审核意见质量受权人决定是否放行取样与留样? 取样范围：? 包括物料（原辅料、包材、中间产品、成品）、工艺验证、 清洁验证、环境监测的取样? 人员要求：? 资格：经授权、良好的视力及辨色力、无传染病和暴露伤 口、具正确的质量判断和评估能力、经技能培训并熟悉取 样方案和取样流程、具防止样品被污染的风险意识并能有 效采取措施? 培训：取样方案的制定、取样程序、取样技能及取样器具 的使用、应采取的安全措施、样品外观检验、对异常现象 的记录和报告、取样器具和取样间的清洁取样与留样? 取样间：最好设置于仓储区、洁净级别等同于生产区域、 足够空间、人物流分开、足够的自净、定期清洁和消毒、 状态标识、环境监测、使用记录 ? 取样器具：表面光滑、易清洁、消毒（75%乙醇）和灭菌 （应规定灭菌后使用期限） ? 取样容器：方便、不吸附样品、避光（如需） ? 取样原则和取样量：据物料供应商级别而定（国标 GB/T2828、ISO2859-1）?? ?注：1、如需对多个包装做鉴别实验时，应从要求的多个包装取样并分别进行 鉴别实验； 2、同一生产批号物料多次到货，如供应商能够确认储存和运输条件一 致，对第一次到货进行全检，后续进货物料可只进行鉴别实验。取样与留样? 取样操作：不得同时打开两个物料包装、取不同 物料更换手套、取样前后清点取样工具、按包材、 辅料、原料药的顺序进行取样、更换取不同物料 时应进行取样间的清洁、注意取样后物料的密封 和标识? 取样记录：样品名称、批号、取样日期、取样量 及来源（样品取自哪个包装）、取样工具、取样 人、取样时温度、湿度、样品暴露时间（必要时）取样与留样? 样品标识：样品名称、样品批号、取样日期、样 品来源、样品储存条件、取样时间和样品测试允 许时间（如需）、取样人? 取样的异常处理：取样人员需对物料外包装和物 料外观进行检查，核对标签（品名、生产日期和 有效期等）；发现不符合要求的，停止取样并记 录，通知质量管理部门进行调查处理，调查可与 采购人员和供应商/生产商一起进行取样与留样? 留样的定义：按规定保存的、用于药品质量追溯 或调查的物料、产品样品。用于稳定性考察的样 品不属留样? 留样量和留样期限：成品（3倍全检量、有效期后 1年）、原辅料及空胶囊壳（50g）、印字包材（1 个/每批）、初级包材（30cm/每批）、铝管（10 只/每批）（均留至最后一批使用的成品效期后1 年）取样与留样? 原辅料留样：标签应注明产品名称、产品 批号、取样日期、储存条件、储存期限 ? 成品的留样：标签应注明产品名称、批号、 失效期及留样的保留时间 ? 印字包材和药包材：可附于相应的实验记 录后，与记录一起保存，保存时间亦同记 录取样与留样? 留样记录：产品名称、批号、数量、取样时间、 失效日期、贮存条件、贮存地点、贮存时间和留 样人签字 ? 留样的使用和报废：应制定目检观察计划（留样 数量、频次、判定标准）并记录，目检结果在产 品质量回顾报告中体现；在有特殊目的时才能使 用（调查、投诉），并经质量管理负责人的批准； 需报废的，由专人定期收集信息，填写申请单， 报质量管理负责人批准样品的收发样品的贮存：实验室应有贮存样品的场所（专柜或 专区），应标示明确（待检、已检），特殊贮存 的应具相应的条件（常温、阴凉、冷处）样品的收发记录：应建立样品接收和发放记录。应 记录：样品名称、批号、接收（或发放）数量、 接收（或发放）日期、用途、接收和发放人签字 等样品的检验? 检验的依据：质量标准和分析方法（检验操作规 程），应高于或与注册申报标准一致。? 检验原始记录：? 空白记录受控管理（可设记录管理员）。如原记 录污染或损坏，经主管认可后重新领取新的空白 记录（新记录编号与原记录加以区分），所有转 抄数据另人复核，并签注姓名与日期，原记录附 后。样品的检验? 原始检验记录应包含：检品名称、剂型、规格、批号、依 据的质量标准和检验操作规程、检验所用的仪器型号和编 号、试液和培养基配制批号、对照品或标准品的来源和批 号、所用动物相关信息、检验过程（对照品液的配制、具 体检验操作、必要的温湿度）、检验结果（观察情况、计 算和图谱或曲线图）、检验日期、检验和复核人签名和日 期等。样品的检验? 原始检验记录的书写：? 1、外观性状：应根据检验中观察到的情况如实描述药品 外观；如遇异常，应详细描述。? 2、熔点：记录采用第几法；仪器型号和编号或标准温度 计编号及校正值，除硅油外的传温液名称，升温速度；供 试品的干燥，初熔及全熔时的温度，熔融时是否有同时分 解或异常的情况。? 3、旋光度：仪器型号和编号；测定时的温度；供试品的 称量及其干燥失重或水分；供试液的配制；旋光管的长度； 三次读数及平均值；比旋度的计算等。样品的检验? 4、显色反应或沉淀反应：简要的操作过程；供试品的取 用量，所加试剂的名称与用量，反应结果（生成物颜色、 气体的产生或异臭、沉淀物的颜色或沉淀物的溶解）。 ? 5、薄层色谱：薄层板所用的吸附剂；供试品的预处理； 供试液与对照液的配制及其点样量；展开剂、展开距离、 显色剂、色谱示意图；必要时，计算出Rf值。? 6、红外光吸收图谱：仪器型号与编号；环境温度与湿度； 供试品的预处理和试样的制备方法；对照图谱的来源（或 对照品的图谱）；供试品的红外吸收图谱。样品的检验? 7、pH值：仪器型号与编号；室温；校准用标准缓冲液的 名称及其校准结果；供试品溶液的制备；测定结果。 ? 8、干燥失重：分析天平型号与编号；干燥条件（温度、 真空度、干燥剂名称、干燥时间等）；各次称量及恒重数 据及计算等。 ? 9、重金属：采用的方法；供试液的制备；标准溶液的浓 度和用量；比较结果。 ? 10、无菌检查：培养基的名称和批号；对照用菌液的名称； 供试品溶液的配制及处理方法；供试品溶液的接种量；培 养温度；培养期间逐日观察的结果（包括阳性管的生长情 况），结果判断。样品的检验? 11、崩解时限：仪器型号与编号；介质名称和温度；是否 加挡板；在规定时限内的崩解或残存情况；结果判断。 ? 12、微生物限度：供试液的制备方法；细菌记录各培养皿 中各稀释度的菌落数，空白对照平皿中有无细菌生长，计 算，结果判断；霉菌数和酵母菌数分别记录霉菌及酵母菌 在各培养皿中各稀释度的菌落数、空白对照平皿中有无霉 菌或酵母菌生长，计算，结果判断；控制菌记录供试液与 阳性对照菌增菌培养的条件与结果，分离培养时所用的培 养基、培养条件和培养结果（菌落形态），纯培养所用的 培养基和革兰染色镜检结果，生化试验的项目名称及结果， 结果判断，必要时应记录疑似菌进一步鉴定的详细条件和 结果。样品的检验? 13、容量分析法：供试品的称量；简要的操作过程；指示 剂的名称；滴定液的名称及浓度；消耗滴定液的毫升数； 空白试验的数据；计算式与结果。电位滴定法应记录采用 的电极；非水滴定要注意温度换算；用于原料药的含量测 定时，所用的滴定管与移液管均应记录其校正值。 ? 14、紫外分光光度法：仪器型号与编号；检查溶剂是否符 合要求的数据；吸收池的配对情况；供试品与对照品的称 量及溶解和稀释情况；核对供试品溶液的最大吸收峰波长 是否正确；狭缝宽度；测定波长及其吸收度；计算式及结 果；必要时应记录仪器的波长校正情况。样品的检验? 15、气相色谱法：仪器型号与编号；色谱柱长与内径；柱 填料与固定相；载气和流速；柱温；进样口与检测器的温 度；内标溶液；供试品的预处理；供试品与对照品的称量 和配制过程；进样量；测定数据；计算式与结果；色谱图。 标准中如规定有系统适用性试验者，应记录试验的相关数 据（理论板数、分离度、校正因子的相对标准偏差等）。 ? 16、高效液相色谱法：仪器型号与编号；检测波长；色谱 柱与柱温；流动相与流速；内标溶液；供试品与对照品的 称量和溶液的配制过程；进样量；测定数据；计算式与结 果；色谱图。如标准中规定有系统适用性试验者，应记录 该试验的数据（理论板数、分离度、校正因子的相对标准 偏差等）。原始记录的管理? 纸质记录：仪器打印的数据、色谱图、光谱图等应打印出 来，签字并附于批检验记录中。易褪色打印数据，如热敏 打印数据，应及时复印，并将原件和复印件一并保存。 ? 电子数据处理系统：应建立系统受权管理，任何更改情况 均应有记录便于追踪；应使用密码或其他方式限制数据系 统的登录；关键数据输入后，应由他人复核。 ? 电子方法保存的记录：应采用磁带、缩微胶卷、纸副本或 其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保 存期内应便于查阅。原始记录的管理? 与批记录相对应的所有控制记录必须至少 保存至产品有效期后一年，确认和验证、 稳定性考察的相关记录和报告等重要文件 不得销毁。 ? 所有实验室偏差和超标结果应如实记录， 并进行相应的调查。常见问题? 1、取样人员未经授权或培训内容不全；? 2、取样记录不全、取样件数不够或物料取样后密封不严；? 3、化验室无相应的贮存检品区域或贮存条件达不到要求， 未建立检品的收发记录；? 4、文件中未规定检品的最长检验周期；? 5、空白原始检验记录未受控发放，检验记录填写不及时或 存在誊抄现象；? 6、原始检验记录内容不完整或不规范。如：相关操作步骤 或数据记录不全、缺少仪器编号、无平行操作记录；中药 显微鉴别、薄层鉴别无图谱等； ? 7、对实验室偏差未进行记录或调查，未能采取有效的纠正 与预防措施。实验室设备和分析仪器的管理? 基本要求：应能满足本企业所承担的药品检验的 需要。成品除动物实验外，不得委托检验；原辅 料、包材检验中，除使用频次少的大型仪器（核 磁、红外等）外，不得委托检验。 ? 管理的内容：检验仪器的确认、使用、校验、维 护保养。实验室设备和分析仪器的管理? 检验仪器的确认： ? A类：不具备测量功能，通常只需要校准，供应商的技术 标准可作为用户需求。如：超声波清洗机、离心机等。 ? B类：具测量功能，且控制的物理参数（温度、压力或流 速等）需校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作 限度相同。如：熔点仪、分析天平、PH计、折射仪、滴 定仪、干燥箱等。需进行安装和运行确认，制定相关操作、 校准及维护标准规程。 ? C类：通常包括硬件和其控制系统，需要对其功能要求、 操作参数要求、系统配置要求等详细描述。如：溶出仪、 紫外、液相、气相、红外光谱仪等。需进行安装、运行、 性能确认，制定相关操作、校准及维护标准规程。 ? 注：仪器的使用需求不同，不同实验室仪器分类也可不同。实验室设备和分析仪器的管理? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 确认方案： 1、确认目的； 2、确认过程的职责； 3、仪器介绍：生产商、型号、序列号、操作系统、关键 构造和主要功能的描述； 4、DQ、IQ、OQ、PQ的程序和接受标准； 5、仪器的校准要求； 6、确认过程中的培训，包括使用、校准和维护的培训； 7、相关SOP的制定，包括仪器操作、校准和维护标准操 作规程； 8、确认过程中偏差的处理； 9、确认报告的编写。实验室设备和分析仪器的管理? 确认的程序： ? 预确认（DQ）：对仪器设备选型和订购仪器设备的技术 规格、技术参数和指标适用性审查，参照机器说明书，考 察它是否适合检验品种特性、校准、维修保养、清洗方面 的要求，以及对供应商的优选（仪器的安装、确认、维护 以及培训的能力）。 ? 安装确认（IQ）：对供应商所提供技术资料的核查，对仪 器设备、备件的检查验收以及设备的安装检查，确认其是 否符合认可标准，包括仪器描述、资料归档、备件验收、 检查安装等。实验室设备和分析仪器的管理? 运行确认（OQ）：在不加样品的情况下确认该仪器设备 各项技术参数是否达到规定要求的一系列活动。运行确认 的方法和限度可根据仪器性能指标书制定。包括：关键仪 表、传感器校验；仪器功能及报警测试；仪器操作标准规 程、校验和维护程序的制定；供应商对使用人员和维护人 员的培训等。 ? 性能确认（PQ）：用样品按照给定的试验方法考察仪器 运行的可靠性、主要参数的稳定性、重现性。评估仪器设 备系统是否达到设计标准和认可准则要求而进行的系统性 试验。实验室设备和分析仪器的管理? ? ? ? ? ? ? ? ? 确认报告： 确认结果的总结概述； 设计确认、安装确认、运行确认和性能确认结果和记录； 确认支持性文件（如：标准仪器或标准品的证书、供应商 工程师证书）； 偏差总结； 确认结论； 仪器的操作、校验和维护的SOP被批准； 性能测试项目，系统适用性试验的要求； 仪器再确认要求。实验室设备和分析仪器的管理? 仪器档案内容：设备名称、制造商、型号及编号、 确认记录、存放的场所、制造商的说明书及存放 地点、校准情况（校准证书、下次校准日期）。 ? 相关记录：应建立仪器使用、校准、维护日志。 ? 日志内容：仪器名称、编号、使用/校准/维护日期、 工作描述（实验产品、分析项目或校准、维护活 动）、仪器状态、使用人、环境温湿度（需特殊 要求的仪器）。实验室设备和分析仪器的管理? 应建立仪器的年度校准和维护计划，设定仪器的 校准和维护日期，确保按时完成仪器校准或维护 工作。 ? 应建立仪器目录，将仪器关键信息归纳在目录中， 便于仪器的校准和维护的执行。仪器目录内容包 括：仪器名称、编号、生产厂商、型号、序列号、 校准状态和日期、下次校准日期、关键仪器的维 护信息等。实验室设备和分析仪器的管理? 仪器的校准： ? 分类：内部校准和外部校准 ? 内部校准：由具资质的人员按照企业的标准操作规程进行， 填写相关校准记录或报告。 ? 外部校准：由国家权威机构（各级计量机构）、国外校准 机构、具资质仪器生产商实验室进行，要提供有校准结果 和有可追溯性的证书。包括：国家强制检定、参比仪器校 准、外部权威机构人员执行的其他校准。 ? 校准标签：仪器编号、此次校准的日期、下次校准日期、 签发人签字。实验室设备和分析仪器的管理? 仪器的维护： ? 应严格按照仪器设备的维护保养操作规程操作， 在做好日常维护保养的同时，使用频次较少的大 型仪器设备及长期不用的电子仪器，每月应至少 开机检查一次，并做好维护保养记录。 ? 仪器设备的放置，使用环境应符合技术资料仪器 使用说明书的规定，如仪器设备对环境有要求时， 其放置的房间应有环境检测、控制手段，并有专 人或自动记录仪每天进行环境的监控记录。实验室设备和分析仪器的管理? 仪器的维护：? 维护程序和校准程序可以规定在同一篇操作规程中。仪器 进行预防性维护后，应按预定的规程对相关部件进行校准 或其他性能测试。 ? 当仪器经历重大维修后，应根据对仪器功能的影响程度进 行评估，以确定需要进行校准或再验证的项目。 ? 仪器的维护活动应被记录在仪器校准、维护日志中。对于 比较复杂的仪器可以设计专用的维护记录表格，维护记录 表格可以逐项列出需要和要更换的项目，记录维护结果、 维护日期、执行人和复核人签名。实验室设备和分析仪器的管理? 天平的使用、校准与维护：? 1、应放置在稳定、水平、无振动的位置，应避免强风和 过大的温度波动； ? 2、称量前后，应检查天平的清洁，用软毛刷对天平内部 进行清洁； ? 3、应进行日检合格后使用（如：用1g、100mg标准砝码 进行校准，不准确度不得超过0.1%），日检应记录在使 用日志中； ? 4、应检查天平的水平（水平传感器的气泡是否在内圈 中）； ? 5、应确认校准标签是否在检验期内；实验室设备和分析仪器的管理? 6、称重不能超过天平的最大称量范围；? 7、称量被冷藏的物质时，应放置到室温再打开瓶盖进行称 量操作，以避免吸潮；? 8、移动后应进行校准或检查；根据天平的精度和移动的程 度，可能需要进行偏载、重复性和线性误差的检查； ? 9、最好保持通电状态，如果断电或重新开机应根据使用说 明书的要求稳定一段时间，日检合格后，方可使用；? 10、至少每年强制检定一次，检定标准（JJG）； 内部校准项目：偏载误差、重复性、线性误差（与国家检 定时间间隔6个月，保证天平每半年进行一次该项目测试）、 内置校准功能（按使用说明书规定进行，每月一次）。实验室设备和分析仪器的管理? 高效液相系统校准和维护：~校准：? 国家检定项目：泵流量的准确度与稳定性，定性、定量重 复性，基线噪音，基线漂移，最小检测浓度，柱温箱温度 的准确度 ? 波长准确度（低波段，咖啡因溶液；高波段：钬玻璃）、 基线噪音和基线漂移（半年一次） ? 线性测试、进样精密度（每年一次）实验室设备和分析仪器的管理~实验结束：? 每次实验结束后，应对色谱柱进行冲洗，可建立专用的清 洗程序，设置在序列表的最后； ? 为延长紫外灯的寿命，应选择“序列结束后仪器自动关 闭”；? 清洁表面。~另应制定高效液相色谱仪年度预防性维护保养规程并建立相关记录，具体内容包括对泵、自动进样器、柱温箱、检 测器等的清洁、零部件检查及更换等。实验室设备和分析仪器的管理? 色谱柱的管理： ? 1、将色谱编号，制定色谱柱使用日志，记录每次实验的 项目、标准品峰值、分离度、拖尾因子等； ? 2、制定色谱柱平衡要求，如对于新的色谱柱，应按照说 明书的要求进行平衡； ? 3、应按色谱柱说明书的要求进行清洗和保存。如：对于 有些手性色谱柱，应该首先用纯化水短时间冲洗随后用 10%的异丙醇冲洗3小时，并且保存在2-8℃冰箱中。常见问题? 1、未对检验仪器进行相关确认； ? 2、仪器档案内容不全； ? 3、有特殊条件要求的仪器未按规定存放。如：红外、天 平等； ? 4、仪器的使用、维护保养记录不全。如：使用记录未记 录检品批号、起止时间；维护保养记录未体现具体项目； ? 5、仪器未经校准或超过有效期；自行校准的仪器无校准 原始记录或无校准标识； ? 6、未按规定进行相关的内部校准。如：不溶性微粒检测 仪每半年一次的校准。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 化学试剂分为基准试剂、优级纯、分析纯、化学 纯四个等级。 ? 选用原则： ? 1、标定滴定液用基准试剂； ? 2、制备滴定液采用分析纯或化学试剂，不经标定 直接按称重计算浓度者，应采用基准试剂； ? 3、制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯 或分析纯试剂； ? 4、制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试 剂。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 试剂的采购、接收： ? 1、试剂应从经过资质机构认可的厂家或供应商采购，必 要时对供应商进行评估； ? 2、试剂的接收应有记录。特殊情况下，在接收或使用前， 应对试剂进行鉴别或其他检验； ? 3、应对试剂贴上标签，标明接收日期、有效期、开瓶日 期、开启者姓名等。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 试剂的储存、使用： ? 1、试剂应按试剂瓶上要求的储存条件进行储存。应储存 在密闭容器中，避免阳光直射并置于干燥、温度适宜的环 境中，试剂库温湿度应有记录，应注意易吸潮、不稳定试 剂的管理； ? 2、剧毒或易制毒试剂的储存和使用需符合公安机关的相 关规定，应有独立的存储区域（如使用保险柜），专人管 理，双人复核；试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 3、使用试剂时，其名称、生产商、生产日期、批号及有效 期都应包括在测试过程的相关记录中；实验用水最好使用 新制备或新开瓶的，开瓶后一般不超过14天； ? 4、对于生产厂家规定有有效期的试剂，以其为准；对于生 产厂家没有规定有效期的试剂，应给予其合理的有效期。 如：化学性质稳定的试药自开瓶之日起最长不应超过5年； ? 5、试药、试剂的报废应根据不同的试药、试剂特性和相应 的法规要求制定相应的报废流程，并存放于不同容器中， 并粘贴标签。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? ? ? ? 试液的配制和贮存： 1、应根据所制备试液的不同，选用不同级别的试剂； 2、配制记录应记录试剂名称、批号、用量、配制过程等； 3、配制好的试液应有标签。注明：名称、配制批号、配制 日期、有效期、配制者等内容； ? 4、对于配制的试液，应根据其特性，制定合理的存储条件 和效期；对于不稳定的试液，应根据合理的科学依据规定 其有效期和特殊贮存条件； ? 5、试液使用前应检查其外观是否异常，如：是否变色、沉 淀等。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含 量测定的标准物质。标准品系指用于生物检定、抗生素或 生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或 ug）计，以国际标准品进行标化；对照品除另有规定外， 均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。 ? 企业可以选择相应的活性物质，使用法定标准品/对照品 进行标化，标化后的物质作为企业自制工作标准品。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 自制工作标准品或对照品的管理： ? 1、可采用特殊合成工艺单独合成或用正常流程生产的通过 额外的提纯工艺得到的物质； ? 2、建立工作标准品或对照品的质量标准及制备、鉴别、检 验、批准和贮存的操作规程，使用前经检定确认其质量和 最高可能达到的纯度； ? 3、用法定标准品或对照品进行标化，应分初标和复标，分 别标定三次，并由不同实验人员进行，结果与国家标准品 相当，并确定有效期，并定期标化以确保在有效期稳定。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 标准品、对照品的采购与接收： ? 1、应从中国药品生物制品检定所或国外法定认可机构采 购； ? 2、应安排专人负责接收和管理标准品并建立接收记录； 记录包括：名称、批号、数量、有效期等； ? 3、接收后标准品、对照品应立即置符合规定要求的温度 环境中贮存； ? 4、应有适当标识，内容包括：名称、批号、制备日期 （如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、 贮存条件。自制的，还应标明复标期。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 标准品、对照品的使用、贮存和处置： 1、应建立标准品、对照品的储存、处置和分发等的标准操 作规程； 2、对不在室温贮存的标准品应规定从储存区域取出后恢复 至室温的时间； 3、应规定标准品、对照品的使用注意事项。如：是否需要 在使用前进行干燥、是否需要重新测定其干燥失重等； 4、超过有效期后应作废不得使用，应建立相应的作废处理 流程并有记录。试剂、试液、标准品、对照品等的管理? 对照品溶液的管理： ? 1、不推荐重复使用对照品溶液，如果需要重复使用同一 份标准溶液，应对其稳定性和使用效期进行研究；可定期 新鲜制备对照品溶液对待考察的对照品溶液的含量或杂质 进行分析，在指定的效期内，待考察对照品液的含量或杂 质分析结果在规定限度以内，则认为在此存储时间内是稳 定的；? 2、对照品溶液的标签应标明名称、配制人、配制日期和 溶液有效期，为了便于其使用的追踪，可给予其特定的编 号。如：CS-DI050-，并记录在检验记录中。常见问题? 1、无试剂存放间或无专门的贮存区域，存放间无排风设施； 未按规定条件贮存试剂，部分试剂保管不当（吸潮、结块等 ）； ? 2、试剂的级别选用不当。如标定滴定液未使用基准试剂； ? 3、部分试液的配制无记录，或需临用新制的试液未临用新 制、缺少配制试液用的专用仪器（如无氨水的制备）等； ? 4、试液保管不当。如：标签内容不全、外观出现异常、未 置适当容器中存放等； ? 5、对照品液重复使用，未进行相关稳定性研究。稳定性试验? 药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生 物学和微生物学性质的能力。稳定性试验的目的是考察原 料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件 的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、 运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药 的安全有效；通过持续稳定性考察监测在有效期内药品的 质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下， 符合质量标准的各项要求。稳定性试验? 分类：? ? ? ? ? ? ? 上市前： 影响因素试验、加速试验、长期试验。 上市后： 持续稳定性考察（条件等同于长期稳定性试验） 承诺稳定性考察（条件为加速试验和长期稳定性试验） 其他： 中间产品放置时间的稳定性试验、特殊目的稳定性试验 （如偏差调查、运输验证）等。稳定性试验? ? ? ?批次的要求： 影响因素：1批原料药或1批制剂； 加速试验和长期稳定性试验：3批； 承诺稳定性试验：3批（生产验证）稳定性试验? 试验点的要求：? 按照药品性质及稳定性趋势评价的要求设置。? ~长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中 间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对 某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间。一般按 0、3、6、9、12、18、24、36、48月等进行。 ? ~上市后持续稳定性考察，其试验点可由企业根据具体情 况制定，可每年一次，或至少于开始、中间及效期时测定。稳定性试验? 考察项目的要求： ? 应选择在药品贮存期内易于变化，并可能会影响 到药品的质量、安全性和有效性的项目。 ? 分为物理、化学、生物学和微生物学等方面。 ? 《中国药典》稳定性重点考察项目为各剂型的基 本要求，企业应根据对产品的了解及稳定性试验 的目的，制定出详细的考察项目。应重视降解产 物的检查。稳定性试验? 实验条件的要求： ? 影响因素试验：高温、高湿、强光照射。考察10天。 ? 加速试验：一般采用40℃±2 ℃、相对湿度75% ±5%或 30℃±2 ℃、相对湿度65% ±5%；如对温度特别敏感（4 ℃ -8 ℃ ），采用25℃±2 ℃、相对湿度60% ±10%。考 察6个月。 ? 长期试验（包括持续稳定性考察）：一般采用25℃±2 ℃、 相对湿度60% ±10%或30℃±2 ℃、相对湿度65% ±5%。 对温度特别敏感的，采用6 ℃±2 ℃。稳定性试验? 上市产品的稳定性考察： ? 1、持续稳定性考察： ? 目的：在有效期内监控已上市药品质量，以发现市售包装 药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质、含量或溶出 度特性的变化），确保按照固定验证过的生产参数制造的 产品质量维持在稳定的趋势。 ? 要求：每种规格、每种内包装形式的药品，每年至少考察 一个批次。有重大变更或生产和包装有重大偏差的、重新 加工、返工或回收的批次，也应考虑进行考察。稳定性试验? ? ? ? ? 考察方案： 每种规格、每种生产批量药品的考察批次； 产品介绍，包含包装形式及现有有效期； 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采 用稳定性考察专属的检验方法； 检验方法依据；试验间隔时间：每年进行或至少在有效期 的开始、中间和结束点进行； 容器密封系统的描述； 贮存条件； 检验项目，如少于成品质量标准项目，应予说明理由。? ? ?稳定性试验? 2、承诺稳定性考察： ? 目的：特殊类型的稳定性考察，其报告与试验方案应提交 权威机构。 ? 要求：应用于以下情况 ? 1、原料药和药品制剂转移到商业生产上的稳定性研究， 即生产的前3批产品已获得批准； ? 2、因变更引发的稳定性研究，如生产工艺的改变、处方 或包装的变更、厂房的变更； ? 3、权威机构要求补交的数据和资料。如：如果新产品申 请用的现有稳定性考察数据不是来自于3批生产规模的批 次，则需承诺将最初三批生产规模的批次进行长期稳定性 实验和加速稳定性实验。稳定性试验? 中间产品放置时间的研究： ? 目的：评估中间产品在进行下步工序前在相应环境下的稳 定性，确定其允许放置的最长时间。 ? 要求： ? 批次：至少一批。如工艺验证中，则可同时3批研究； ? 样品量：至少双倍量样品，单独包装； ? 包装：模拟拟定的包装形式； ? 贮存条件：模拟最恶劣的贮存条件或真实的贮存条件（如 放置于车间贮存间）； ? 取样点：预期的最长贮存时间点及设计中间点； ? 关键试验项目：参考稳定试验的重点考察项目，并结合剂 型与药品特性，设计专属试验。稳定性试验? 运输条件的验证： ? 目的：通过监控从产品出厂到销售使用单位的运输过程，保 证药品到达最终客户是完整无损的。 ? 要求： ? 1、药品必须与温湿度记录仪同时发送，药品的质量需随后 通过试验调查； ? 2、新产品经过三次运输并在此期间进行数据记录和评估； ? 3、评估运营商以确定其能否达到转运运输条件，并与其签 订商业和质量协议； ? 4、定期检查运营商对条件的承诺。稳定性试验? 文件的要求：? 1、标准操作规程：描述稳定性试验的程序和要求，并严 格按照执行，任何偏离，应启动偏差系统进行调查。 ? 2、稳定性实验方案：制定合理的方案，涵盖药品有效期， 应经批准后实施。 ? 3、稳定性计划：每年年末制订下一年的“年度稳定性考 察计划”；如果需要，及时更新“年度稳定性计划”添加 补充性的计划内容。 ? 4、记录：取样记录和分析记录。稳定性试验? 5、报告：所选的批次、产品性能汇总介绍、产品有效期、 批生产信息、分析试验和质量标准、试验结果、与稳定性 试验方案的偏差、结论、数据表、适当的趋势分析和统计分析、适当的统计分析图表。? 报告应及时撰写更新，并经由责任授权人批准。 ? 长期稳定性试验和持续稳定性考察应定期报告汇总，每年至少以中期或数据汇总表的形式报告一次。? 6、年度趋势分析与评估报告：在年度产品回顾的报告稳定性试验? 中，其回顾期限内从事的所有稳定性研究均需加以描述和 评估，对于复验期/有效期的支持结论必须明确定义。 ? 7、稳定性超标或超趋势调查处理：应对稳定性考察过程中任何不符合质量标准的结果（OOS）或重要的异常趋势（OOT）进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结 果或重大不良趋势，企业都应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。常见问题? 1、未制定年度持续稳定性考察计划；未按需要对稳定性 计划进行更新或补充； ? 2、持续稳定性考察未包含不同规格、不同内包装形式； 未对有相关变更、返工、回收或重新加工的产品进行适当 的稳定性考察； ? 3、未制定稳定性考察方案或方案未经批准； ? 4、未按照剂型或产品特性制订考察项目和考察周期； ? 5、未定期对稳定性考察情况进行汇总分析；稳定性考察 流于形式，对存在的超标或超趋势结果未能及时发现或未 及时进行调查并采取措施。分析方法的验证和确认内容适用范围目的发起动机方法验证1、采用新的检验方法； 2、检验方法需变更的； 3、采用药典及其他法定标准未收载 的检验方法； 4、法规规定的其他需要验证的检验 方法证明采用的方法适合 相应检测要求1、建立质量标准时； 2、在药品生产工艺 变更、制剂的组分变 更、原分析方法修订 时方法确认1、不需要进行验证的检验方法； 确认方法在本实验室 条件下的适用性 2、药典方法和其他法定方法在实验室批准使用该 方法前方法转移将分析方法由A实验室转移到B 实验室确认采用的方法在B 实验室条件下的适用 性在B实验室批准使用 该方法前分析方法的验证和确认? 分析方法验证的一般原则： ? 1、建立质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行 完整的验证； ? 2、方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用 分析方法的特点确定； ? 3、同一分析方法用于不同的检验项目会有不同的验证要 求； ? 4、当药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法 修订时，可根据变更的内容决定对分析方法进行部分验证 还是完整验证；分析方法的验证和确认? 5、当原料药合成工艺发生变更时，可能引入新的杂质， 杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要进行验证， 以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引 入的杂质对主成分的含量测定应无干扰； ? 6、当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如 采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则 需要重新进行检测限、定量限、专属性、准确度、精密度、 线性等内容的验证；? 7、对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检 验项目不需要进行验证。如：外观、崩解时限、密度、重 量、PH值、灰分、装量等。分析方法的验证和确认? 需验证的检验项目： ? 1、鉴别（专属性、耐用性）； ? 2、杂质的限度检查（专属性、检测限、耐用性）； ? 3、杂质的定量测定（专属性、准确度、精密度、线性、范 围、定量限、耐用性）； ? 4、含量测定（专属性、准确度、精密度、线性、耐用性）。分析方法的验证和确认? 几个定义：? 1、专属性：指其他成分（如：杂质、降解产物、辅料等） 可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。 ? 2、准确度：系指用该方法测定的结果与真实值或参考值 接近的程度，一般用回收率表示。是定量测定的必要条件 ? 3、检测限（LOD或DL）：系指试样中的被测物能够被检 测出的最低量。如：杂质的测定。 ? 4、定量限（LOQ或QL）：系指试样中的被测物能够被定 量测定的最低量。如：杂质和降解产物用定量测定方法进 行研究。分析方法的验证和确认? 5、精密度：指在规定的测试条件下，同一均匀供试品， 经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般用偏差、 标准偏差、相对标准偏差表示。可从重复性、中间精密度、 重现性三方面考察。? ~重复性：在相同条件下，由同一分析人员测定所得结果的精密度； ? ~中间精密度：在同一实验室，不同时间由不同分析人员 用不同设备测定结果之间的精密度； ? ~重现性：在不同实验室之间由不同分析人员测定结果之 间的精密度。分析方法的验证和确认? 6、线性：指在设计的测定范围内，检测结果与试样中被测 物的浓度直接呈正比关系的程度。涉及定量测定的项目均 需验证线性。 ? 7、范围：指能够达到一定的精密度、准确度和线性，测试 方法适用的高低限浓度或量的区间。 ? 8、耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响 的承受程度。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性， 经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求， 以确保方法有效（如：被测溶液的稳定性、样品的提取次 数、时间等；液相法测定中流动相的组成、PH值、不同的 色谱柱、柱温、流速）分析方法的验证和确认? 分析方法确认的适用范围：? 物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药 典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认 来证明方法在本实验条件下的适用性。 ? 日常测试操作步骤不需要进行方法确认。如：干燥失重、炽灼残渣、PH值测定等。分析方法的验证和确认? 确认的方式： ? 一、由两名检验人员分别独立对同一产品进行检验（最好 使用不同的仪器），比较两人的检测结果来证明方法在本实验室的适用性（人员、分析仪器、试剂）；? 二、根据验证目的和评估结果选择相关项目进行确认。 ? 如：制剂的含量测定（应对其精密度、专属性进行确认，可视情况对其准确度进行确认）。分析方法的验证和确认? 方法转移：在两个实验室之间进行，通过比较转出方和接 受方两实验室的分析结果，以确认分析方法在接受方实验 室条件下的适用性。 ? 辅料、中间产物、包装材料；原料和成品（鉴别实验或其 他简单实验），可检验1批； ? 原料和成品（除鉴别或其他简单实验外），检验2-3批。分析方法的验证和确认? 方法验证、确认及转移的管理： ? 应制订相关的操作规程，包括方案的起草、审核和批准， 方案的实施，报告的起草、审核和批准，以及文件的管理 等； ? ~方案的起草批准：实验项目，原则和目的，可接受标准， 所用标准品及检验样品信息，分析仪器信息，起草者、复 核人和批准人签字确认； ? ~方案的执行：合格检验人员，仪器经校准，按方案进行， 偏差评估及原因分析； ? ~报告的起草及批准：结果汇总并与方案中规定的接收标 准进行评估，偏离方案的偏差汇总及处理结论，最终结论， 起草、复核及批准人签字确认。分析方法的验证和确认? 专属性： ? 1、鉴别反应：应能与可能共存的物质或结构相似化合物 区分。如不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中 的有关化合物，应均呈负反应。 ? 2、含量测定和杂质测定：可采用色谱法和其他分离方法， 应在图谱中标明各成分在图中位置，分离度应符合要求； 对于杂质可获得的情况下，含量测定中可加入杂质或辅料， 考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质和辅料的试样 比较；杂质测定时可向试样中加入一定量的杂质，考察杂 质能否得到分离；在杂质不或降解物质不可得的情况下， 可将含有杂质或降解产物的试样进行测定与另一个经验证 明了的方法或药典方法比较结果。用强光照射、高温、高 湿、酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可 能的降解产物和降解途径。分析方法的验证和确认? 准确度： ? 1、含量测定的准确度，原料药可用已知纯度的对照品或 样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一方 法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组 分混合物进行测定，如不能得到制剂的全部组分，可向制 剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与 已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。杂质定量测 定的准确度，可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测 定，如不能得到杂质或降解物，可用本法测定结果与另一 成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经验证的方法。 ? 2、一般用9个测定结果进行评价。如：设计3个不同浓度， 每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。计算已 知加入量的回收率，或测定结果平均值与真实值之差及相 对标准偏差或可信限。分析方法的验证和确认? 精密度： ? 1、重复性：在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。 如：设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品液， 进行测定，或将相当于100%浓度水平的供试品液，用至 少6次的结果进行评价。 ? 2、中间精密度：主要是考察随机变动因素对精密度的影 响，变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。 ? 3、重现性：法定标准采用的分析方法，应进行重现性试 验。如药典分析方法建立时，通过协同检验得出重现性结 果，其目的、过程或重现性结果均应记载在起草说明中。 ? 4、以上试验均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。分析方法的验证和确认? 检测限： ? 1、非仪器分析目视法：用已知浓度的被测物，试验出能 被可靠地检测出的最低浓度或量。? 2、信噪比法：把已知低浓度试样测出的信号与空白样品 测出的信号进行比较，算出能被可靠检测出的最低浓度或 量。一般以信噪比为3：1或2：1时相应浓度或注入仪器的 量确定检测限。分析方法的验证和确认? 定量限： ? 杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定 量限。 ? 常用信噪比确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应浓 度或注入仪器的量确定定量限。 ? 线性： ? 可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列 供试品的方法进行测定，至少5份供试品。以测得的响应 信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用 最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转 换，再进行线性回归计算。应列出回归方程、相关系数和 线性图。分析方法的验证和确认? 范围： ? 应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果 和要求确定。 ? 原料药和制剂含量测定，范围至少应为测试浓度的80%120%；制剂含量均匀度检查，范围应为测试浓度的 70%-130%；溶出度或释放度中溶出量测定，范围应为限 度的±20%；杂质测定，范围应根据初步实测，拟订出规 定限度的±20%；如果含量测定与杂质检查同时测定，用 百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至 含量限度（或上限）的+20%。分析方法的验证和确认? 耐用性： ? 1、HPLC含量方法耐用性允许变动范围： ? 流动相组成：有机相的±5%；流动相PH： ± 0.5；色谱 柱：推荐使用同一品牌的填料可由不同供应商填充的色谱 柱；柱温： ± 5℃。 ? 2、溶液的稳定性研究： ? 制备样品溶液和标准品溶液，在室温或其他条件下储存适 当时间。每个间隔点，用新鲜配制的标准品溶液做对照， 测定储存的样品和标准品溶液。测定结果与初始结果进行 比较，符合接受标准即可确认样品溶液和标准品溶液在规 定的储存条件下在规定储存时间是稳定的。常见问题? 1、分析方法的验证、确认和转移概念不清，未按规定进 行分析方法的验证、确认和转移； ? 2、在未进行方法验证的情况下，随意启用新的检验方法；? 3、清洁验证中分析方法未进行验证或未进行有效验证；? 4、仅有方法验证的记录，缺验证方案、验证报告； ? 5、未对验证过程中出现的偏差进行分析评估。实验室结果调查? 定义： ? OOS（超出质量标准的实验结果）：结果超出设定质量标 准，其中包括注册标准及企业内控标准。 ? OOT（超出趋势的实验结果）：结果尽管在质量标准内， 但仍然比较反常，与长时期观察到的趋势或预期结果不一 致。企业可根据以下原则制定： ? 1、稳定性试验数据（如：含量测定检测值与上一个监测 点的结果绝对偏差大于3.0%，且与初始值的绝对偏差大 于5.0% ）； ? 2、对历史批次实验结果的回顾总结，如平均值±3ó； ? 3、产品本身特性。实验室结果调查? 调查目的： ? 对实验结果的调查是判断产品是否放行或可能召回的依据之一。即使最终判断为非产品原因，也可以指导实验室发 现实验过程缺陷；当根据确认有效的超标结果判定一批产 品不合格时，可通过调查以找出确切的或可能的不合格原 因，并评估该产品或其他产品的其他批次是否受该超标结 果的影响。对发现的任何错误采取相应的纠正与预防措施。实验室结果调查? 调查范围： ? 应对任何超出质量标准及趋势或异常的分析结果进行调查。 适用于所有在质量控制实验室以及中控实验室发生的任何对初始物料（原辅料、包材等）、中间产物以及成品（包 括投诉样品、稳定性试验样品等）的检验。实验室结果调查? 调查原则： ? 1、已上市产品（如投诉样品、稳定性试验等）：应于24 小时内开始调查并尽快完成，上报相关责任人，如确认超 标结果有效且非实验室原因所致，应在调查报告批准后立 即通知相关法规机构，采取相关措施。 ? 2、与上市产品无关的超标或超趋势结果，应尽快调查， 以确定超标是否来源于生产过程中的偏差，及时进行纠正。 ? 3、实验中出现明显错误时（如突然停电关机、玻璃仪器 爆裂等），通知相关负责人，停止实验，做好相应记录和 调查，该实验视为无效，应重新进行实验。实验室结果调查文件要求： 1、应建立标准操作规程以明确调查目的、范围、方 式、流程及参与者的职责； 2、实验室调查报告：记录所有的调查过程和结果， 由相关质量负责人批准。内容包括OOS/OOT的描 述；原始数据的调查；样品的调查；复检计划及 试验结果（如涉及）、调查结果、结论、预防性 行动等。实验室结果调查? 职责要求： ? 1、实验者：得到OOS/OOT结果，应通知实验室负责人； 参与实验室调查；执行纠正与预防措施。 ? 2、实验室负责人：及时开展实验室调查，追踪调查进程 并推动进展；向质保部负责人汇报调查进展并制订纠正预 防措施；告知及培训相关实验者。 ? 3、质量保证部负责人：审批报告及文件；检查整改措施 执行情况；监控整改及预防措施的有效性和适当性；通过 回顾足够的调查数据放行和否决产品；对已上市批次发现 的OOS结果，报告权威机构并采取相应措施。实验室结果调查? OOS调查流程： ? OOS可能是实验室原因导致，也可能是生产过程中的差错 导致，所以OOS调查时首先应由实验室偏差调查后如有必 要应扩展到生产全过程的调查。如图示范 ? 一、实验室初步调查：? 1、回顾检验结果及其计算； ? 2、 复核实验文件，确认实验过程及方法正确； ? 3、确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，系 统适用性符合要求； ? 4、检查色谱和光谱等原始数据是否存在异常和可疑信息； ? 5、确认所用仪器已校验且操作正确；实验室结果调查? 6、确认正确的操作参数或设定；? 7、确认试剂、溶剂和标准品使用正确且在有效期 内，溶液正确制备；? 8、检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，确认 容器是否使用正确并无可见污染； ? 9、评估实验者的培训历史和经验；? 10、收集该产品的历史数据（该批次附近的10个 批次或两年历史数据）并评估，确认是否有趋势 或相关问题；实验室结果调查? 1、如初步调查确认实验室错误，错误是源于检验过程或 样品处理过程时，需对样品进行复检； ? 再检验样品须取自均一的原始样品。再检验可由同一检验 人员或另一检验人员使用同一仪器完成。如果再检验合格， 则最初的检验结果无效且再检验结果用于产品批的放行决 定，实验室调查报告应在5个工作日内完成，错误原因、 纠正和预防措施须被记录；如果再检验确认了OOS结果， 该批产品被判为不合格，启动全过程偏差调查。实验室结果调查? 2、如初步调查不能确定是实验室错误造成OOS结果，应 进行全面调查。调查由质量管理部门和所有相关部门完成。 首先应进行原始样品的复检。 ? 再检验样品取自均一的原始样品，须对2个原始样品（如 检验存在双倍样品制备时）或至少3个原始样品（如检验 只有单个样品制备时）再检验。再检验由不同检验人员使 用同一仪器进行。 ? 如复检合格，分别报告最初检验和复检结果； ? 如复检仍不合格，进一步调查和评估。如排除了实验室错 误，且非取样错误，则判定此批产品不合格，启动全过程 偏差调查；如确定了明显的取样错误，再取样检验，如合 格，分别报告初检和复检结果，如不合格，则判定此批产 品不合格，启动全过程偏差调查。实验室结果调查? 调查结果的报告： ? 全阶段实验室调查报告应在20个工作日完成，当调查不能 在20个工作日完成时，需有阶段报告，详细描述需要增加 的工作和完成时间。如情况紧急时（法规规定或严重事件） 调查结果须在更短时间确定（如3天）。 ? 记录及产品批处理： ? 实验室调查报告须归入批记录/检验记录中，供质量管理 部最终评估和批准。如果再检验初步确定超标的检验结果 或调查明确显示产品失败时，须确定产品批失败并拒绝放 行。一个全阶段偏差调查必须确定批失败的根本原因。质 量受权人须在批放行前审核完成OOS调查报告。实验室结果调查? 纠正和预防措施： ? 基于调查的结果，采取合理可行的预防措施，将不合逻辑 的影响因素消除，防止将来发生不必要的额外的OOS/OOT结果。? 应保留OOS/OOT事件调查记录，所有原始记录和数据与 调查报告同时保留，对OOS/OOT结果的追踪就是定期（每年）对有关案例进行回顾和统计。可采取定期对产品、 设备、方法趋势进行常规监督来防止OOS/OOT结果的发 生。常见问题? 1、未建立OOS/OOT调查相关操作规程； ? 2、未在相关文件中明确各级人员在OOS/OOT调查中应履 行的职责； ? 3、对出现的OOS/OOT未进行调查，以重新检测数据出具 合格报告； ? 4、OOS/OOT调查不彻底，未按照规定进行全面调查； ? 5、未对OOS/OOT及时展开调查，未采取合理有效的纠正 预防措施。制药用水、生产环境和人员 及制药用气体的质量监测? 制药用水、生产环境、人员及气体都应符合药品 生产法规的要求。所用系统在使用前应进行验证 以保证其产出的质量。在投入使用后，为保证这 些系统稳定的运行，必须对其产出的水或气体等 质量进行定期监测。制药用水的监测? 制药用水分类： ? 饮用水、纯化水、注射用水（包括清洁蒸汽）。 ? 饮用水： ? 1、测试点：全厂饮用水供应的源头点、进入纯化水系统 前的原水点（如：软化罐前进水点）； ? 2、监测频率及项目： ? 可委托相关单位进行定期全检（GB《生活饮用 水卫生标准》）； ? 菌落总数：至少每季度一次；纯化水系统原水每月一次； ? 理化性质：每季度或每月按内控标准检验一次。制药用水的监测? 3、菌落总数的测试： ? 取样前打开取样点阀门，水流一定时间（30秒-2分钟）后 再取样；样品尽快转移至微生物实验室。从取样到处理样 品应不超过8小时，尽可能避免冷藏样品，不得冷冻。如 在2-8度贮存，不得过24小时。 ? 吸取1ml检测，如微生物数较高，可稀释。 ? 4、限度： ? 不得过500cfu/ml。制药用水的监测? 纯化水和注射用水： ? 1、测试点：根据验证结果、风险评估结果和生产需要确 定取样点及频率，可分为关键点及非关键点。 ? 纯化水系统的每个处理单元（软化、反渗透等）的前后可 以设置监测点，以此反映纯化水系统运行状况。 ? 2、监测频率及项目： ? 关键点：纯化水循环系统的出水点：菌落总数 每周一次 纯化水循环系统的回水点：菌落总数 每周一次 理化项目 每月一次 非关键点：各使用点：菌落总数 每月一次制药用水的监测? 注意：如取样点需消毒处理，则理化测试样品的取样时间 应避免在菌落总数测试的取样结束后立即进行，以防消毒 残留酒精造成TOC指标异常。 ? 3、菌落总数测试： ? 取样及样品处理方法同饮用水。应用薄膜过滤法 （0.45um）以保证代表性。 ? 纯化水：不得过100个/ml ? 注射用水：不得过10个/100ml制药用水的监测? 清洁蒸汽： ? 1、测试点及监测频率： ? 应据验证结果、风险评估和生产需要定期监测。关键点每 月一次，非关键点两个月一次。 ? 取清洁蒸汽的冷凝水为样品，取样操作同纯化水。 ? 2、测试项目： ? 理化项目参照注射用水；微生物项目检测内毒素。制药用水的监测? ? ? ? ? ? ? ? 工艺用水的偏差纠正： 1、进行实验室调查，包括取样和试验的整个过程； 2、回顾近几个月饮用水原水的菌落总数； 3、回顾纯化水的菌落总数； 4、检查运输水管道的完整性和密闭性； 5、涉及到的相关产品质量评估等。 根据调查结果采取行动对系统进行纠正。 应定期对纯化水、注射用水、清洁蒸汽质量进行趋势分析， 如发现质量逐步变差，应立即通知相关部门进行调查并采 取措施。洁净区环境监测? 环境监测是用来评估生产环境控制是否有效的一个重要工 具。为了使洁净区的环境质量得到有效控制并被客观评价， 应对它进行全面监测。? 洁净区环境监测项目：悬浮粒子、空气浮游菌、沉降菌、 设施和设备表面的微生物以及操作人员的卫生状况监测等。洁净区环境监测? ? ? ? ? ? ? ? ? 洁净区悬浮粒子监测： 1、测试点选择： 空调系统初始验证结果； 房间（或区域）的大小和布局； 使用的空间； 房间（或区域）的用途； 与暴露产品的距离； 人物流方向等。 高效过滤器装在末端的空气净化系统及层流罩，在工作区 （离地0.8-1.5m）设置监测点。 ? 最小采样量及最少采样点：《医药工业洁净室（区）悬浮 粒子的测试方法》（GB-T）洁净区环境监测? 2、测试方法： ? 通常在生产操作开始前、操作中及操作结束后进行。对A 级区宜采用适当系统对悬浮粒子甚至浮游菌进行连续性监 测。 ? 注意： ? 1、应在系统平稳后进行取样； ? 2、监测单向流时，取样口应正对着气流方向，采用等动 力学的取样头；监测紊流时，应将取样口垂直向上； ? 3、确认级别时，应使用采样管较短的便携式计数器。洁净区环境监测? 悬浮粒子监测的偏差纠正： ? 1、回顾最近一次的空气微生物检测结果； ? 2、回顾最近一次的表面微生物检测结果；? 3、检查人员的更衣程序；? 4、检查空调系统的运行情况； ? 5、检查空调系统过滤器的完整性；? 6、检查是否有明显的产生悬浮粒子的源头；? 7、必要时空调系统需要重新验证。 ? 应定期对洁净区悬浮粒子数进行趋势分析。如发现在逐步 变差，应立即通知相关部门开展调查并采取措施。洁净区环境监测? 洁净区的微生物监测包括空气微生物监测、表面微生物监 测及人员监测。监测目的是确定浮游的生物微粒浓度和生 物微粒沉降密度，以此来判断洁净区是否达到规定的洁净 度。 ? 空气微生物测定常用浮游菌和沉降菌两种测定方法；表面微生物常用接触碟、擦拭法以及表面冲洗法；人员监测用 接触碟法。洁净区环境监测? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 洁净区空气微生物及表面微生物测试点的选择： 1、空调系统初始验证的结果； 2、房间（或区域）的大小和布局； 3、使用的空间； 4、房间（或区域）的用途； 5、与暴露产品的距离； 6、人物流方向等。 浮游菌的测试点可与悬浮粒子监测一致； 沉降菌测试点应在有代表性和气流扰动较小的地方； 表面微生物每个相同的取样物体（如墙面、地面）应在不 同地方取2个点。洁净区环境监测频率要求（动态）A级 沉降菌 连续 B级（作为A背景） 每班一次 B级 每天一次 C级 每周一次表面及 每批结束 设备 或每天 接触产 品表面 每批结束每天一次每天一次每周一次无规定无规定无规定洁净区环境监测? 空气微生物监测偏差纠正： ? 1、回顾最近一次悬浮粒子数的检测结果； ? 2、回顾最近一次表面微生物的检测结果；? 3、检查人员的更衣程序是否正确；? 4、检查空调系统的运行情况； ? 5、检查空调系统过滤器装置的完整性； ? 6、检查操作人员行为正确性； ? 7、必要时空调系统需重新验证。洁净区环境监测? 表面微生物偏差纠正： ? 1、检查取样和样品的处理是否正确，包括取样人员资质 是否确认； ? 2、回顾最近一次的悬浮粒子数的检测结果； ? 3、回顾最近一次的空气微生物的检测结果； ? 4、检查人员的更衣程序是否正确； ? 5、检查清洁设备和消毒剂的质量； ? 6、查看操作员工的培训记录。 ? 应定期对洁净区空气微生物和表面微生物监测数据进行趋 势分析，如有变差趋势，应通知相关部门进行调查并采取 措施。洁净区环境监测? 人员监测： ? 1、无菌区人员每年应进行一次再培训和资格再确认；每 年至少参加一次模拟分装；应有更衣资质并定期做更衣监 测。所有的再培训和资格再确认的文件都应存档。 ? 2、手套和操作服表面微生物监测是关键点。 ? 3、日常更衣检测应在结束生产操作退出无菌区前进行取 样。包括：无菌服的两袖的肘部和腕部之间的下侧或里侧； 胸部表面拉链处；两只手的手指部位。 ? 4、更衣资质确认应增加：前额、面部、颈部、后脑、拉 链、腿部等。 ? 5、监测频率及限度：每个工作日/班一次； ? 手套：≤1个微生物/手套；无菌服：≤5个微生物/平皿洁净区环境监测? ? ? ? ? ? ? ? 人员监测偏差纠正： 1、评估人员可能对产品的污染； 2、审核灭菌数据、其他区域环境监测数据； 3、审核用于手套消毒的消毒剂的配制日期及有效期； 4、鉴定污染菌（人员或环境）； 5、评估操作人员的培训情况； 6、与操作人员交流潜在的原因。 应定期对人员监测的微生物数进行趋势分析。如发现有增 加趋势，需关注是否与特定操作人员有关，应对操作人员 进行再培训与再确认。并通知相关部门展开调查并采取措 施。常见问题? 1、未按照新版GMP的要求对A、B、C级区域进行动态监 测； ? 2、未按照验证及风险评估的方法确定监测点和频次； ? 3、对A级环境进行级别确认时，空气采样量达不到要求； 单向流系统中采样时未采用等动力学取样头； ? 4、未对沉降菌监测用培养基暴露时间进行验证； ? 5、未对无菌区操作人员进行更衣确认或再确认； ? 6、对监测中出现的偏差未能及时发现、报告并采取相应 措施； ? 7、未对监测结果进行趋势分析，未制定合理的警戒限和 纠偏限。