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生物药剂学与药物动力学实验指导.
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第46页/共105页
⑴吸取上滤液2ml （对照管加7.5%三氯醋酸2ml ）。
⑵各加入0.5%亚硝酸钠溶液0.05ml ，混合，静置3分钟。
⑶各加入0.5%亚氨磺酸铵溶液1ml ，混合，等2分钟后再摇匀一次。
⑷各加显色剂2ml ，混合。
⑸5分钟后用721分光光度计于波长540nm 处进行比色。
⑹在标准曲线上分别查出各时间中ST 的浓度。
磺胺噻唑钠在家兔肝、肾及脑组织的分布有何异同？这种分布有何临床意
磺胺类药物的代谢及排泄
目的：了解磺胺类药物的代谢及排泄。
器材：兔手术台一个，10号导尿管一条，手术刀一把，手术剪一把，眼科镊二把，眼科剪一把，缝衣线适量，25ml 烧杯二个，10ml 试管八支，1ml 吸管二支，10ml 吸管一支，2ml 吸管三支，洗耳球一个，小漏斗二个，滤纸适量，水浴锅一个，试管架一个，721分光光度计一台，婴儿称一台。
原理：吸收入血的磺胺类药物，在肝内部分与乙酰基结合，形成乙酰化磺胺而失去抗菌作用，血中游离磺胺及乙酰化磺胺均可自肾脏排泄，然而，乙酰化磺胺不易同N-1荼乙二胺起显色反应。若不将尿液作特殊处理，用显色反应所测得的尿中磺胺分解成游离型，此时所测得的尿中磺胺为总磺胺，由总磺胺减去游离型磺胺，则为尿中乙酰化磺胺。尿中乙酰化磺胺的存在表明磺胺在体内发生代谢。
动物：兔。
药品：同实验三，6N 盐酸。
1、用实验三“磺胺类药物半衰期测定”的兔，在实验三同时做此实验。
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生物药剂学-长沙医学院
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本教材是在长沙医学院药学系领导下，由药剂学教研室组织编写，作为全国高等学校教材《生物药剂学与药物动力学》的配套实验教材，充分结合了本系教与学的实际情况，供药学专业教学使用。
实验课是生物药剂学与药物动力学课程中必不可少的重要的实践环节，通过实验，使课堂中讲授的重要理论和概念得到验证、巩固和充实，并适当地扩大知识面，加深学生对课堂教学内容的理解，掌握生物药剂学与药物动力学实验的设计及数据的处理方法，掌握实验方法在医药学相关领域的应用，掌握专业实验技能，培养学生独立思考和独立工作能力以及科学的工作态度和习惯。
一、实验方式与基本要求
1．由指导教师讲皆实验的基本原理、要求、实验目的，注意事项及主要设备的操作方法；
2．实验小组人数为3～5人，由学生独立操作完成实验。
3．学生完成规定的实验内容后，所记录的现象和数据、使用的仪器和负责的清洁工作，经指导教师检查，符合要求，方可离开实验室。
4．教学实验除验证课堂理论外，并要求掌握相关实验仪器的工作原理和使用方法。
二、实验报告
1．实验报告应包括：实验目的、实验内容、实验原始记录、结果、结论、讨论等部分的内容；
2．每个实验的实验报告应于实验结束后第三天，交实验指导老师处批改；
3．实验结束时，实验报告中的原始记录应由指导教师检查并签字。
三、考核与报告
1．实验完成后，由学生将实验过程、原理、目的及实验结果整理成报告。
2．指导教师对每个实验报告进行批改、评分。
3．每次实验成绩的平均成绩记为实验考试成绩，不进行实验考试。实
验成绩占总评成绩的20％。实验一
磺胺嘧啶在体小肠吸收实验
1.掌握大鼠在体肠管泵循环法研究吸收的实验方法。
2.掌握药物肠管吸收的机理和计算吸收速度常数(ka)、吸收半衰期(t1/2（a）)的方法。
二、实验原理
药物消化道吸收实验方法可分为体外法(in vitro)、在体法(in situ)和体内法(in vivo)等。在体法由于不切断血管和神经，药物透过上皮细胞后即被血液运走，能避免胃内容物排出及消化道固有运动等的生理影响，对溶解药物是一种较好的研究吸收的方法。但本法一般只限于溶解状态药物，并有可能将其他因素引起药物浓度的变化误作为吸收。
消化道药物吸收的主要方式为被动扩散。药物服用后，胃肠液中高浓度的药物向细胞内透过，又以相似的方式扩散转运到血液中。这种形式的吸收不消耗能量，其透过速度与膜两侧的浓度差成正比，可用下式表示：
式中为分子型药物的透过速度；D为药物在膜内的扩散系数；k为药物在膜／水溶液中的分配系数；S为药物扩散的表面积；CGI为消化道内药物浓度；Cp为血液中药物浓度；h为膜的厚度。令Dk＝P，则P为透过常数。
一般药物进入循环系统后立即转运至全身各个部位，故药物在吸收部位循环液中的浓度相当低，与胃肠液中药物浓度相比，可忽略不计。若设，式(1)可简化为：
式(2)说明药物透过速度属于表观一级速度过程。以消化液中药物量的变化率dX/dt表示透过速度，则：
上式积分后两边取常用对数，变为：
以小肠内剩余药量的对数lgX对取样时间t作图，可得一条直线，从直线的斜率可求得吸收速度常数ka，其吸收半衰期t1/2（a）为：
在小肠吸收过程中，药物被吸收的同时水分也被吸收，使供试液体积不断减少，所以不能用直接测定药物浓度的方法计算剩余药量。由于酚红不能被小肠吸收，因此可向供试液中加入一定量的酚红，在间隔一定时间测药物浓度的同时，也测定的浓度，由酚红浓度先计算出不同时间供试液的体积，再根据测定药物的浓度，就可以求出不同时间小肠中剩余的药量或被吸收的药量。
三、1．恒流泵、紫外分光光度计、分析天平、恒温水浴、红外线灯、玻璃插管、移液管、锥形瓶、烧杯、注射器，眼科剪刀，眼科镊子，普通中号镊子，小剪刀，手术刀片等。．0.1％NaNO2溶液、0.5％氨基磺酸铵(NH2SO3NH4)溶液、0.1％二盐酸萘基乙二胺溶液、1mol/L盐酸、0.2mol/LNaOH、生理盐水、Krebs—Ringer试剂(pH7.4) 、1％戊巴比妥钠溶液。．，
四、实验．供试液与酚红液的配制
(1)供试液：精密称取磺胺嘧啶(SD)20mg、酚红20mg于1000m1容量瓶中，加Krebs-Ringer试剂定容，摇匀。
(2)酚红液：精密称取酚红20mg于1000m1容量瓶中，加Krebs-Ringer试剂定容，摇匀。
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药理学实验指导
药理学实验须知一、药理学实验课的目的和要求㈠、目的 ㈠、目的药理学实验课的目的 目的在于通过实验，使学生掌握药理学实验的基本方法，了解 目的 获得药理学知识的科学途径，验证药理学中的重要理论，更牢固地掌握药理学的基 本概念和基本知识。 药理学实验课更高层次的目的是在于培养学生的能力， 实验课是培养学生发现 问题、分析问题和解决问题的重要课程。几乎所有药理学知识都是通过实验――有 目的的科学实验而得到的。我们上实验课，就是要了解我们的前辈科学家们是怎样 提出问题、分析问题并最终设计出科学的实验来验证或解决问题。也就是说，我们 上实验课的目的是教会学生一种方法，一种科学的方法，一种获取知识的新手段。 能否通过实验课培养学生的发现问题、分析问题和解决问题的能力，是我们实验课 成败的关键，对学生来说，能否通过实验课培养自已严肃认真和实事求是的科学态 度，使自已具有初步的科研能力，是医学生能否成才的关键问题。㈡、要求 ㈡、要求为达到上述目的，实验课学生必须做到下列几项： 1．实验前必须做到： ．实验前必须做到： ⑴仔细阅读实验指导，了解实验目的、要求、方法和操作步骤，领会其设计原 理。 ⑵对实验中所用的药物，要了解其药理作用，并明白该药在本实验中的意义， 预测给动物用药后可能出现的情况。 2．实验时必须做到： ．实验时必须做到： ⑴将实验器材妥善安排，正确装置。 ⑵严格按照实验指导上的步骤进行操作，准确计算药量，防止出现意外差错。 ⑶认真、细致地观察实验过程中出现的现象，准确记录药物反应的出现时间、 表现及最后转归。联系课堂讲授内容进行思考。 ⑷注意节约实验材料。 3．实验后必须做到： ．实验后必须做到： ⑴及时整理实验结果，保存好原始记录，并写出实验报告。1⑵清洁实验器材，保持室内卫生，存活或死亡的动物分送至指定地点。二、实验结果的整理和实验报告的撰写整理实验结果和撰写实验报告， 是培养学生观察能力和分析综合能力的重要方 法，对自己所完成的实验进行科学总结，是实验课的最重要的目的之一。通过认真 地、科学地总结，可使我们把实验过程中获得的感性认识提高到理性认识，明确该 实验已证明的问题及已取得的成果。实验中尚未解决的问题或发现的新问题，以及 实验设计中或操作中的优缺点等等，这些十分重要。实验报告反映了学生的实验水 平及理论水平。实验报告也是向他人提供研究经验及供本人日后查阅的重要资料， 可以为毕业后开展科研工作打下良好的基础。因此，应该充分认识到在校学习期间 学会做这一项科学研究工作中关键性工序的重要性。㈠实验结果的整理实验结束以后应对原始记录进行整理和分析。药理实验结果有测量资料（如血 压值、心率数、瞳孔大小、体温变化、生化测定数据和作用时间等。计数资料（如 阳性反应或阴性反应、死亡或存活数等） 、描记曲线、心电图、脑电图、照片和现 象记录等。凡属测量资料和计数资料，均应以恰当的单位和准确的数值作定量的表 示，不能笼统提示。必要时应作统计处理，以保证结论有较大的可靠性，尽可能将 有关数据列成表格或绘制统计图，使主要结果有重点地表达出来，以便阅读、比较 和分析。 作表格时， 要设计出最能反映动物变化的记录表， 记录单个动物的表现时， 一般将观察项目列在表内左侧，由上而下逐项填写，而将实验中出现的变化，按照 时间顺序，由左至右逐格填写。将多个或多组动物实验结果统计时，一般将动物分 组的组别列于表左，而将观察记录逐项列于表右。绘图时，应在纵轴和横轴上画出 数值刻度，表明单位。一般以纵轴表示反应强度，横轴表示时间或药物剂量，并在 图的下方注明实验条件。如果不是连续性变化，也可用柱形图表示。凡有曲线记录 的实验，应及时在曲线图上标注说明，包括实验题目，实验动物的种类、性别、体 重、给药量和其他实验条件等。对较长的曲线记录，可选取有典型变化的段落，剪 下后粘贴保存。这里需要注意的是必须以绝对客观的态度来进行裁剪工作，不论预 期内的结果或预期外的结果，均应一律留样。㈡实验报告的写作每次实验后应写好报告， 交负责教师批阅。 实验报告要求结构完整、 条理分明、 用词规范、详略得宜、措辞注意科学性和逻辑性。一般包括下列内容：21、 实验题目 、 实验题目一般应包括实验药物、实验动物、实验方法及实验结果。如“心得安 对麻醉犬的降压作用分析” “普鲁卡因肌注对小鼠局麻作用及中毒抢救”“奎尼 ， ， 丁抗电诱发的蛙心心律失常的作用”等。 2、实验目的 、 说明本次实验的目的。 3、实验方法 、 当完全按照实验指导上的步骤进行时，也可不再重述，如果实验方法临时有所 变动，或者发生操作技术方面的问题，影响观察的可靠性时，应作简要说明。 4、实验结果 、 实验结果是实验报告中最重要的部分，需绝对保证其真实性。应随时将实验中 观察到的现象在草稿本上记录，实验告一段落后立即进行整理，不可单凭记忆或搁 置了长时间后再作整理，否则易致遗漏或差错。实验报告上一般只列经过归纳、整 理的结果。但原始记录应予保存备查。 5、讨论 、 讨论应针对实验中所观察到的现象与结果， 联系课堂讲授的理论知识， 进行分 析和讨论。不能离开实验结果去空谈理论。要判断实验结果是否为预期的。如果属 于非预期的，则应该分析其可能原因。讨论的描述一般是：首先描述在实验中所观 察到的现象，然后对此现象提出自己的看法或推论，最后参照教科书和文献资料对 出现这些现象的机制进行分析，如实验观察到用药后动物出现了什么 初步推测该药的这种药理作用可能与其作用于什么受体有关。 6、结论 、 实验结论是从实验结果归纳出来的概括性判断， 也就是对本实验所能说明的问 题、验证的概念或理论的简要总结。不必再在结论中重述具体结果。未获证据的理 论分析不能写入结论。 现象，提 示了该药可能具有什么药理作用，文献曾报道该药可对什么受体有作用。因此，可3第一单元 药理实验的基础知识与基本技术 一、药理实验设计的基本知识㈠药理实验设计的基本知识药理学研究的基本目的是通过动物实验来认识药物的作用特点和规律。 由于生 物个体之间存在着差异性，每个个体对药物的反应均不尽相同，因此要取得精确可 靠的实验结论，使实验的重现率达到较高水平，必须进行实验设计和统计分析。药 理学实验设计是建立在逻辑推理和统计分析基础上的一门科学。其主要原则有三 点，即：重复、对照和随机。 1、重复 、 重复的目的是看实验结果的重现率。重现率越高，实验结果的可信性就越好。 重现率在 95%以上者，可认为实验结果相当可靠。如进行两种药物间比较，则可认 为两药的平均值或有效率的差别有显著意义，并用“P（机率）&0.05”来表示，意 即： “不能重现的可能性小于 5%” 如重现率在 99%以上者， ； 可认为实验非常可靠， 可作出差别有非常显著意义的结论，并用“P&0.01”来表示。重现率少于 95%者， 说明可重复同样实验 100 次，将有 5 次以上的机会出现相反的结果，因此认为两药 的差别可能是个体差异造成的， 统计学上可做出 “两组差别无统计学意义” 的结论， 并以“P&0.05”来表示。但这种结论并不意味着两组无差别，更不是说两组相同， 通常可在检查原因后， 改进实验条件， 增加实验例数， 还有可能增高实验的重现率， 达到统计学上有显著意义的水平。 实验结果的实际价值不但需从统计结论看还应从 专业角度来评定。在统计学上都是达到 P&0.05 的水平，例数多者并不一定比例数 少者更有价值。但为了作出正确的结论，根据实验中的重复原则，对各类动物的重 复数，可提供出一个大体范围供实验时参考。 ⑴实验动物： 测量资料较多用大动物，属性资料则用小动物，一般每组 20~100 例。下面列 出一般测量资料所需的例数， 如按剂量分 3~5 组用药， 则每组例数还可以减少一半， 但每组不得小于 5 例。 ①小动物（小鼠、大鼠、鱼、蛙） ：每组 10~30 例。 ②中等动物（兔、豚鼠） ：每组 8~20 例。 ③大动物（犬、猫、猴） ：每组 5~20 例。 ⑵临床病例：4①公认难愈的疾病（癌、狂犬病、红斑狼疮等） ：5~10 例； ②急性严重的疾病（休克、心衰、流脑等） ：30~50 例； ③一般慢性疾病（冠心病、哮喘等） ：100~500 例； 也可根据以往的资料估算实验例数。 2、随机 、 ⑴随机的意义： 随机的意义： 随机就是使每个实验研究对象（如动物）以接受用药、化验、观察、抽样、分 组处理时，都有相同的机会，而不受研究者主观意愿支配或客观的干扰，从而缩小 实验偏差，因此随机是实验中的重要原则。但是，由于一些人存在着“随机就是碰 巧” 的看法， 实验中常常忽视了随机的原则。 例如对病人分新药组和老药组治疗时， 医生常常不敢把危重病人放入新药组，而老病号则由于过去用过老药，往往积极争 取用新药，结果使两组的对比性受到偏差的干扰。 ⑵实验设计中随机抽样分配方法： 实验设计中随机抽样分配方法： 实验分组方案决定后就可按下述随机抽样分配方法将实验对象分配。 ①抽签法：通常可用带有数字的纸张代替，由分组医师代为抽卡，读到某病人 随意翻看一张，单数者分入 A 组，双数者分入 B 组。 ②翻页法：取一本厚书（最好是字典）随机翻取双页数中双数者（十位及个位 两数） ，以其除以 2 后所得商的个位数为分组数字，注意翻到相同页数照样计算， 不应舍弃另翻。 例如翻到 412-413 页， 412 中 12 除以 2 得 6。 取 再翻到 290-291 页， 取 90 除以 2 得 45，第二分组数字为 5 。依此类推。 3、对照 、 ⑴对照是比较的基础，没有对照就没有鉴别，也谈不上科学性。 对照是比较的基础，没有对照就没有鉴别，也谈不上科学性。 对照组与用药组应符合“齐同可比的原则” 。也即，除了要研究的因素（如药 物）以外，对照的一切条件与用药组完全“齐同” ，具有“可比性” 。例如，实验中 动物的体重、性别、种属、实验条件、设施、环境、饲料及用药时间等都必须一致。 只有这样才具有可比性。可比性是实验中最重要的基本原则。 设立对照组，一方面可以通对比减少干扰因素的影响，突出用药的真正效果； 而另一方面也有利于控制实验条件，保证实验的可靠性。例如平喘喷雾法实验中， 设立盐水及氨茶碱与新药同时实验，如果氨茶碱组不出现平喘作用，就意味着实验 中出了偏差（喷雾器有堵塞、致喘液失效或其它原因） 。 ⑵对照的分组： 对照的分组： 分组 药理实验中常采用不同类型的分组对照，通过组间显著性差异，反映组间有无5本质差别，分组的类型有： 空白对照组，不含研究中处理因素（药物）的对照， ①阴性对照组：包括 A、空白对照组 阴性对照组 空白对照组 应为阴性结果。其中不给任何处理的对照为空白对照，多用于前后对照，用药前观 察即空白对照。但在两组对比中少用。B、假处理对照组 假处理对照组，即除不用被研究的药物 假处理对照组 外，对照组的动物要经受同样的处理。如麻醉手术，注射不含药的溶媒等。这样对 照可比性好，较常用。C、安慰剂对照组 安慰剂对照组，临床研究中病人的心理状况对药效影响 安慰剂对照组 很大，为此推荐采用外形一致，气味相同，但不含主药品的乳糖或淀粉剂，作为对 照组，称之为“安慰剂” “安慰剂” 。安慰剂可以呈现意想不到的强大的“药效” 。治头痛有效 率为 60%，心绞痛发作减少率为 80%，甚至对术后剧痛也有 30%止痛率。也可引 起各种“不良反应” ：如嗜睡、乏力有 50%；头痛、头晕 25%；恶心 10%；口干 9%； 有人甚至会出现典型的药疹过敏反应。设立安慰剂有利于正确评定药效，也可避免 将上述“不良反应”归因于受试的新药。 ②阳性对照组 以已肯定疗效的药物作为对照，应为阳性结果，常用药物作为标准对照。如平 喘用氨茶碱，利尿用双氢克尿塞，抗心绞痛用硝酸甘油，镇痛用吗啡等。设立阳性 对照可评定药物效价的强度，也可以判定该次实验结果是否可靠。如阳性药物，不 能显示阳性结果，则本实验的结果值得怀疑。 ③实验组： 实验组： A、不同剂量组：药理研究中，不同剂量实验组颇为多用。组间条件非常相近， 可比性很强，如果药效随剂量而增加，就充分说明反应确是由药物引起的，一般取 3~5 个剂量，剂量间呈等比关系，也即剂量对数值间是等差关系。 B、不同制剂组：药理研究中，常将提取得来的有效成分的各种组分进行对比， 借以了解有效成分何者最多。有时采用相同的主药剂量但改变制剂的 pH 值或附加 成分，以分析各种因素对药效的影响。 C、不同组合：对比两种或多种药物不同比例的组合，目的在于分析药物的相 互作用。 ⑶对照的性质： 对照的性质： ①自身对照：同一个体用药前后的对照为自身对照，此种对照，可大幅度减少 自身对照 个体差异，但要注意前后两次机体的状态有何变动。例如：高血压病人，入院后， 即使不用药，血压也会明显下降；感冒病人用药三天，即使药物无效，症状也会显 著改善。 ②配对对照：对动物采用同种同窝同性别的配对，以观察每对动物接触不同处 配对对照6理时的反应强度，此为配对对照，由于配对动物条件相近，效果要比不同窝者好。 ③交叉对照：同一个体前后两次接受 A、B 药物的治疗，半数病人先用 A 药一 交叉对照 疗程。休息数日后再用 B 药一疗程；另一半病人则先用 B 药后用 A 药。休息目的 是为了减少药物后遗效应，休息长短视药物特性而定，这种对比可在人群中尽可能 减少个体差异，称为交叉对照。此方法临床上颇为多用，由于经时过久，故主要适 用于病程较长较稳定，药效能迅速判断的临床研究。 ④历史对照：用过去文献资料作为对照，称为历史对照。除癌症、狂犬病等外 历史对照 一般最好不用。因为不同时代的医护条件、病情程度有不同。如治疗的输液、纠酸 及抗生素、激素用法的差异等，均对病情有一定的影响。 ⑤双盲对照 双盲对照：为了减少主观因素和心理影响，更确切地评价药效，可采用医师 对照 与病人双方面均不知道分组实情的方法，即所谓“双盲法” ，新药组与对照组（可 以是安慰剂， 也可以用弱阳性对照药） 的划分只有临床研究主持小组成员是不 “盲” 的，以便在必要时采取措施保障病人安全。这样在主诉病情变化和判断疗效时，都 可以得到正确客观的对比资料。整个的临床研究应保证安全的前提下进行，医护人 员对两组病人均应采取同样严密的监护措施。 ⑷各组实验对象的例数： 各组实验对象的例数： 实验结论的重现率与可靠性同各组实验例数有关，但还要考虑实验误差问题。 如果药效强大，两组差别大，实验误差又小，通常 20-30 例已可取得 P&0.05，即重 现率大于 95%的实验结论；反之，如果必须数百例上千例，才能勉强达到 P&0.05 水平。 这就意味着药物疗效并不突出， 两组差别不大， 或实验本身的误差波动很大。 对于这种实验除了进行统计学分析以外，还要从药理专业角度考虑，这种差别有没 有临床意义。实验对象的例数参见前节。 。二、实验动物基本知识与基本技术㈠实验动物是药理学研究基本工具可根据实验目的和要求选用不同的动物。选用动物时，既要考虑动物对被试药 物的敏感性，也要考虑符合节约的原则。常用实验动物的特点如下： 1、青蛙、蟾蜍 、青蛙、 青蛙和蟾蜍的离体心脏常用于药物对心脏作用的实验研究； 其坐骨神经腓肠肌 标本及腹直肌标本可用于药物对周围神经、神经肌肉接头或横纹肌作用的实验研 究；其下肢血管灌流可观察药物对血管作用。72、小白鼠 繁殖快、数量多，适用于需动物数量较大的实验。如半数致死量 、 测定、药物药效的评价或筛选等。 3、 、 大白鼠 4、豚鼠 、 体型较小白鼠大， 便于观察药物反应及获得检验样品 （如血、 ， 尿） 因其对组织胺敏感，并易于致敏，故常被选用于抗过敏药。如平喘 可用于药物的急性及慢性实验，也可作抗炎、降压药和高级神经活动实验。 药及抗组织胺药的实验研究，也常用其离体心房、心脏、子宫及肠管进行实验。又 因豚鼠对结核菌敏感，常用于结核病药物的实验治疗。 5、兔 体型大，驯服易得，故用途广。常用于心血管、中枢神经、利尿等方 、 面的实验研究。其体温变化较敏感，可用于体温实验及热原检查。 6、猫 猫的血压较稳定，耐受性也强，常用于心血管药及止咳药物的实验研 、 究。 7、狗 体型大，耐受性强，便于施行较大手术，适用于降血压药、升压、抗 、 休克药的实验。狗还可以通过训练使其驯服，适用于慢性实验，如胃瘘、胆瘘、肠 瘘及慢性毒性试验等。㈡常用实验动物的捉拿及给药方法 常用实验动物的捉拿及给药方法1、蛙或蟾蜍 、 ⑴捉拿法 左手持蛙，将其下肢固定于无名指、小指和手掌之间；将其上肢固定于食指和 中指之间。图 1-1 蛙或蟾蜍捉拿法 ⑵蛙淋巴囊给药法8蛙皮下有数个淋巴囊，注药后易吸收。但因其皮肤很薄，缺乏弹性，注射药液 易自针眼漏出，故蛙淋巴囊注射法有一定的要求。作腹淋巴囊注射时，左手固定蛙 四肢，将腹部朝上，右手持注射器，将注射器针头从蛙大腿上端刺入，经大腿肌层 入腹壁肌层，然后再慢慢将针头进入腹壁皮下淋巴囊，注入药液。作胸部皮下淋巴 注射时应将针头插入口腔底部，穿过下颌肌层，直达胸部皮下淋巴囊，注射容量 0.25-1.0ml/只。 （图见上页） 2、小白鼠 、 ⑴捉拿法 右手捉其尾巴，放在台上或鼠笼盖铁纱网上，向后轻拉，然后用左手拇指及食 指沿其背向前抓住颈部皮肤，并以左手的小指和掌部夹住尾巴固定在手上；另一抓 法是先用左手食指和拇指抓住小指平住尾巴，再用拇指及食指捉住颈部皮肤。前一 方法易学，后一方法稍难，但便于快速捉拿。 ⑵灌胃给药法 左手抑持小白鼠，使其头颈部充分直，但不宜抓得过紧，以免鼠窒息；右手拿 起连有小白鼠灌胃针头的注射器，小心自口角插入口腔，再从舌背面紧沿上腭进入 食道， 注入药液。 操作时不要用力猛插， 以免刺破食道或误入气管， 造成动物死亡， 若遇阻力，应将针头退出另插。容量一般为 0.1~0.3ml/10g。 ⑶皮下注射法 两人合作，一人一手抓住小白鼠头部皮肤，另一手抓住鼠；另一人注射药物。 注射部位在背部皮下组织。如一人操作时，左手抓鼠，右手将抽好注射液的注射器 针头（不宜太粗，宜用 5~6 号针头）插入颈部皮下或腋部皮下。药液注射容量一般 为 0.05~0.2ml/10g。图 2 小白鼠灌胃给药法 ⑷肌肉注射法图3小白鼠皮下注射法小鼠捉拿法同上，将注射器的针头刺入小鼠后肢大腿外侧肌肉，注入药液。注 射容量：每腿一般为 0.1ml。 ⑸腹腔注射法9左手持鼠，方法同灌胃给药，右手持注射器从左或右侧下腹部（避开膀胱）朝 头部方向刺入，首先刺入皮下，进针 2~3cm 再刺入腹腔。此注射容量一般为 0.1~0.3ml/10g。 ⑹尾静脉注射 将小白鼠放入特制的固定器或倒置的大漏斗下，使鼠尾露在外边，用电灯温烤 或浸入 40-45℃温水中半分钟，以使血管扩张，将鼠尾拉直，选择一条扩张最明显 的血管。用左手拇指及中指拉住鼠尾尖，食指压迫根部，使血管进一步淤血扩张， 右手持吸取好药液的注射器（4.5 或 5 号针头）插入尾静脉内，缓缓将药液注入， 若推注有阻力且局部变白，此为药液注入皮下表现，应重新生穿刺。注射时必须从 尾端静脉开始,以便在失败后向上更换注射部位。注射容量为 0.1~0.2ml/10g。3、大白鼠 、 ⑴捉拿法 右手抓住鼠尾，将其置于粗糙面上，左手拇指及食指固定头部，其余三指夹住 背部而固定之，然后进行其它操作。为了防止被鼠咬伤，左手可戴防护手套，或以 布巾包住鼠身，抓鼠时握力不要过大，勿捏其颈部，以免窒息死亡。 ⑵灌胃法 捉拿法同上，右手将连在注射器上的大鼠灌胃针头从口角处插入口腔，再经舌 面插入食道及胃，注意勿用力过大，避免将针头插入气管。灌注容量：每只不超过102ml。 ⑶腹腔注射法 同小白鼠。 ⑷静脉注射法 作后脚掌外侧静脉注射时，先剪去注射部位的毛，用酒精棉球涂擦，然后用头 皮输液针穿刺注射；作颈外静脉注射时，先剪去一片皮肤，使血管暴露，再用头皮 针穿刺注射；股静脉注射时则应作静脉切开注射。 ⑸皮下、肌肉及腹腔注射 皮下、 皮下、肌肉及腹腔注射方法同小白鼠，给药量可稍多。 4、豚鼠 、 ⑴捉拿法 豚鼠不咬人，不需防护，右手抓其前肢和头部，在右手拇指和食指之间；右手 尾指与无名指压住两后肢，使腹部向上，然后进行其它操作。 ⑵灌胃法 二人合作，一人抓鼠，方法同上；另一人将开口器放于鼠口内，并行旋转，使 舌压于其下，然后将塑料管或细导尿管从开口器孔插入 8~10cm，注入药物。因豚 鼠上腭近咽部有牙齿，易阻碍导管插入，故应把头部与躯体拉直，以便导管避开阻 碍物而进入食道。 ⑶静脉注射法 作后脚掌外侧静脉注射时，先剪去注射部位的毛，用酒精棉球涂擦，然后用头 皮输液针穿刺注射；作颈外静脉注射时，先剪去一片皮肤，使血管暴露，再用头皮 针穿刺注射；股静脉注射时则应作静脉切开注射。 ⑷皮下、肌肉及腹腔注射 皮下、肌肉及腹腔注射方法同小白鼠，给药量可稍多。 5、兔 、 ⑴捉拿法 一手捉兔颈背部皮肤将其提起，另一手托住其臀部，将重量放在乘托的手上。 ⑵灌胃法 如用兔固定箱，可一人操作，右手将开口器固定于兔口中，将舌压在其囊，左 手将导尿管从开口器孔插入食道约 15cm。如无固定箱，需要二人合作，一人取坐 位，两腿夹住兔身，右手抓住两前肢；另一人插导尿管，方法同上。插管后将导尿 管口放入一杯水中，如有气泡表11示导管误入气管，应拔出重插，如无 气泡表示插管成功。灌胃的总量：每 只不超过 20ml。 ⑶耳静脉注射法 耳静脉注射法 将兔置于固定箱内，选择好耳缘 静脉，剪去耳廓外缘的毛，用手指轻 弹耳廓，或用酒精棉球涂擦皮肤，使 血管扩张，用左手拇指及中指捏住兔 耳尖部，食指垫在穿刺处下面，使耳 廓展平，右手持注射器穿刺，成功后 以拇指和食指固定针头和耳廓，然后 注入药液。如推注有阻力，且局部变 白，表明穿刺失败，应拔出针头，另 行穿刺。注射容量：0.5~2.5ml/kg。 ⑷皮下注射、肌肉及腹腔注射 皮下注射、 方法基本同小白鼠。皮下和肌肉注射容量：0.5-2.0ml/kg。腹腔注射容量： 0.5-1.0ml/kg。6、猫 、 ⑴捉拿法12对温驯的家猫，可轻轻按摩其头部，然后左手紧抓颈部皮肤，右手抓紧腰部； 对野猫则必须用猫网扣捉，设法将其装入黑布袋内，然后逐渐收缩布袋，隔布按住 猫的头部和身体。 ⑵给药法 将猫隔布抓紧， 如作腹腔注射， 可隔布穿刺， 方法同兔。 如作灌胃及肌肉注射， 应从布袋口露出相应部位，然后进行穿刺，方法同兔。 7、犬 、 ⑴捉拿法 对驯服犬，可用绳子直接捆其嘴，先将绳子绕过犬嘴，在嘴上部打一活结，再 绕到下部进行交叉， 最后在颈上部打结固定， 然后进行其它操作； 对未经驯服的犬， 可先用铁制犬头夹或特制犬头内架钳住颈部，压倒捆嘴。 ⑵静脉注射法 常用后肢小静脉。该血管由踝后侧向上侧，注射时一人用手紧抓膝关节，使之 伸直并阻断该肢血液回流， 另一人先剪去局部的毛， 涂擦酒精， 然后进行穿刺给药。 也可选用前肢皮下头静脉，该血管在脚爪上方背侧正前位。 ⑶灌胃、肌肉及腹腔注射法 灌胃、 灌胃、肌肉及腹腔注射给药方法基本同于兔，其用具及给药量稍大。㈢实验动物编号狗、兔等大动物可用特别的铝质号码牌固定耳上，白色家兔和小动物可用黄色13苦味酸涂于毛上标号，如编号 1~10，将小白鼠背部分前肢、腰部、后肢的左、中、 右部共九个区域，从右到左为 1~9 号，第 10 号不涂黄色。三、麻醉药的选择与实验药物量换算1、麻醉药的选择 、 进行整体动物实验时， 尽量用清醒状态的动物， 使实验条件在生理状态下进行。 但动物若进行手术，因疼痛或挣扎影响实验结果，故要先用麻醉药将动物麻醉再进 行实验。应根据不同实验要求和不同的动物选择麻醉药物和方法。 ⑴局部麻醉 一般以 2%的盐酸普鲁卡因作浸润麻醉，可进行局部手术。 ⑵全身麻醉 ①吸入麻醉：乙醚醮在棉球上放入玻璃罩内，利用乙醚挥发的性质，经肺泡吸 吸入麻醉 入，而产生麻醉作用，起作用快，停止麻醉后动物苏醒也快。乙醚是易燃的物质， 使用时应避火。 ②注射麻醉 A、戊巴比妥钠：麻醉作用稳定，作用时间适中，一般动物麻醉可选用，常用 3%的水溶液，各种动物常用量如下： 狗：i.v.30mg/kg 猫、兔：i.v. 或 i.p.30~40mg/kg 豚鼠、大鼠、小鼠：i.v.40~50mg/kg B、乌拉坦 常用于兔、大鼠的麻醉。常用量为：i.v. 或 i.p.1~1.25mg/kg。14此外， 还可以用异戊巴比妥钠、 硫喷妥钠、 氯胺酮、 苯巴比妥钠等作全身麻醉。 2、实验药物的剂量换算 、 在动物实验中，药物的剂量，一般按 mg/kg（或 g/kg）体重计算。应用时必须 从已知药液浓度，算出相当于每公斤体重应注射的药量（ml） ，以便给药。例如小 白鼠体重 18 克，腹腔注射盐酸氯丙嗪 15mg/kg，药液浓度为 0.15%，应注射多少 量(ml)？ 计算方法：0.15%溶液每毫升含药物 1.5 毫克，相当的容积为 10ml/kg，小白鼠 体重为 18 克，换算成公斤，则为 0.018 公斤，故 10ml×0.018=0.18ml。 小白鼠剂量常以 ml/10g（体重）计算，换算成容积时也以 ml/10g 计算较方便。 上例 18 克体重小白鼠注射 0.18ml，相当于 0.1ml/10g，再计算给其它小白鼠药量时 很方便，如 20g 体重的小白鼠给 0.2ml，并可以此类推。 在动物实验中有时须根据药物的剂量及某种动物给药途径所允许的最大的药 液容量（见给药方法） ，然后配制相当的浓度，以便于给药。 例如：给兔静脉注射苯巴比妥钠 80mg/kg，若每公斤给药量为 1ml，因此 1ml 应含 80mg 药物，现算成百分浓度 1∶80=100∶x；x=8000mg=8g。即 100ml 含 8g， 故应配成 8%的苯巴比妥钠的浓度。 练习题： 1、给体重 1.8kg 的兔注射 30ml/kg 的尼可刹米注射液，浓度为 10%，应注射 多少毫升？ 2、大白鼠口服双氢氯噻嗪，剂量 5ml/kg，规定灌胃所需药液为 2.5ml/100g， 应配制浓度是多少？ 3、硫喷妥钠注射剂每支 0.5g，兔体重 2.2kg，静注硫喷妥钠剂量为 10mg/kg， 容量为 1ml/kg，该药 0.5g，应配成多少 ml？注射的药量是多少 ml？四、药理学实验常用的统计方法1、药理实验资料的类型 、 药理实验资料的类型很多，按其观察资料的性质可分为两大类。 ⑴量反应资料：药效强度可用数字或量的分级表示。如以体重、血压、心率、 量反应资料： 尿量、肌肉的收缩幅度等作为测量指标所得资料，均属量反应资料。 ⑵质反应资料： 质反应资料：观察某一反应出现或不出现，死亡或存活分别称阳性反应与阴 性反应，一般用百分率来表示。如死亡率、生存率、惊厥率等均属质反应资料。152、量反应资料的统计方法 、 量反应资料可用 t 检验法 检验法检验两组间均数、 自身对比或配对对比的差值均数等 数据的显著性。 ⑴成组数据的 t 检验 当要确定两个组体均值的差异是否显著时往往采用成组数据 t 检验。设总体 1 中的样本量为 N1，其均值为 X，标准差为 SX；总体 2 中的样本含量为 N2，其均值 为 Y，标准差为 SY，则可求得其合并方差 SP2： （N1-1）S2X+（N2-1）S2Y SP2 =―――――――――――――― N1+ N2-2（1）亦可由样本 1 中的原始数据（Xi）及样本 2 中的原始数据（Yi）求 SP2： ∑Xi2+∑Yi2-（∑Xi）2/ N1-∑Yi)2/ N2 SP2 =――――――――――――――――――― （2） N1+ N2-2 t 可按下式求得： | X-Y | t= ――――――――― SP√1/ N1+1/ N2（3）然后将 t 的大小与按其在特定水平的可信限（通常为 95%或 99%）分布以及自 由度所规定的 t 值进行比较，自由度为 N1+ N2-2，如计算所得 t 值超过规定 t 值， 则其均值差异显著。 例题：为检验某一镇痛药的有效性，采用了两组大鼠进行实验，第一组动物给 生理盐水；第二组动物给镇痛药。镇痛的测试指标为每一动物能耐受一定疼痛刺激 的时间（秒） 。结果数据列于下表： 生理盐水组（N1=10） Xi 18 14 Xi2 324 19616药物组（N2=8） Yi 22 18 Yi2 484 32416 11 21 24 19 20 24 15 ∑Xi :182 (∑Xi)2 : 33124256 121 441 576 361 400 576 225 ∑Xi2: 347631 38 26 28 29 40 ∑Yi : 232 (∑Yi)2: 53824961
641 1600 ∑Yi2 :7114从上述数据求得下列值： 182 X=∑Xi/N1=―――― =18.2 10 182 Y=∑Yi/N2=―――― =29 10 按方程（2）计算 SP2 3476 + 7114 C 33124 / 10- 53824 / 8 SP2 = ――――――――――――――――― =34.35 10 + 8 - 2 按方程（3）计算 t 值 | 18.2 C29 | t = ―――――――――― =3.88 √34.35 √1/10+1/8 查表得自由度为 16 及可信限 99%的 t 值为 2.92，计算 t 值为 3.88&2.92，计算 t 值为 3.88&2.92，故差异显著，P&0.01。 ⑵成对数据的 t 检验 当数据呈配对形式时，常用成对 t 检验。例如，我们要了解某人应用某药前后 心率变化的情况。而这时，我们关心的是它们的差别。每个人可以提供两个数值 Xi 及 Yi，以及它们的差 Di = Xi C Yi，如下表所列： 给药前 X1 X2 给药后 Y1 Y2 差 d1 d217| | Xn| | Yn| | dn假定所进行的试验其均差为 0，{di} 组的均值可与{di} 组的标准差一道计算。 因此： 均值：d =(∑di)/n ∑（di Cd）2 标准差：Sd = ―――――――― n-1 t（自由度为 n-1）的计算为： d t = ―――――――― Sd / √n 例题： 下表提供了 8 个人在给药前后的心率（次/分） 人员编号 1 2 3 4 5 6 7 8 经计算： d = 4.12 Sd=3.56 因此： 4.12 t = ―――――――― = 3.27 3.56 / √8 查 t 值表得自由度为 7 时，99%的 t 值为 3.50；而 95%的 t 值为 2.36。 因此，在 99%的水平，其差异不显著。但在 95%水平时其差异显著。 3、质反应资料的统计方法 、18（4） （5）（6）给药前 75 81 68 70 85 76 70 73给药后 73 78 69 64 75 71 63 72差 2 3 -1 6 10 5 7 1质反应资料的统计方法 质反应（计数）资料的统计方法，通常以卡方（X2）进行显著性测验。 ⑴基本步骤 X2 X2 值是反应假设的理论值与观察值的实际差异程度的指标。基本公式为： （A-T）2 2 X = ∑―――――― （7） T 式中 A 为实际值，T 为理论值，实际值与理论值越接近，则 X2 越小，反之越 大，而 X2 值越大 P 值越小。T 是根据“无效假设”推算出来的，某行某列的理论 值均可由下式求得： nR . nC TRC= ―――― n n 为总例数。 确定 P 值：查表确定 P 值时，应首先确定自由度。X2 检验的自由度可按下式 计算： n’=（行数- 1）×（列数-1） 据 n’、 X2 值查 X2 值表，求出 P 值。 判断结果：当自由度为 1 时，X20.05=3.83，X20.01=6.63，可据此标准做出判断。 四格表（ × ⑵ 四格表（2×2 表）资料的 X2 检验 例题 观察氯丙嗪对小鼠激怒反应的影响，每组 19 只小鼠，氯丙嗪组和对照组 未出现激怒的小鼠分别为 15 只和 5 只，出现激怒的小鼠分别为 4 只和 14 只，问对 照组和氯丙嗪组抑制激怒反应有无差别。 列四格表和计算 X2 值 处理 对 照 氯丙嗪 合 计 *括号内为理论数 14 5 这四个格子的数字是整个表的基本数字，其余数字都是19（8）式中 R 为行，C 为列，nR 为所求理论数的行合计，nC 为所求理论数的列合计，（9）四格表由 2 行 2 列组成，n’=（2- 1）×（2-1）=1激怒（只） 14（9） 4（9） 18未激怒（只） 5（10） 15（10） 20合计（只） 19 19 38由这四个为数字算得的，这种资料称四格表资料。 4 1519×18 本例第一行第一格子中的 T1.1=―――――― = 9，由于四格表的每行或每列 38 都是两个格子，而行、列合计数又是固定的，故求出任何一个格子的理论数后，其 余三格子的理论数均可用相应的行或列合计减得。如 T1.2=19-9=10，T2.1=18-9=9， T2.2=20-10=10，将每个格子的实际数和理论数代入公式（7）得： （4-9）2 （15-10）2 （A-T）2 （14-9）2 （5-10）2 X2= ∑――― = ―――― + ―――― + ―――― + ―――― = 10.56 T 9 10 9 10 因为 10.56&6.63，故 P&0.01。故可得结论：氯丙嗪抗小鼠激怒反应与对照组有极显 著差别。 附：t 值表（见附录一） 。五、处方的基本知识与药物配伍禁忌㈠处方基本知识处方是医生根据病情需要开写的取药根据，包括药名、数量和用法等内容。处 方体现选药和用法是否正确，关系到病人健康的恢复和生命的安全，所以医务人员 必须以对人民负责的精神和严肃认真的态度对待处方。1、处方格式： 、处方格式：一般医疗单位都印有处方纸，以求统一，处方包括以下几项： ⑴病人姓名、性别、年龄、门诊号、处方日期； ⑵处方上印有 Rp 或 R 的符号，旧拉丁文 Recipe“请取”的缩写； ⑶药名及药量； ⑷用法常以 Sig 或 S 开头（是拉丁文 Signa“标记”的简写） ，但也可省略，直 接写明具体用法即可； ⑸医生签名。2、开处方要注意以下事项： 、开处方要注意以下事项：⑴字写要工整清楚，不要涂改。20⑵姓名、年龄、性别、日期都要填写，儿童年龄要具体是几个月、几岁，成人 年龄有时可写“成”即可。 ⑶药量对准药名写在后面，药量单位凡固体药以“克”为单位，液体药以“毫 升”为单位的，可省去“克”“毫升”字样，如果用“毫克”或“微克”或“国际 、 单位”则必须写明。药量小数点必须写准确，小数点前如无整数，必须加零。如 0.3，整数后如无小数，也必须加小数点和零。如 3.0，以示准确，避免错误。一次 处方药量应根据病情需要和药物性质酌定；一般药物以三日为宜；剧毒药应严格控 制；病情变化快的时候只开一天甚至一次药量；慢性病可适当放宽，以减少病人就 诊次数。 ⑷开拉丁文处方时，药名字尾应写第二格。 ⑸药物用法可用拉丁文缩写 （见表 2-1） 每日或每次剂量一般不应超过药典规 ， 定的极量，但病情特殊需要的不受此限。医生应在此剂量后另行签字，表示有意使 用。 ⑹一个处方同时用两种以上药物时应考虑有无配伍禁忌。 处方完毕应仔细检查 一遍，保证无误再签名交给病人，并向病人作必要说明。3、制剂与处方 、药品经过加工制成利于应用和保存的成品，称药物制剂。制剂的型态称剂型。 一般可分为液体、固体和软性三类剂型。不同制剂处方格式有所不同，但大致可分 为二类。现将常用的不同剂型的特点及处方格式简介如下： ⑴单量处方 有些药物剂型的特点是每次用的单量是独立可分的。 例如片剂每片单量是一定 的，每次服用一片或几片都行。安瓿剂每支单量是一定的，每次注射一支或几支都 行。属于这一类的剂型还有胶囊剂，共同处方格式如下： R：药物及剂型名称，单位×总个数（片、支等） ：药物及剂型名称，单位×总个数（ 支等） ； 用法：每次多少量，每天几次， 用法：每次多少量，每天几次，给药途径 习惯上如口服时可省写给药途径。 ①片剂（Tabella） 片剂（ ） ： 片剂是药物与赋形剂混合后经压制成的圆片状制剂，具有含量准确，携带、保 存、运输和服用方便等优点，是最常用的一种剂型。如果药物味苦，片剂外层包上 一层糖衣，称为糖衣片。如果药物易被胃酸分解或对胃粘膜刺激性大，可以包一层 肠溶衣，称为肠溶片。这种片剂在胃酸中不崩解，到达肠中才崩解。片剂的简单处21方格式如下： 例：用黄连素（Berberinum）治疗痢疾，常用量 0.1g/次，一天三次，给三天量， 黄连素片有 50mg 和 0.1g 两种。 拉丁处方： R：Tab Berberini 0.1×9 Sig 0.1 t. i. d 或 R：黄连素片 0.1×9 用法：每次一片，一日三次。 （常简写为 Sig 0.1 简写处方为： R：黄连素 0.1 t. i. d. ×3 药典规定含有固定成分和含量的复方剂，可以不必写出含量。如复方阿斯匹林 （A?P?C 片）和复方甘草片等。 R：A?P?C 1# t. i. d. ×3 ②注射剂（Injection） 注射剂（ ） ： 注射剂是供注射用的灭菌制剂，通常多装在叫安瓿的玻璃管内。所以又叫安瓿 （Ampulla） ，在水溶液不稳定的药物。如青霉素、链霉素等可将药粉封装在安瓿或 密封闭小管内，临用时加入注射用水或生理盐水溶液后应用。 注射剂处方格式与片剂基本相同，有的药注射前要先作皮试，应加注明。 例 1：开写青霉素（Penicillinum）治疗急性扁桃体炎处方，每次肌注 40 万单 位，每天两次，三天用量。 R：Inj . penicillini 400,0000×6 Sig 400,000u i. m. b. i. d. AST（皮试后） R：青霉素：注射剂 40 万 u×6 Sig 皮试后 40 万 u i. m. b. i. d. 例 2： 用阿托品(Atropinum)注射剂， 缓解内脏平滑肌痉挛， 这一注射剂为含 0.5 毫克硫酸阿托品 1 毫升 1 安瓿，处方可只写含量。 R：Inj. Atropini 0.5mg×1 Sig. 0.5mg i. h. St R：阿托品注射剂 0.5mg×1 用法：立即皮下注射 0.5mg （常简写为：Sig. 0.5mg i. h. st. ）22t. i. d）⑵总量处方 有些药物剂型的特点是每次用的单量要临时从总量中分出， 因此剂型上无一次 用的单量，处方中剂量要写出所给总量。常用于内服的溶液剂、糖浆剂、酊剂和外 用的软膏剂等。共同处方格式如下： R：药物及剂型名称，浓度和总需要量。 ：药物及剂型名称，浓度和总需要量。 用法：每次多少量，每天几次， 或外用） （或外用 用法：每次多少量，每天几次， 或外用） （ ①溶液剂（Solutio） 溶液剂（ ） 溶液剂是指某挥发性药物溶解于水的澄清水溶液。 两种以上药物同时溶解于水 中，称为复方溶液。溶液可供口服、灌肠和外用。盛口服溶液剂药瓶，有 5ml 或 10ml 格的刻度标记，以便病人按格倒出服用。溶液剂的处方格式如下： 例：开催眠药水合氯醛（Chlorali. Hydras）处方。 R：10% Sol. Chlorali. Hydratis 60.0 Sig. 10.0 h. s. 或 R：水合氯醛溶液 10%-60.0（也可写成 10%水合氯醛 60ml） 。 用法：临睡前服 10.0（常简写 Sig. 10.0 h. s.） ②糖浆剂（Syropus） 糖浆剂（ ） 糖浆剂为浓度近饱和度（85%）的蔗糖水溶液在其中加进药物制成的剂型。糖 浆味甜易服，且因含高浓度的糖，渗透压高，不易长霉变坏。中草药合剂中常加糖 作矫味剂，但因含糖量低容易长霉，须加适量防腐剂 0.1~0.5%苯甲酸钠（或 0.03~0.05%尼泊金） 。糖浆剂常含有固定成分和浓度的药物。如小儿止咳糖浆，处 方格式如下： R：小儿止咳糖浆 100.0 用法：5.0. t. i. d. ③酊剂（Tinctura） 酊剂（ ） ： 酊剂一般是指生药，用一定浓度的乙醇浸出或溶解的溶液（碘酊除外） ，供内 服或外用。中草药常用浸渍法制成酊剂，可长期保存不易变坏，应在几天内用完。 酊剂浓度不尽相同，但药典有统一规定，所以处方可省去浓度。处方格式与溶液剂 同。 例：给胃肠绞痛病人开三次用量的颠茄（Belladonna）酊，必要时服一次。 R：Tr. Belladonnae 3.0 Aq. Dest. ad 30.0 Sig. 5.0 S. O. S23R：颠茄酊 蒸馏水加至 Sig. 5.0 R：颠茄酊 Sig. 0.53.0 30.0 S. O. S常简化如下，是否加水，由药房处理。S. O. S4、小儿剂量的计算 、⑴根据体生计算 1-6 个月：体重（公斤）=月龄×0.6+3 (按出生时平均体重为 3 公斤，1-6 个月 体重（ 月龄× 体重 公斤） 月龄 体重每月增加 0.6 公斤计算)。 7-12 个月：体重（公斤）=月龄×0.5+3.6 (按 7-12 个月的小儿体重平均每月增 体重（ 月龄× 体重 公斤） 月龄 加 0.5 公斤计算)。 一周岁以上：体重（公斤）=岁数×2+7 (按一周岁时平均体重为 9 公斤，以后 体重（公斤） 岁数 岁数× 体重 每年增加 2 公斤计算)。 例：异丙嗪（非那根）小儿剂量为 0.5mg/kg/次，7 岁儿童每次应给多少剂量？ 如用注射剂，每安瓶 1ml 含异丙嗪 25mg，问应注射多少毫升？ 该儿童体重=7×2+7=21 公斤 一次药量=21×0.5mg=10.5mg（如用 12.5mg 片，每次可用一片） 用注射剂量的计算：25mg ：1ml=10.5mg ：X 10.5 X = ―――― =0.42ml 25 此法简捷易行，但年幼者此量偏低，年长儿则此量偏大，应根据临床经验作适 用当增减。 ⑵根据体表面积计算 因药物血浓度和作用与体表面积有平行关系， 因此按体表面积计算药量更为合 理，可按下列公式从体重计算体表面积： 体表面积（平方米） 体重 公斤） 体重（ 公斤+0.1（平方米） 体表面积（平方米）=体重（公斤）×0.035（平方米）/公斤 （平方米） 公斤 （平方米）2430 公斤以上者，每增加体重 5 公斤，增加体表面积 0.1 平方米。如 35 公斤为 1.2 平方米，40 公斤为 1.3 平方米，45 公斤为 1.4 平方米，50 公斤为 1.5 平方米。 药物用量= 体表面积×药物量/平方米 平方米(mg/m2) 药物用量 体表面积×药物量 平方米 药物量/平方米的求得方法： ①药物由 mg/kg 换算成 mg/m2；可根据身高和体重查得换算因子（表 2-2）后 求得。 如某人身高 170 厘米，体重 60 公斤，从表 2-2 中查得换算因子 36。如某药用 量为 3mg/kg，按体表面积的药物用量为 3×36=108 mg/m2。 ②如能在《药物手册》中直接查出药物/平方米，即可直接代进公式进行计算。 处方练习： 处方练习 1、朱燕，女，5 岁患急性扁 桃体炎，用青霉素 G 治疗，请开 处方。 2、张新，男 7 岁，肠道蛔虫 病，用 16% 驱蛔灵糖浆治疗，连 服 2 日，应给多少剂量，请开处方。 3、李兴，男，25 岁，上呼吸 道感染，给四环素片治疗，请开处 方。 4、陈大海，男，7 岁，肠痉挛 痛，请开阿托品皮下注射治疗。 医师 广东医学院附属医院门诊处方笺 病历号： 处方号： 年 月 日 姓名：性别：年龄： R表 2-1 分类 拉丁缩写处方中常见拉丁文简缩字表中文意义 分类25拉丁缩写中文意义Amp. Caps. Emul. 药 Extr. Inj. Lot. 物 Loz. Mist(Mixt). Ocul. 制 01. Past. Sol. 剂 Syr. Tab. Tr. Ung gtt. 单 g.或 gm. i.u. μg (mog) 位 给 药 途 径 mg. ml. i.m. i.v. p.o p.r s.c.或.i.h安瓿剂 胶囊剂 乳 浸 洗 喉 合 眼 油 糊 剂 剂 剂 片 剂 膏 剂 剂用法a.c a.m AST. b.i.d h.s p.c. p.m. q.d. q.o.d. q.i.d. q.4.h. q.6.h q.8.h q.m. q.n. p.r.n s.o.s饭前 上午 皮试后 每日二次 睡前 饭后 下午 每日一次 隔日一次 每日四次 每四小时一次 每六小量一次 每八小时一次 每晨 每晚 必要时用 （可反复用） 必要时用 （只用一次） 立即 每日三次 各 加至 蒸馏水 复方的 及 数量 注明用法注射剂溶液剂 糖浆剂 片 酊 滴 克 国际单位 微 毫 毫 克 克 升 剂 剂软膏剂st.(Stat) t.i.d aa. ad. Aq.dest. Co. et No. S 或 Sig.肌肉注射 静脉注射 口 服 直肠给药 皮下注射26表 2-2换 身高身高、 身高、体重换算因子表体算因 cm 40 50 60 70 80 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 重 kg 子 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 22 19 17 15 14 28 26 24 23 21 26 25 29 19 24 28 30 33 18 22 26 28 31 34 21 25 21 30 32 35 37 38 19 24 26 29 31 33 35 37 39 41 18 22 24 27 30 32 34 36 38 39 41 42 44 45 21 23 26 28 31 33 35 37 38 40 41 43 44 21 25 27 30 31 34 35 37 39 40 41 43 26 28 30 32 34 36 38 39 40 42 27 29 31 33 35 36 38 41 42 28 30 32 34 35 37 38 405、溶液稀释算法 、基本公式： 基本公式： C1V1= C2V2，即：稀释溶液浓度×稀释溶液体积 浓溶液浓度×浓溶液体积。 稀释溶液浓度× 浓溶液浓度× 稀释溶液浓度 稀释溶液体积=浓溶液浓度 浓溶液体积。 例 1：病人需要 5%葡萄糖溶液 500ml，如果用 50%葡萄糖溶液配制，需要多 少毫升？ 计算：5×500=50×V2 5×500 V2= ――――― = 50（毫升） 50 例 2：配 0.9%氢化钠溶液 1000ml，需要 20%氯化钠多少毫升？ 计算：0.9×1000=20×V2270.9×1000 V2 = ―――――― =45（毫升） 20 例 3：95%酒精 500ml，可配成 75%酒精多少毫升？ 计算：95×500 = 75×V1 95×500 V1= ――――――― =633（毫升） 75㈡药物配伍禁忌目的：了解配伍禁忌的临床意义及配伍禁忌的类型。 目的：了解配伍禁忌的临床意义及配伍禁忌的类型。 药品：癣药水用水杨酸 6 克，苯甲酸 12 克，用乙醇加至 1000 毫升而成。 磺胺嘧啶钠、盐酸氯丙嗪、去甲肾上腺素、硫酸卡那霉素、盐酸利多卡因、硫 喷妥钠、氢氧化钠。 方法和记录： 药 癣药水 2.5%盐酸氢丙嗪 2.5%硫酸卡那霉素 0.4%盐酸利多卡因 0.01%去甲肾上腺素 品 器皿 试管 试管 试管 试管 试管 实验日期： 取量 （滴） 5 5 5 5 10 水 2%磺胺嘧啶钠 0.4%苯妥英钠 1%硫喷妥钠 10%氢氧化钠 年 月 取量 （滴） 25 3 3 3 3 日 结果加进药物思考题：根据实验结果试分析产生原因，阅读下面自学材料，分别推测这些结 果是属于何种药物配伍禁忌自学材料： 自学材料：药物配伍禁忌当两种或两种以上药的配伍应用时， 如果各种药物间发生拮抗或毒性增加等现 象。药学和治疗学书籍中称这一类现象为“药物配伍禁忌” 。28药物的配伍禁忌依照其发生变化的性质，构成下述几类药物的配伍禁忌： 1、物理性配伍禁忌 2、化学性配伍禁忌 3、药理性配伍禁忌一、物理性配伍禁忌主要指两种或两种以上药物配伍应用时，药物发生液化、潮解、沉淀或吸附等 现象， 影响了调剂、 使用和疗效。 这些变化不是由于各药物间的化学反应所引起的， 这种药物配伍禁忌为物理性配伍禁忌。 例如，各种药物在不同的溶媒中溶解度是不同的。蒸馏水能溶解许多无机化合 物如酸、盐和碱等，也能溶解极性有机化合物如低分子的醇、酸、醚、酮等，相反 非极性有机化合物或若干高分子物质几乎不溶于水。 所以当溶剂改变药物就会析出 而成沉淀。水杨酸易溶于乙醇，但不易溶于水，所以当水杨酸乙醇溶液的乙醇浓度 下降时，水杨酸呈结晶析出。二、化学性配伍禁忌这类配伍禁忌最常见，主要是两种或两种以上药物在一起配伍应用时，各药物 间发生化学变化，引起成分的改变，因而呈现出沉淀、放出气体、变色、分解、产 生毒性物质，这类药物配伍禁忌为化学性配伍禁忌。 化学性配伍禁忌中最常见的是由于中和作用而引起的。 这种反应不但酸碱直接 接触可以引起；也可以在具有弱酸性的酚类、烯二醇类和酰胺类与碱性药物接触发 生；也可发生盐类与酸碱的中和作用。在临床上两种注射液混合在一起注射产生中 和反应而出现沉淀。这种现象是因为难溶于水的酸、酚与酰胺的药物，为了增加它 们的溶解度制成注射剂，因而在制剂中加入苛性碱，也有加入碳酸钠或碳酸氢钠。 属于这类制剂的有供注射用的巴比妥制剂和磺胺制剂。 也有为了增加难溶于水的弱 碱药物的溶解度，在制剂中加入盐酸或其它酸。当这两类注射液接触时，也会发生 中和反应，结果药物的溶解度下降而析出。例如磺胺嘧啶钠与盐酸氯丙嗪接触立即 出现混浊。这因为两药接触后生成氯化钠，结果游离的磺胺嘧啶钠和氯丙嗪溶解度 低而析出。 有些药物混合在一起会引起化学变化而出现显色反应 如去甲肾上腺素在碱性 显色反应。 显色反应29溶液中会变红，并会失效，这是因为去甲肾上腺素在碱性环境中易被氧化的结果。 所以临床上去甲肾上腺与碱性药物不能放在同一脉管滴入，或者用 Y 形管连接， 目的使去甲肾上腺素不致长时间在碱性环境中，以免失效。 有些化学配伍禁忌不一定在外观有所改变， 所以对两种不熟悉的药物不要混合 注射。如果一定要混合注射应查阅静脉注射配伍禁忌表 静脉注射配伍禁忌表，无配伍禁忌者才能混合一 静脉注射配伍禁忌表 起注射。三、药理性配伍禁忌这类配伍禁忌是因为药物配伍应用后， 可因各药间产生对抗作用使疗效减弱或 完全对消，或因协同作用而增加毒性。药理性配伍禁忌又可分药效学配伍和药动学 配伍禁忌两类。㈠药效学配伍禁忌药效学的配伍禁忌主要通过影响药物作用点，或改变作用环境，以致药物的作 用和效应发生变化。 1、竞争受体的影响 如阿托品拮抗乙酰胆碱在 M 受体的作用，心得安对抗肾 、 上腺素在β受体的作用，所以它们不能配伍。 2、效应组织敏感性的改变 心性水肿病人先后并用利尿药和洋地黄治疗，如 、 果不注意会带来危险。因为氢氯噻嗪利尿时易引起血清钾降低，血清钾低使心肌对 洋地黄敏感化，对心脏毒性增加。 3、作用部位其他因素的影响 如降压药胍乙啶和优降糖二者并用时，由于后 、 者是单胺氧化酶抑制药能使去甲肾上腺素破坏减少，结果引起高血压危象。 4、不同作用的协同效应 阿司匹林长期应用引起胃粘膜不断的出血，一般不 、 严重，但若与抗凝药并用时则有危险性的出血。㈡药动学配伍禁忌药动学配伍禁忌主要是并用的药物改变了另一种药在体内的吸收、分布、血浆 （或组织） 蛋白结合、 代谢转化、 排泄过程引起其药效减弱、 消除加速或毒性增加。 药动学配伍禁忌有下列几种类型： 1、影响药物在胃肠道内吸收 、 如抗酸药中的 Ca++、Mg++可与四环素类形成不溶解的络合物，影响四环素类30的吸收。 2、相互竞争与血蛋白结合 、 许多酸性药物易与血浆蛋白呈可逆性结合， 结合部分不能到达使用部位而不发 生药理效应。苄丙酮香豆素在治疗浓度下，99%与血浆蛋白结合，若和另一与血浆 蛋白高度结合的药物合用，则血浆蛋白上的苄丙酮香豆素就有一部分被置换下来， 血浆游离苄丙酮香豆素的浓度就增加，抗凝作用增强，如不调整其剂量，就有发生 严重自发性出血的危险。 3、加强药物的代谢： 、加强药物的代谢： 许多药物可以诱导肝微粒体药酶的合成， 这种诱导作用不仅加速诱导剂本身的 代谢，且可加速某些药物的代谢。例如，苯巴比妥与口服抗凝药合用，可加速口服 抗凝药的代谢，故需要加大后者的剂量。但停服苯巴比妥后，由于口服抗凝药代谢 速率下降，血药浓度增加，即应酌减剂量，否则可发生自发性出血反应。 4、抑制药物的代谢 、 有些药物不能伍用的基础是一个药物抑制另一个药物的代谢。 例如别嘌呤醇为 黄嘌呤氧化酶抑制剂，能延长 6-疏基嘌呤的 t1/2，增强其作用。如两药合用，可发 生严重的骨髓抑制。 5、改变 pH 或干扰电解质平衡 、 pH 的改变可以影响药物的分布和排泄等。例如苯巴比妥过量忌与酸化尿液的 药物合用，否则苯巴妥从尿排出减慢而中毒；噻嗪类利尿药造成的低血钾对洋地黄 化病人可诱发心律失常。 6、影响肾脏的排泄 、 有些药物通过肾小管主动转运机制从肾小管分泌排出，当这些药物同时合用， 则竞争同一转运机制，而影响另一药物的分泌排泄。例如：噻嗪类能与尿酸竞争肾 小管同一分泌机制，而抑制尿酸排泄，诱发并加重痛风。 7、改变效应组织的敏感性： 、 变效应组织的敏感性： 氯烷可以使心肌对肾上腺素的致心律失常作用增敏，氯烷麻醉，同时用肾上腺 素，易诱发心室纤颤。第二单元 药理学总论的基本实验31药物体内过程的研究及血浆半衰期的测定，是新药药理研究，特别是临床药理 研究的重要内容， 可为临床用药提供可靠参数。 本单元实验主要以磺胺类药物为例， 了解药物体内过程及血浆半衰期的一般测定方法， 训练由动物体内取血及组织含药 物量化学测定的基本技术，并提高对药物体内过程及半衰期的实验资料的阅读能 力。实验一 药物的局部作用和吸收作用目的： 通过观察普鲁卡因和戊巴比妥钠作用， 目的： 通过观察普鲁卡因和戊巴比妥钠作用， 因和戊巴比妥钠作用 了解药物的局部作用和吸收作用、 了解药物的局部作用和吸收作用、 兴奋作用和抑制作用及两药间对抗作用。 掌握小白鼠的捉拿方法、 腹腔注射及坐骨 兴奋作用和抑制作用及两药间对抗作用。 掌握小白鼠的捉拿方法、 神经封闭的操作技术。 神经封闭的操作技术。 动物：小白鼠 药品：3.5%普鲁卡因溶液，0.3%戊巴比妥钠，生理盐水。 方法： 1、每组取小白鼠两只，称体重，辨性别。 2、观察小白鼠正常活动和测定右脚痛觉，然后一人抓鼠并拉直后腿，一人在 鼠股骨粗隆下端坐骨神经周围注射 3.5%普鲁卡因 0.1ml/10g 体重， 另一只小白鼠作 为对照在其股骨粗隆下端坐骨神经周围注射生理盐水 0.1ml/10g 体重；1 分钟后观 察两只小白鼠右腿活动情况和测定右脚痛觉，并作记录。然后继续观察小白鼠的全 身情况，当小白鼠有出现抽搐时立即腹腔注射 0.3%戊巴比妥钠 0.1ml/10g 体重，并 观察小白鼠有何改变。根据结果分析，哪些作用是局部作用、吸收作用、抑制作用 和两药间对抗作用？ （注意：戊巴比妥钠应事先吸好，一旦出现抽搐立即腹腔注射） 实验记录： 1、给普鲁卡因的小白鼠： 体重： 性别： 给药量： 记录：给药前动物行为活动__________；右脚痛觉反射____________；右脚活 动_______；用药后_______分钟，动物右脚出现_________，活动_________；右脚 痛觉反射_________；________分钟后，动物出现抽搐、肌张力_________ ；此时 应即应用戊巴比妥钠；________分钟后，动物________________。 2、给生理盐水的小白鼠： 体重： 性别： 给药量： 给药前动物行为及活动_______________； 右脚痛觉反射_________； 右脚活动32____________；用药后： 思考题： 1、本实验中什么结果反应了药物的局部作用、吸收作用、兴奋作用、抑制作 用和两药间的对抗作用。 2、注射普鲁卡因为什么会出现局部麻醉作用？机理如何？ 3、普鲁卡因的吸收毒性表现在哪里？临床上应如何防治？实验二 药物的体内过程目的：观察药物在实验动物体内的吸收、分布、生物转化和排泄， 目的：观察药物在实验动物体内的吸收、分布、生物转化和排泄，掌握小鼠肌 肉注射、颈椎脱臼及腹部解剖等的操作方法。 肉注射、颈椎脱臼及腹部解剖等的操作方法。 动物：小白鼠 药品：1%美蓝，3%过氧化氢溶液，1%普通墨水。 方法： 1、取小鼠两只，分别称重，观察全身状态，眼及尿的颜色。 2、一只肌肉注射美蓝 200mg/kg（1%-0.2ml/10g） 。另一只肌肉注射普通墨水 1%-0.2ml/10g 作对照。 3、注射 20 分钟后用颈椎脱臼方法杀死小白鼠。 （一手按住小白鼠头，另一手 用力把尾向后拉）并立即收集尿液 2-3 滴。 4、剪开胸腹腔及头骨，剪下小肠、肝、肾、脾、肺、心、脑及非注射部位的 肌肉组织各二小块，置反应板上（有规律放） ，一块滴加过氧化氢溶液，另一块不 加过氧化氢溶液，用水洗去泡沫后，观察各组织颜色的变化并比较之。 5、颜色反应按其显出蓝色的深浅以“±”来表示可疑； “+”“++”“+++” 、 、 、 “++++”来表示蓝色的深浅； “－” 表示无颜色反应。 注意：美蓝应分两侧大腿肌注，这样有利于药液吸收。实验记录： 表 1： 动物： 体重： 用药量： 性别： mg/kg 实验药物：33小肠 颜 色 反 应 不加过氧 化氢溶液肝肾脾肺心脑肌肉尿加过氧化 氢溶液注： 按显出蓝色的深浅分别以 “±”表示可疑； “+”“++”“+++”“++++” 、 、 、 ： 表示蓝色的深浅程度； “－” ：表示无颜色反应。 表 2： 动物： 体重： 用药量： 小肠 颜 色 反 应 不加过氧 化氢溶液 肝 肾 脾 肺 性别： mg/kg 心 脑 肌肉 尿实验药物：加过氧化 氢溶液注： 按显出蓝色的深浅分别以 “±”表示可疑； “+”“++”“+++”“++++” 、 、 、 ： 表示蓝色的深浅程度； “－” ：表示无颜色反应。 思考题 1、美蓝在小白鼠肝，肾，脑和尿中有何反应？如何解释？ 2、有哪些实验结果可以证明美蓝在小白鼠体内发生了代谢过程？实验三 磺胺类药物半衰期的测定34目的：了解药物半衰期的测定方法及药动学几个参数的计算。 目的：了解药物半衰期的测定方法及药动学几个参数的计算。 器材：5ml 试管 10 支，婴儿称一台，1ml 注射器 10 支，5ml 注射器 1 支，小 器材 试管架一个，大试管架一个，10ml 试管 20 支，小漏斗十个，滤纸适量，5ml 吸管 1 支，2ml 吸管 11 支，0.1ml 吸管 12 支，1ml 吸管 12 支，6 号针头 11 个，兔手术 台 1 个，洗耳球 1 个，721 分光光度计 1 台。 原理： 原理：药物在机体内由于代谢、排泄等原因，血液中药物浓度逐渐下降。多数 药物的血液浓度变化呈一级反应，即药物血液浓度的对数与相应时间呈直线关系。 药品： ，20%三氯醋酸溶液，0.5%亚硝酸钠溶液， 药品：10%磺胺噻唑钠溶液（ST） 0.5%氨磺酸铵，显色剂（0.05%二盐酸 N-1 荼乙二胺，贮于棕色瓶内） ，肝素，75% 酒精。 方法： 方法： 1、取家兔 1 只，称重后从耳缘静脉（或从颈 A，股 A 插管中）取血 0.2ml 置 含蒸馏水 4.8ml 试管中，并充分摇匀，使完全溶血，作空白对照用。 （从家兔耳缘 静脉抽血，关键在于能使兔耳充血。在气温较高时，充血较容易，在冬季或室温较 低时，须用 40～60W 灯泡烘烤兔耳,同时用食指轻弹兔耳根部,可有助于抽血。如耳 缘静脉抽血困难，可用 3%戊巴比妥钠麻醉动物后，分离颈 A 或股 A，分别插管固 定，作抽血用） 。 2、从另一侧耳缘静脉注射 10%磺胺噻唑钠溶液 1ml/kg（100mg/kg） 。 3、于给药后 5 分钟、15 分钟、45 分钟、60 分钟、90 分钟、120 分钟、150 分 钟、 分钟、 分钟分别取血０.2ml， 200 250 置于含蒸馏水 4.8ml 试管中， 并充分摇匀。 使完全溶血，按下法进行血中 ST 浓度测定。 4、血中 ST 浓度测定： ⑴ 取上述含血标本试管 （共 10 支） 使完全溶血后， ， 加入 20%三氯醋酸 0.9ml， 每加一滴即用力摇匀一会，然后再加（一定要充分摇匀！ ！否则会影响实验结果的 每加一滴即用力摇匀一会，然后再加（一定要充分摇匀！ 否则会影响实验结果的 ！ 准确性） 准确性 。用滤纸过滤； ⑵取试管 10 支，分别加进无蛋白滤液各 2ml； ⑶各加入 0.5%亚硝钠溶液 0.05ml 混合，静置 3 分钟； ⑷各加入 0.5%氨磺酸铵溶液 1ml，混合，摇匀，等 2 分钟后再摇匀； ⑸各加显色剂 2ml，混合； ⑹5 分钟后用 721 分光光度计于波长 540nm 处进行比色； ⑺在标准曲线上分别查出各时间血中 ST 的浓度（参见 ST 标准曲线的制备方35法） ； ⑻根据药代动力学参数计算公式分别算出 ST 的半衰期（T1/2） ，曲线下面积 （AUC） ，表观分布容积（VU） ，清除率（CT）等药动学参数（详参照本实验后“药 代动力学参数计算”。 ） ⑼也可用以下二点法算出半衰期 实验记录： 光密度（D） 给药后与给药 前的光密度差管号 15 分钟ST 浓度给药后45 分钟① 代入下列公式计算 log2 T1/2=――――――――×30 Logy1-logy2 注：y1 =15 分钟时血浓度 y2 =45 分钟时血浓度 log2 =0.301 ② 作图法： 取半对数纸一张，以血浓度为纵座标，时间为横座标，作一直线，从图中即可 求得半衰期。 5、ST 标准曲线的制备 ⑴精确称取 ST100ml，置 1000ml 容量瓶中，加蒸馏水刻度溶解之； ⑵取 11 支试管,分别加入上述 ST 溶液 0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、 0.8、0.9、1.0，然后添加适量蒸馏水，使总量达 1.0ml； ⑶取上溶液各 0.2ml，分别加入 1.5ml 蒸馏水，使总量达 1.0ml； ⑷按顺序各加入 0.5%亚硝酸钠溶液 0.05ml,混合,静置 3 分钟；36⑸各加入 0.5%氨磺酸铵溶液 1ml，混合，等 2 分钟后再摇匀； ⑹各加入显色剂 2ml，混合； ⑺5 分钟后于波长 540nm 处进行比色； ⑻读得光密度（D） ，可在方格纸上画出标准曲线，横座标代表 mg%，纵座标 代表光密度（D） 。 显色原理：磺胺类药物为对氨基苯类化合物。它们在酸性溶液中可与亚硝酸钠 起重氮反应，产生重氮盐。此盐可在酸性溶液中与胺类化合物（N-1 荼乙二胺）起 偶联反应，形成紫红色的偶氮化合物。反应如下： +N=N NH2 CCl3COOH + NaNO2 NHCH2CH2N+H3CCl3COOH SO2NHR （磺胺类药） SO2NHR （重氮盐） (N-1 萘乙二胺) 显色剂RHNO2S――N=N――NHCH2 CH2N+H3（紫红色偶氮化合物） 注：上述显色剂遇亚硝酸也能变色，所以经重氮化后，应用氨磺酸铵将剩余的 亚硝酸分解除去。 思考题： 思考题： 1、什么是药物的半衰期？了解药物的半衰期对临床用药有何意义？ 、 2、药代动力学参数包括那些？如何通过实验进行测定和计算。学生科研小组科研课题： 学生科研小组科研课题：用大白鼠或小白鼠作实验模型， 设计一实验探讨磺胺类药物在大白鼠或小白鼠 体内的药代动力学参数，并和家兔的研究结果作比较。 要求： 有钻研精神的学生， 可用业余时间自行设计实验方案， 报带教教师审核， 同意后可由教研室提供条件，在带教教师指导下，由学生独立完成。37补充教材： 药代动力学参数的计算为了制定给药方案， 必须进行药代动力学参数的计算。 药代动力学参数的计算， 首先是以单剂量（或多剂量）经一个给药途径投予受试者，然后定时采血，以敏感 方法测定血药浓度。 其次，将血药浓度对数对时间作图，得出药－时曲线，从曲线判断该药符合那 种房模型。如快速静注药物后绘得的药－时曲线为一条直线，则属一室模型；如绘 得的药－时曲线为两条直线则属二室模型。然后，根据房室模型公式，计算药物各 种药代动力学参数。因多数药物符合二室模型，故以二室模型药物为例，并结合具 体实验数据，说明各项药代动力学参数的计算。 例如：某作者研究三嗪噻肟头孢菌素（Ceftriaxone）在正常人体内的药代动力 学参数，分别由静脉和肌肉注射 1.0 克，随后采血测血药浓度，结果如表 1，绘得 的药－时曲线如图 1： 表 1 一次肌肉注射或静脉注射 Ceftriaxone 1.0 后的血浆药物浓度 μg/ml) 后的血浆药物浓度(μ时间（hr） 0 0.25 0.50 0.75 1.00 2.00 4.00 8.00 12.00 24.00 36.00肌肉注射 0 62.4 103.4 118.5 125.7 119.4 92.6 68.2 47.3 17.2 6.2静脉注射 0 239.3 194.8 175.5 158.1 114.3 79.4 56.8 38.8 14.4 5.238图 1 三嗪噻肟头孢菌素肌肉和静注 1.0 后血浆浓度一、速率常数的计算符合二室模型药物一次快速静注后，将其血药浓度的对数对时间作图，便得到 符合下列方程式的由两段直线构成的双相指数消失曲线（图 2） 。图 2 静脉注射二室模型曲型药-时曲线 该曲线前段血药浓度迅速下降，称为 a 相或分布相，是因分布与消除两个过程 同时进行的结果，但主要反映药物自中央室向周边室的较快分布过程。当分布平衡 后，血药浓度呈缓慢下降，称β相或消除相，主要反映药物从中央室不可逆地缓慢 消除过程。39C=Ae- +Beαt-β t(1)式中 c 为 t 时血药浓度，t 为时间，α为分布相的速率常数，β为消除相的速 率常数，亦称消除速率常数。A 和 B 为双指数公式的两个系数，B 为曲线β相段外 推至纵座标（浓度）的截距。将实测的血药浓度值减去β相段各时间的相应血药浓 度值，所得差值在同一半对数纸上作图，得另一直线，将此直线外推至纵座标的截 距，即为 A。 式中β、B 可按最小二乘法求得最佳直线，即回归直线。式中 A 先按剩余法求 得剩余值，再按最小二乘法求得回归直线。 计算β、B、α、A 的步骤如下： 1、以最小二乘法求出β相的最佳直线。 （实验数据见表 2） 个时间血药浓度的最小二乘法计算 表 2 静注 2 小时后 6 个时间血药浓度的最小二乘法计算 t 2 4 8 12 24 36 c 114.3 79.4 56.8 38.8 14.4 5.2 Logc 2.06 1.90 1.76 1.59 1.16 0.72 t.logc 4.12 7.60 14.00 19.08 27.84 25.92 t2 4 16 64 144 576 129686 ∑t 其回归直线方程式为：9.18 ∑logc98.56 ∑t.logc2100 ∑t2logc=a（截距）+b（斜率）t ∑t.logc -∑t . ∑logc/n b= ―――――――――――――― ∑t2-（∑t）2/n ∑logc Cb . ∑t a= ―――――――――― n40(2)（3）(4)-β ∵b= ―――――― 2.303∴β=-2.303qb(5)∵a 为β相段外推至纵座标的截距，即为 B ∴B=10a 将实验数据代入公式（3）（4）（5）（6）分别求得： 、 、 、 98.56-86×9.18/6 b= ―――――――――――― = -0.038
9.18-(-0.038) ×86 a= ――――――――――― =2.07 6 B =102.07=117.5μg/ml β=（-2.303）×(-0.038)=0.088 hr-12、 以乘余法求得余值， 、 即实测血药浓度值减去β相段外推线上各时间的相应 血药浓度值，即为剩余值（实验数据见表 3） 。 相外推线上各时间的相应血药浓度值和测值的剩余值（ 表 3 β相外推线上各时间的相应血药浓度值和测值的剩余值（μg/ml） ） ← c (外推直线浓度) 114.9 112.4 110.0 107.6 98.5 ←T (时间)（hr） 0.25 0.50 0.75 1.00 2.00C (实测浓度) 239.3 194.8 175.5 158.1 114.3c-c(剩余血药浓度） 124.4 82.4 65.5 50.5 15.8← 根据下式求出β相段外推线上各时间的相应血药浓度值（c） ← c =Beβt(7)413、 以最小二乘法求出α相的最佳直线（实验数据见表 4） 、 。 剩余血药浓度的最小二乘法计算 表 4 剩余血药浓度的最小二乘法计算 t c Logc t.logc 0.25 0.50 0.75 1.00 2.00 124.4 82.4 65.5 50.5 15.8 2.09 1.92 1.82 1.70 1.20 0.52 0.96 1.37 1.70 2.40t2 0.06 0.25 0.56 1.00 4.004.50 ∑t8.73 ∑logc6.95 ∑t.logc5.84 ∑t2将实验数据代入公式(3)、 、 、 ，分别求得： （4）（5）（6） b=0.51 a=2.21(a 为α相段外推至纵座标的截距，即为 A) A=102.21=162.2μg/ml α=(-2.303)× (-0.51)=1.17hr-1 经上述计算，得出了式（1）中的四个数值，即： A=162.2μg/ml B=117.5μg/ml α=1.17hr-1 β=0.088 hr-1二、半衰期的计算符合二室模型药物的半衰期计算公式为： 符合二室模型药物的半衰期计算公式为： 0.693 T1/2.α= ―――――――― α α （8） ）0.693 T1/2.β= ―――――――― β42（9） ）β （为通常所指的消除半衰期） 将α、β值代入式（8）（9） 、 ，则： 0.693 T1/2.α= ―――――――― =0.59hr 1.17 0.693 T1/2.β= ―――――――― =7.88hr 0.088三、曲线下面积的计算曲线下面积 AUC0→∞的计算多用梯形法。AUC0→∞是指时间由 0 至∞时的药， 时曲线下总面积。 实验测定血药浓度一般只能测到 t 时的曲线下总面积 （AUC0→∞） 其计算公式如下： n-1 ci+ci+1 AUC0→t= ∑ ［―――――― ×(ti+1-ti)］ → ］ i=0 2 n:从 0 至 t 时的测定次数 梯形法的优点是仅需列一实验数据表（表 5） 。 表 5 应用梯形法求曲线下总面积 时间 血药浓度 时间间隔 平均血药浓度 (hr) （μg/ml） （μg/ml） （hr） 0 0 0.25 0.50 0.75 1.00 2.00 4.00 8.00 12.00 24.00 36.00 239.3 194.8 175.5 158.1 114.3 79.4 56.8 38.8 14.4 5.2 0.25 0.25 0.25 0.25 1.00 2.00 4.00 4.00 12.00 12.00 119.7 217.1 185.2 166.8 136.2 96.9 68.1 47.8 26.6 9.8 总面积：1403 快速静注符合二室模型的药物，尚可用下式计算 AUC0→∞ 面积 [（μg/ml）hr] 29.9 54.3 46.3 41.7 136.2 193.7 272.4 191.2 319.2 117.6(10)43A B AUC0→∞= ―― + ―― α β 将 A、B、α、β数值代入式（11） ，则 AUC0→t=1474[（μg/ml）hr]（11）四、表现分布容积的计算表现分布容积（Vd）的计算方法有多种，其中较好的方法是面积法，即： Xo Vd= ――――――――――（快速静注给药） （12） K（或β）. AUC0→∞ FXo Vd= ――――――――――（血管外给药） K. AUC0→∞ Xo：给药剂量 K：消除速率常数 将 Xo、β、AUC0→∞t 值代入（12） ，则： 1×106(μg) Vd= ―――――――――――――― =7709ml 0.088(hr-1) ×1474[(μg/ml)hr] F：药物吸收的百分数 （13）五、清除率的计算清除率的计算公式除 C1=K?Vd 外，尚有： Xo C1= ―――――― （快速静注给药） AUC0→∞ 将 Xo、AUC0→t 值代入上式，则： 1×106(μg/ml) C1 = ――――――――― = 678ml/hr =0.678L/hr 1474[(μg/ml)hr]（14）六、生物利用度的计算44AUC0→∞血管外给药 EBA 绝对（%）= ―――――――――――― ×100% AUC0→∞ 静注给药 AUC0→∞受试制剂 EBA 相对（%）= ―――――――――――― ×100% AUC0→∞ 标准制剂（15）（16）血管外给药的 AUC0→t 可按梯形求得，将静注给药和肌注给药分别得到的 ，便可求得 EBA 相对（%） 。 AUC0→t 值代入（15）实验四 磺胺类药物的分布目的： 目的：了解磺胺类药物在家兔体内的分布 器材：721 分光光度计一台，扭力天平一台，眼科剪三把，眼科镊三把，滤纸 适量，匀浆器三个，20ml 量筒三个，5ml 吸管一支，小漏斗三个，20ml 试管三支， 2ml 试管三支，2ml 吸管六支，0.1ml 吸管三支，10ml 试管三支，1ml 试管一支， 洗耳球一个，试管架一个，婴儿称一台。 原理：磺胺类药物随血流而分布全身各组织，然而，各组织对磺胺分布情况可 有不同。如取部分组织（如肝脏） ，加酸研磨过滤，然后测定滤液中磺胺浓度，通 过单位重量组织中磺胺的含量来反映其在该组织的分布情况。 动物：兔 药品：同实验三（磺胺类药物半衰期的测定） 方法： 1、取做完实验三（磺胺类药物半衰期测定）的兔做此实验。放完血后，取肝 脏、肾脏及脑组织各一块，供各实验组备用。 2、称取兔肝、肾及脑组织各 0.4g，分别置于钵或匀浆器中，加 7.5%三氯醋酸 4ml 进行研磨。 3、将匀浆倒入 20ml 量筒中（如研钵中仍有较大半组织块，可再加 7.5%三氯 醋酸 2ml 继续进行研磨，也倒入量筒中） 。最后用适量 7.5%三氯醋酸冲洗研体，倒 入同一量筒，使总量达 16ml。 4、将量筒内匀浆摇匀，静置 10 分钟后过滤，分别标记待用。 5、匀浆中磺胺噻唑钠(ST)浓度测定：45⑴吸取上滤液 2ml（对照管加 7.5%三氯醋酸 2ml） 。 ⑵各加入 0.5%亚硝酸钠溶液 0.05ml，混合，静置 3 分钟。 ⑶各加入 0.5%亚氨磺酸铵溶液 1ml，混合，等 2 分钟后再摇匀一次。 ⑷各加显色剂 2ml，混合。 ⑸5 分钟后用 721 分光光度计于波长 540nm 处进行比色。 ⑹在标准曲线上分别查出各时间中 ST 的浓度。 管号 肝匀浆 肾匀浆 脑匀浆 思考题： 磺胺噻唑钠在家兔肝、肾及脑组织的分布有何异同？这种分布有何临床意 义？ 光密度(D)(测定管与对照管的光密度差) ST 浓度实验五 磺胺类药物的代谢及排泄目的：了解磺胺类药物的代谢及排泄。 目的：了解磺胺类药物的代谢及排泄。 器材：兔手术台一个，10 号导尿管一条，手术刀一把，手术剪一把，眼科镊 二把，眼科剪一把，缝衣线适量，25ml 烧杯二个，10ml 试管八支，1ml 吸管二支， 10ml 吸管一支，2ml 吸管三支，洗耳球一个，小漏斗二个，滤纸适量， 水浴锅一个， 试管架一个，721 分光光度计一台，婴儿称一台。 原理：吸收入血的磺胺类药物，在肝内部分与乙酰基结合，形成乙酰化磺胺而 失去抗菌作用，血中游离磺胺及乙酰化磺胺均可自肾脏排泄，然而，乙酰化磺胺不 易同 N-1 荼乙二胺起显色反应。 若不将尿液作特殊处理， 用显色反应所测得的尿中 磺胺分解成游离型，此时所测得的尿中磺胺为总磺胺，由总磺胺减去游离型磺胺， 则为尿中乙酰化磺胺。尿中乙酰化磺胺的存在表明磺胺在体内发生代谢。 动物：兔。 药品：同实验三，6N 盐酸。 方法： 1、用实验三“磺胺类药物半衰期测定”的兔，在实验三同时做此实验。462、如为雄兔，可将兔仰卧固定于兔手术台上，用消毒过并充满生理盐水的 10 号导尿管蘸少许石蜡油（或甘油） ，从尿道插入膀胱约 1～9cm，即见有尿滴出，将 导尿管用胶布固定于兔体上。如用雌兔，可由静脉或腹腔注射戊巴比妥 25～ 30mg/kg 麻醉，开刀找出膀胱，插管收集尿液，收集给药前尿液 5ml。 3、分别吸取给药前和给药后尿 0.4ml。加入预先盛有蒸馏水 6.4ml 及 20%三氯 醋酸 1.2ml 的试管中，充分摇匀后静置 10 分钟，然后过滤，并将尿液标记待用。 4、取试管 4 支，分别加入上滤液各 2ml， （给药前尿 2 管和给药后尿 2 管） 。 5、取给药前尿 1 管和给药后尿 1 管，分别加进 6N 盐酸 2 滴，在沸水浴中加 热 30 分钟，以使乙酰化磺胺分解成游离磺胺。因加热中有少量液体蒸发，故加热 后可用蒸馏水重新将滤液加至 2ml，充分冷却后待用。 6、以后显色步骤与实验二相同，以给药前做对照药，测出给药后尿中游离磺 胺和总磺胺的浓度，并设计表格记录之。 7、求出尿中 ST 乙酰化代谢百分率： 总磺胺-游离磺胺 尿中 ST 乙酰化代谢百分率= ―――――――――― 总磺胺 思考题：测定乙酰化磺胺有何意义？游离磺胺及乙酰化磺胺有何不同？第三单元 影响传出神经系统功能药物的基本实验阿托品对乙酰胆碱量效曲线的影响―― 实验六 阿托品对乙酰胆碱量效曲线的影响―― PA2 及 PD2 值的计算目的： 观察不同浓度乙酰胆碱对家兔离体回肠的作用及阿托品对乙酰胆碱作用 目的： 的影响，了解研究药物量效关系的实验方法， 计算方法。 的影响，了解研究药物量效关系的实验方法，掌握 PA2 及 PD2 计算方法。 原理：乙酰胆碱作用于家兔（或大白鼠）离体回肠 M 受体，引起肠肌收缩。 PD2 是激动剂与受体亲和力的定量表示。按照 Ariens 的定义，PD2 是 50%最大效应 （E=1/2Emax）的负对数摩尔浓度（-lg [D] ） ，本实验根据乙酰胆碱（激动剂） ，不 同浓度引起肠段收缩的高度 （效应） 应用直线回归法， ， 求出回归线， E=1/2Emax 当 时，乙酰胆碱的摩尔浓度的负对数值即为 PD2 值。当加入 M 胆碱阻断剂阿托品时，47若提高乙酰胆碱的浓度，仍能起到未加拮抗剂前的收缩高度，则表明阿托品对乙酰 胆碱呈竞争性拮抗。PA2 是一种用以表示竞争性拮抗剂作用强度的参数，其意义为 当在实验系统中加入一定浓度（[B]）的拮抗剂，激动剂在提高到原来浓度 2 倍时 就能产生原来浓度的效应水平。 这种拮抗剂摩尔浓度的负对数值 （lg[B]） 即为 PA2 ， 值。PA2 值越大，说明拮抗剂的作用越强。 器材：离体器官测定仪一台、10ml 烧杯 8 个、1ml 注射器 8 支、4 号针头 8 个、 眼科剪一把、漏斗 1 个、弹簧夹 1 个。 动物：家兔或大白鼠 药品：3×10-2～3×10-8mol/L 氯化乙酰胆碱、10-8mol/L 硫酸阿托品、台氏液。 方法： 1、标本制备：取兔一只，禁食 24 小时，用锤击头致死或从耳静脉注入 10ml 空气栓塞致死，立即剖开腹腔，取出回肠，迅速放入台氏液中，以注射器用台氏液 将管腔内的食物残渣洗净，冲洗时动作要轻巧。 2、取制备好的回肠一段，长约 1.5～2.0cm，用线结扎两端，一端吊于“L”型 的钩上，另一端接在拉力换能器的线钩上，使肠段保持一定的张力，浴管内盛台氏 液 30ml，调节水温 37±0.5℃，调节空气以每秒 1-2 个气泡为宜。 3、待肠管稳定 10 分钟，开慢鼓描记一段正常曲线，然后开始给药。 4、给药 ①从低浓度到高浓度向浴管内累积加入乙酰胆碱,其顺序如下： 3×10-8mol/L 乙 酰胆碱 0.1ml，0.2ml；3×10-7mol/L 乙酰胆碱 0.07ml，0.2ml；3×10-6mol/L 乙酰胆 碱 0.07ml， 0.2ml……每次加入乙酰胆碱当反应达到最大时应立即加入第二个剂量， 如此累加下去直到回肠对乙酰胆碱的反应不再增大为止。 使 ②上述离体回肠经冲洗恢复正常后， 向浴管内加入 10-5mol/L 阿托品 0.3ml， 其浓度为 10-7mol/L，稳定 5-10 分钟后重复①步骤。 5、结果与处理 ①绘制量效关系曲线，以对照曲线的最大反应为 100%，分别求出阿托品前后 不同剂量乙酰胆碱的反应百分率，并以此为纵座标，以乙酰胆碱的摩尔浓度的负对 数为横座标，作图画出量效关系曲线。横座标上相距 30mm，表示剂量相差 10 倍。 ②计算乙酰胆碱的 PD2 ：先从量效曲线上找到引起 50%反应的剂量之前的某 一个已知量，并求得其负对数值 q，再量出该剂量与引起 50%反应的剂量之间的距 离(mm)，以此距离查表可得到 lgA，用下述公式求得。 PD2 =q－lgA －48③计算阿托品的 PA2 ：根据加阿托品后，量效关系曲线向高剂量方向平行移 动的距离(mm)，查表求得 lg(X-1)，然后按下述公式计算 PA2。 PA2= PAx+lg(X-1) PAx：拮抗剂摩尔浓度的负对数。 注意事项： 1、勿过度牵拉肠管。 2、加药时勿滴在线及管壁上，应将药液直接滴在液面上。 3、加药时要及时、准确。 4、离体回肠标本与换能器的连线不要触及浴管壁。思考题： 思考题：１．什么是药物的量效关系？测定 PA2 及 PD2 有何意义？ ２．本实验用什么方法证明阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗剂？学生科研小组科研课题： 学生科研小组科研课题：民间发现有一中药有很好的解痉作用， 试设计一实验去证明该中药的作用是否 与拮抗乙酰胆碱有关，是否为乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。 要求： 有钻研精神的学生， 可用业余时间自行设计实验方案， 报带教教师审核， 同意后可由教研室提供条件，在带教教师指导下，由学生独立完成。实验七 药物半数致死量 LD50 和半数 有效量 ED50 的测定目的：学习 LD50 和 ED50 的测定方法，掌握 LD50、ED50 的计算方法，理解其 目的： 的测定方法， 的计算方法， 药理学意义。 药理学意义。 意义：ED50 是标志药物效价的一个参数，它是指在一定的实验条件下，一群 动物用药后，约半数动物出现疗效的剂量，而 LD50 则是半数动物出现死亡的剂量。 为了对药物的毒性和疗效有一个较全面的考虑，可计算药物的治疗指数。治疗指数 = LD50/ ED50，此比值越大，就越安全。 器材：1ml 注射器 4 支，电子秤一台。49药品：戊巴比妥钠 0.21%