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工作环境对男性生殖健康的影响
中国男科学杂志 2000 年第 14 卷第 3 期 讲 　　 座203工作环境对男性生殖健康的影响第二军医大学长海医院泌尿外科 　( 上海 　 200433) 　 马永江 上海集爱遗传与不育诊疗中心 　　　　　　　　　　 陈国武　　 过去的许多文献曾提出一个严峻的问题 : 在世 界范围内 ,无论动物还是人类的精子数量都在下降 。 工业和环境污染物如雌激素 、 、 热 各种化学物品以及 电子和辐射能对生殖系统都有损害 。美国国家职业 健康 研 究 所 ( N IOSH ) 和 Healt h Regist ry of ToxicEffect s of Chemical Substances 列出了 104 ,000 多种表1　 生殖系统影响因素的类型及种类因 　　　 素 物 理 因 素 热 离子辐射 电磁场和微波 噪声和全身振动 杀虫剂 (Dibromochloropropane) 化 学 因 素 重金属 麻醉气体 有机溶剂 环境中的雌激素 生殖 6 6 7 6 发育± ±± ±理化因子 ,其中 95 %并未就其对生殖系统的影响进 行过研究 。尽管如此 ,N IOSH 还是列出了 10 类国 家职业病或职业损伤可造成不育症 。由于对这些因 素所知甚少 ,我们就更应去研究 ,并在工作中避免这 些潜在的生殖系损伤 。 一、 环境因素对生殖系统所造成的改变 环境因素对生殖系统所造成的改变分为两类 : 1. 生殖毒性 　 所发生的副作用直接作用于生殖 系统的称之为生殖系毒性 。男性生殖系统可直接 ( 如睾丸损伤可直接导致精子产生减少或改变) 或间 接 ( 如通过神经内分泌系统影响激素平衡并导致睾 丸衰竭) 受到影响 。这些毒副作用可表现为性行为 的改变 、 不育症或妊娠结果的变化等 。 2. 发育毒性 　所发生的副作用作用于发育过 程 ,这可能是由于父母在妊娠前就接触这些有害因 素 ,或在出生前及出生后性成熟期接触这些有害因 素所致 ,这称之为发育毒性 。这些副作用的后果人 们研究得很少 ,并且难以进行证实 ,这些后果主要包 括流产 、 遗传异常的增加及儿童恶性肿瘤发病率的 增加等 。经典观念认为这主要影响女性 , 现在认为 与男性也有关系 。 二、 职业环境中有关因素的类别和它对生殖系 统的作用 　 列表如下 ( 表 1) 1. 物理因素 ( 1) 热 　 1941 年 ,McLeod 和 Hotchkiss 首次 在 发现温度升高对精子发生有有害影响 。在最初的资 料中 ,这些作者用高温柜子诱使 6 名健康男性产生 高热 。他们发现 3 周后受试者精子数量明显下降 ,± ± ± ± ±NE +±平均持续 50 天 。于是 ,热水澡被认为是不育的可能 原因之一 。也有一些报道发现户外工作者的精子密 度在夏天出现减少的现象 , 这支持环境高温可损伤 精子发生以及可能会影响附睾功能的理论 。从事高 温职业的男性 , 如面包师 、 厨师 、 焊接工 、 消防员 、 制 陶工及铸造工等 , 可暴露与高水平的热辐射之中 。 生精功能变化是由于暴露于热环境中所致 , 还是在 正常工作条件下的睾丸功能障碍所致仍是一个有争 议的问题 。 Rachootin 和 Olsen 进行了一项病历对照研究 ,与 生育组对照后发现热环境的职业暴露应分为二部分 , 如焊接工人不仅暴露于热辐射之中 ,同时还暴露于有 毒气体之中。为评价热环境的单独影响 ,Blonde 让焊 接工戴上面具工作 6 周后分析精子的变化 ,发现他们 的精子形态有显著的并且是可逆的变化。 在一项苏格兰国家进行的制陶业研究结果 , 低 体重儿和早产发生率增加更应引起人们的注意 。 Kline 等也发现了随着男配偶在热环境暴露的增加 , 自然流产也增加 。但 Lindbohm 等却发现男配偶中 等程度暴露于热环境 ,与流产之间无显著相关关系 。 这些数据表明高温可改变生精功能 ,并应避免过 度暴露于热环境中。为明确低体重新生儿、 早产和自 然流产是否与男配偶在热环境暴露增加直接相关 ( 这ki.net
China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.204Chinese Journal of Andrology Vol. 14 No . 3 2000暗示精子的部分基因受到损害) ,尚需更多的数据。 ( 2) 离子辐射 　 在人体中 , 睾丸是对辐射最为 敏感的组织之一 。接受放疗的患者 , 对睾丸的直接 辐射剂量低至 2 Gy ( 200 rad) 就足以损伤生精功能 , 并需要 18 个月来恢复 。当剂量增至 6 Gy 时 , 恢复 期需要 5 年 。似乎只有高剂量的辐射才会使 Leydig 和 Sertoli 细胞发生改变 ,并且损伤的程度与辐射剂 量和持续时间相关 。在老鼠动物实验中也发现在低 剂量 X 线照射过的老鼠精子尾部微管受到损伤 。 Gardner 等报道 , 在核电站工作并受到外照射 的男性 ,其子代患白血病的数量比预计的要高 。如 果这些父亲在怀孕前就受到外照射 , 他们的子代患 白血病的机会是正常人的 7 ～ 8 倍 。但这些结果还 没有被其后的研究证实 。相反 , 却发现儿童肿瘤与 父亲在工作环境中可能暴露于未封存的放射性核素 ( 如化学家 、 核电站工人等) 之间存在相关关系 。 父亲受到辐射与自发流产及早产发生率之间相 关甚微 。另外 ,一些研究并未发现出生缺陷发生率 的升高与之有关 。放射保护措施 、 现代射线护罩和 监测技术及措施已能有效减少工作人员的暴露程 度 ,但尚无有关数据 。 ( 3) 非离子辐射 　 职业暴露于非离子辐射 ( 如 微波 、 F 等) 被认为是降低男性生育力的可能原 EM 因之一 ,但证据尚有争议 。无线电频率辐射通过细 胞热 ( cellular heating) 机制发挥作用 。睾丸组织对 这类能量及非热生物效应十分敏感 , 如 EM F 作用 及分子激发效应等 。 (4) 电磁场及微波 　 电磁场来源主要有无线电、 电 视、 磁共振影像设备、 输电线、 电热毯及电热水床等。 在 1965 年 ,Drogchicina 市报道了一个暴露于 EMF 中超 过 5 年的样本数达 1000 例的研究 ,示性欲下降十分显 著 ,并认为这是衰弱综合征的一部分表现。同时 ,一些 研究也指出 ,与其它行业相比 ,在无线电企业中精子密 度下降的员工比例更高 ,但也有一些研究不能证实这 种关系。一些病例对照研究认为 EMF 与儿童肿瘤 (如 白血病或中枢神经系统肿瘤) 之间存在关联。由于实 验设计不同 ,这些研究存在一定的偏见 ,因此 ,从这些 研究中不能得出一个结论性的结果。 微波是一种频谱在 300～30 ,000MHz 间的电磁辐 射 ,它不仅用于通讯 ,也同时用于一些橡胶及塑料制造cranjan 等研究了 31 例长期暴露于微波中的技术员 ,并存在轻度的精子密度和活动力下降 ,但形态正常。在 中止暴露 3 个月后 ,精液指标有所改善。 有一些研究试图确定父亲从事军用雷达工作与 子代 Down’ 综合征发生率增高之间的关系 , 但最 s 终以失败告终 。现在 , 没有证据能证明非离子辐射 影响男性生育力及对子代造成有害影响 。 (5) 噪声和全身振动 　 已证明噪声可造成许多 不同的躯体效应 ,包括血管收缩和肾上腺激素分泌增 加 (提示发生应激反应) ,这可诱发肾上腺激素释放激 素分泌增加 ,并由此导致垂体释放促性腺激素减少。 拖拉机 、 、 卡车 公交车等地面移动工具驾驶员及 直升机驾驶员的工作环境可导致全身振动 。一些研 究报道了工业用及农用车辆驾驶员精液质量下降 , 但是由于存在一些复杂的混淆因素 ( 如吸烟及阴囊 温度升高) ,所以不能确定精液质量下降与机械振动 之间的直接的 、 单独的关系 。 2. 化学试剂 ( 1) 杀虫剂 　 DBCP 以它对男性生殖系统的毒 性作用而闻名 。作为一种高效杀线虫药 ,DBCP 曾 作为一种熏剂广泛用于多种植物 , 直到 1977 年 , 因 为确定它与不育有关 , 在美国被禁用 。这种化学品 通过几种方法以液相起作用 ,它一旦进入土壤 ,象熏 制一样挥发 , 可经皮肤和肺进入人体 。DBCP 的毒 理未明 ,有人认为是它产生的代谢产物直接作用于 生殖 细 胞 , 抑 制 了 精 子 生 成 。DBCP 对 Sertoli 和Leydig 细胞的作用较对生殖细胞的作用小 。1999年有报道在 Lat hrop , Calif 的一家 DBCP 加工厂有 25 个男性接触 DBCP ,其中 9 个发现无精症 。 Potashnik 等则报道在以色列一家生产厂的类 似情况 。随访 17 年后发现 , 那些自最后一次接触DBCP 后 5 年内没有恢复的病人此后也没能恢复 。其他一些发表的研究结果显示停止接触后 , 睾丸功 能恢复得很好 , 尤其是尚未出现无精症的 。另外 , leydig 细胞水平的损伤 ( 如 L H 升高 ) 可能表示睾丸 损伤不可恢复 。 Chlordecone ( Kepone ,一种氯化碳水化合物类杀 虫剂) 表现出雌激素样作用 , 而 et hylene dibromide 也显示能改变人和动物的精液质量 。此后 , 这些化 学产品就从工业市场上消失了 。 一种 Agent Orange 试剂被广泛喷洒于谷物以 使之落叶 , 是战争期间应用最广的除草剂 。它被chlorinated dioxins 污染过 , 而后者显示能诱导动物业 ,以及一些制陶业和皮革加工业。在 1975 年 ,Lan2 发现 70 %的研究对象存在性欲变化 ,74 %的研究对象睾丸生殖上皮的结构改变 。Aschengrau 等在病例2ki.net
China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.中国男科学杂志 2000 年第 14 卷第 3 期 对照研究中研究了接触到 Agent Orange 的越战老 兵 。没有发现男性在越南参与军事行动与他们孩子 的重大先天畸形 、 死产和新生儿死亡有什么联系 。 但发现一些小畸形与之有正相关 。因为对先天缺陷 的评估只是基于少量病例而且可能受母亲方面的因 素或生产过程中接生者的问题影响 , 故应小心解释 这些资料 。 (2) 重金属 　 男性生殖系统严重铅中毒的结果可 致精子生成过程变化和生育力降低已广为人知。关于 铅的作用机制 ,有研究显示是对睾丸的直接作用 ,包括 睾丸纤维化和精子生成减少 ,还有对下丘脑2垂体轴的 直接作用。已发现接触铅的工作环境有油漆、 铅电池 和印刷工业。尽管低剂量铅的影响仍不明了 ,在某些 职业 ,有证据表明在通常可接受的血铅水平时精液质 量即有所改变。父亲接触铅和怀孕后变化的关系还不 清楚 ,可能是染色质诱导不稳定的结果。 动物研究显示钙也有作用 , 但只是在接近致死 剂量时 ,钙似乎可致生殖细胞损伤和通过直接作用 于睾丸动脉循环使睾丸坏死 。目前还没有职业相关 钙接触浓度对人体毒性的研究 。 其他对动物有毒性而人类其作用仍有争论的金 属 ,有汞 , 它用于电子器具 、 温度计 、 涂料 、 齿科汞合 金的生产 ; 还有硼 ,存在于玻璃 、 、 肥皂 化妆品生产和 皮革上光 ,以及在一些特殊的杀虫剂中 。 ( 3) 麻醉气体 　 手术室工作人员可能会接触到 “二手” 麻醉气体 , 主要有氧化氮和氟烷 。有证据表 明暴露于氧化氮的老鼠精子计数减少 , 而暴露于氟 烷时染色体异常的比例增加 。有报道说麻醉医师的 妻子自发流产率增高 , 孩子出生时缺陷的比率也稍 有增加 。但尚难建立起合理科学的联系 。 (4) 有机溶剂 　 这类溶剂中有很大一部分用于 化学和电子工业。Glycol ethers 是广泛用于涂料、 印 刷墨水和涂料稀释剂的一类有机溶剂。试验示最敏 感的靶细胞是原始精母细胞分裂粗线期的早期和晚 期 ,但大剂量时也会影响精原细胞。Welch 等研究了73 个接触 glycol ether 的造船油漆工 ,并把他们与 40205苯 ,用于石油精炼的一种芳香碳水化合物 ,已被 证明可致小鼠睾丸萎缩 、 少精症和精子畸形 。关于 自发流产的危险性及出生时缺陷的发生 , 其他对石 油精炼和油站服务人员的研究报道有相反的结果 。 总体上看 , 有关这些溶剂有害于生殖系统作用 的证据较为软弱 ,从中不能得出确切的结论 。 ( 5) 环境中的雌激素 　 对人类健康有危险的激 素调节污染物和其他环境中的化学品 , 近来成为媒 体热烈讨论的焦点 。这种兴趣来源于一些研究 , 表 明过去 50 年里雄性生殖道先天缺陷的发生有所增 加 ,有男性精子计数减少的报告 , 也有报告说 1980 年一场 DD T 喷洒之后 ,弗罗里达的 Apop ka 湖中的 鳄鱼阴茎变小 。这些提示环境中雌激素和其他污染 物对人类生殖系统有严重威胁 。 这些环境中雌激素的类同者 , 也称为外来雌激 素 ,能活动雌激素受体 ,引导产生类似内源性雌激素 的刺激。有些病例中它们可抑制受体反应。此外 ,环 境中的雌激素也可通过其他与活化雌激素受体无关 的机制影响雌激素的活动。循环中的性激素主要与 白蛋白结合或与性激素结合球蛋白结合 ,这样减少了 其血浆中的有效游离浓度。相反 ,外来雌激素与运载 蛋白的亲和力低 ,在血浆中浓度相对较高。增高的外 来雌激素血浆浓度可能影响类固醇生成酶的活动和 产生 ,并且改变内源性雌激性的合成率和代谢。 自然饮食中的雌激素和合成化学污染物是两种 主要的外来雌激素 。大体上 , 这些化合物的雌激素 作用较弱 , 与内源性 172est radiol 相比 , 其活动和结 合力约低 10 到 1000 倍 。饮食雌激素是在植物或真 菌污染过的储藏的谷物中自然产生的 。这些东西包nol 及 bisp henol 也类似雌激素 。( 下转第 208 页)括 Lignans ,mycoest rogens 及 Phytoest rogens. 高纤维食物 ,包括谷糠、 全谷粒、 水果、 豆类、 蔬菜 和含油种子 , 它们含有植物雌激素和 lignans 。资料揭 示食物中雌激素对人类生育的可能影响还知之不详。 合成雌激素可见于杀虫剂 、 除草剂和它们的代 谢产物 ( dioxin , DD T , and p ,p ’- DD E , and relatedchlorinated pesticides , Kepone , dieldrin , dicofol , met hoxychlor) ,一些 PCBs , 一些多环芳香碳水化合个非接触者进行比较。他们发现在接触人群中少精 症和无精症的比例较高 ,但联系的强度不明显。 对老鼠的研究提示两种代谢产物对大多数精原 细胞有毒即 met hoxyacetic 及 et hoxyacetic acid 。人 体研究发现它们的半衰期较其他代谢物更长 , 提示 在重复的接触中 ,这些代谢物聚集成更高的浓度 ,结 果产生更深的效果 。物 ( ploychlorinated dibenzodioxins 及 alkylp henolic compounds) 。 此外 ,一些化合物如从实验室塑料器皿 ,食物生 产和包装过程中所用塑料中释放出来的 nonylp he2ki.net
China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.208Chinese Journal of Andrology Vol. 14 No . 3 2000最近从 AZFc 区域克隆出一个基因 ,已被命名为 DAZ ,意思是 ,无精子缺失 ( deleted in azoospermia) [9 ] 。 这是一个 Y 染色体上非特异性基因群中的一个特殊 基因 ,有几种拷贝 ,与常染色体有同源性。同样是一 个与蛋白质通过 RNA 链相连的基因。此外 ,DAZ 是 多遗传性家族中的成员 ,其中 SPGY 基因或常染色体 上的遗传物 DAZL 位于人类第 3 条染色体上。第 3 条染色体基因与 Y 染色体上的基因一样在睾丸上表 现。另外 ,与果蝇 DAZ 同源的 boule 基因的突变导致 减数分裂的停止和不育[10 ] 。 ( 3) TSP Y 基因 与 RBM 一样拥有 20 ～ 40 个拷贝 ,散布在整条 染色体上 。在人类 、 、 鼠 果蝇有 30 %的蛋白质相似 于编码着一个细胞环的活性因子 SET ,精原细胞的 局限性表达 。TSP Y 似乎与精原细胞的有丝分裂 、 增生有关 。 ( 4) 未来的基因 1997 年 ,Davig page 小组对染色体上非特异性 区域的 12 个新基因或基因家族进行了鉴定 ,提出了 新的候选基因 。如果它们中的 7 个基因在睾丸中表 达 ,而且多为多重性拷贝 ,那么 3 个甚至可能容易受 核酸的相互影响 。 三 、 　　 结 语 鉴于在较短的时间内 , 不可能用分子生物学方 法对大量的无精子症或少精子症患者进行筛查 , 对Y 染色体的研究以及用 PCR 方法只能对非阻塞性表型和基因型的相关性 。但是由于多元基因的出现 使得这一相关性变得较为困难 。 总之 ,上述的发现尚有局限 ,目前仅有以下的作 用 : ( 1) 通过 Y 染色体上缺陷的测定为不育症诊断 提供一种依据 , 为病人提供一种解释 。 ( 2 ) 由此可 以寻找到一种治疗方法 , 而目前临床医生更多的是 引导病人接受辅助生育技术 。ICSI 技术应用的前 提是必须向病人解释清楚其后代亦有不育的可能 。关键词 　 染色体 　 男性不育 　 基因 中图法分类号 　R 698 + . 2参　 　 　 考 文 献1　 Sele B. A ndrologie 1999 ;9 ( 3) :329 2　 Berta PH. A ndrologie 1999 ;9 ( 3) :333 3　 杨建华 . 中国男科学杂志 2000 ;14 ( 2) :96 4 　Tiepolo L ,Zuffardi O. Hum Genet 9 5　 Lahn B T ,Page DC. Science 8 :675 6 　Vogt PH , Edelmann A , Kirsch S , et al. Hum Mol Genet 3 7　 Chai NN ,Salido EC , Yen PH. Genom ics 5 8 　Rejio R. ,Lee T Y , Solo P ,et al. N at ure Genet 1995 ;10 : 383 9 　Eberhart CG , Maines J Z , Wasserman SA. N at ure 1996 ; 381 :783 10 　 Mazeyrt S ,Mitchell MJ . Hum Mol Genet 7 ( 2000 - 04 - 19 收稿)无精子症提供诊断可能 。基因诊断的迅速性将很快 的健全 Y 染色体上有关生育基因的总目录 ,并发现( 上接第 205 页)　　 虽然环境中的化学品 ( 自然产生和人为的) 可能 与内分泌系统相互作用 , 从而导致雄性生殖功能的 改变 。但因为在母体内 接 触 高 剂 量 母 体 diet hyl2 stilbest rol ( D ES) 的男性 , 其精液质量或生育力没有 明显降低 ( 尽管生殖器畸形越来越多 ) , 目前还很难 想象在普通人群中 , 接触环境中微弱的雌激素类物 质将导致精子数减少 。 结 　　 论 综上所述 , 有证据显示在工作场合中发现的物 理因素或化学试剂对雄性生殖健康有害 , 因此有危 险的工作包括 : ① 电焊工 , ② 驾驶员 ( 工用和农用机 械) , ③ 农业工作者 , ④ 油漆工 , ⑤ 印刷工人 , ⑥ 电子工业工作者 , ⑦ 污水处理工作者 , ⑧ 消防队员 。其关 联的强度视研究的试剂而定 , 对 DBCP 、 、 热 离子辐 射、 重金属和一些有机溶剂 , 很多研究支持这种关 联 。能否恢复要根据试剂的类型 , 接触时间的长短 和程度而定 。接触这些试剂对男性和他的后代发育 的影响 ,因为根据目前研究的质量及它们所报告的 相反的结果 ,尚难得到什么结论 。关键词 　 工作环境 　 生殖健康 　 男性 中图法分类号 　R 12( 2000 - 04 - 04 收稿)
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&环境激素对男性生殖系统影响研究进展
环境激素对男性生殖系统影响研究进展
　环境激素(EDs)最早是由美国哈佛大学AnaM soto研究组发现的〔1〕。随着工业的发展，大量的EDs不断释放，给生态环境和人类健康造成损害，尤其是EDs对内分泌及生殖系统的影响和损伤成为近年来的研究热点。初期的研究多集中在对雌性动物及女性生殖系统的损伤，自1996年Moller H发现生产杀虫剂开蓬工厂的男性工人，出现性欲下降、阳痿、精子计数下降等现象〔2〕，引起了人们对环境激素影响男性生殖健康的关注。本文将对常见的几类EDs对雄性生殖系统的影响及其机制作一综述。
　　1& 环境激素对男性生殖健康的影响
　　1.1& 男性生殖功能异常&
　　有资料表明，全球人类精子质量正在不断下降，根据1992年丹麦科学家对15?000名男子的精液调查检测表明，精液中的精子密度已经由1940年的1.13亿个/ml下降到1990年的0.66亿个/ml〔3〕，同时精子的质量也在不断的下降，畸形、劣质的精子比例增多，致使的比例逐年增加。实验研究显示，产前或围产期接触外源性雌激素或抗雄激素等物质，可致雄性后代出现精子量降低、尿道下裂、及睾丸等症状〔4〕。
　　1.2& 男性出生比例下降&
　　1976年7月，被2，3，7，8-四氯-5，10-二氧杂蒽(TCDD)污染的意大利米兰市所在的Seveso区域内，发现年出生的新生儿中女性比例占63.2%，其中父亲血清TCDD水平超过100?pg/g的家庭，出生婴儿全部为女性。消除污染后，年新生儿性别比例恢复正常，女性为51.6%〔1〕。
　　1.3& 其他负面影响&
　　环境激素因其干扰内分泌，可造成精神系统和免疫系统的功能障碍，因而又会导致许多的社会问题，如同性恋、犯罪率的不断上升等，至于有增无减的阴盛阳衰现象也可能与环境激素作用有关。
　　2& 环境激素对雄性动物影响机制
　　2.1& EDs对下丘脑-垂体-睾丸轴的影响&
　　男性生殖系统的结构和功能受神经和内分泌的调节，特别是睾丸的结构和功能有赖于下丘脑-垂体-睾丸轴的完整和统一。EDs可以影响下丘脑-垂体-睾丸轴脉冲式释放促性腺激素释放激素和促性腺激素，使垂体促性腺激素分泌减少或是改变睾丸内睾酮浓度，从而引起性功能障碍〔5〕。
　　2.2& EDs对睾丸的影响&
　　EDs可以直接或间接地损害睾丸的精子发生，直接损伤包括对不同生精细胞的细胞毒性或基因毒性作用〔6〕。如果有害物质通过血睾屏障或者血睾屏障自身受到破坏，则会影响正常的生精能力。Leydig细胞功能改变、血睾屏障和睾丸血管系统改变及局部免疫系统反应是导致生育能力下降的间接原因。
　　2.3& EDs对支持细胞的结构和功能影响
　　支持细胞对精子的发生十分重要。它与睾酮、脱氢睾酮有很强的亲和力，形成结合蛋白。结合蛋白和雄激素结合可以维持曲细精管内雄激素的高含量，并为生精上皮摄入利用。另外支持细胞还有支持生精细胞和释放精子的作用。研究表明，支持细胞是某些环境睾丸毒物作用的原始靶点〔7〕。
　　2.4& EDs对间质细胞的影响&
　　间质细胞的功能发生障碍可直接影响雄性激素的分泌。间质细胞是产生睾酮的主要细胞，细胞膜上存在黄体生成素受体(HLR)，属于G蛋白偶联型受体。当促黄体生成素(LH)或人绒毛膜促性腺激素(hCG)与LHR结合后，激活腺苷酸环化酶，使间质细胞内环磷腺苷(cAMP)水平升高，可激活蛋白激酸A(PKA)导致一系列酶磷酸化，触发细胞内的级联反应，最终导致细胞合成并分泌睾酮，在间质细胞内，孕酮是合成睾酮的前体物质，所以孕酮和cAMP水平的变化都会影响到睾酮(T)的合成〔8〕。
　　2.5& EDs对精子获能、受精能力和顶体反应的影响&
　　环境激素可与雌激素竞争结合雌激素核受体，从而抑制雌激素的作用。蛋白质酪氨酸的磷酸化、PKA或蛋白激酶C(PKC)的激活及Ca2+内流是精子获能的关键。环境激素可以通过以上途径对精子获能、受精能力和顶体反应的影响从而影响男性的生殖功能。
　　3& 常见几种环境激素对雄性生殖能力的影响
　　3.1& 农药类&
　　3.1.1& 流行病学调查&
　　吉俊敏等通过对职业性接触扑虱灵农药的男性工人的流行病学调查表明，暴露组精子活动度、精子直线性(LIN)显著低于对照组；暴露组精液量、精子活动度异常率以及精子尾部畸形、混合畸形发生率明显高于外对照组，混合畸形发生率还明显高于内对照组〔9〕。
　　3.1.2& 对雄性动物生殖系统的影响
　　(1)对生殖结构的影响：甘亚平等通过灌胃研究快杀灵对小鼠生殖系统的影响，染毒35?d发现，36.4?mg/kg组曲细精管萎缩，生精细胞数量减少，排列紊乱。电镜观察可见生精细胞肿胀，溶酶体增多，支持细胞线粒体扩张甚至空泡化，溶酶体增多，与生精细胞间的连接破坏，裂隙明显增宽〔10〕。(2)对精子功能和内分泌系统的影响：赵国军等研究发现，给小鼠喂服甲氧滴滴涕后精子活动度和活率降低，畸形率增高，生精小管上皮变薄；睾丸和附睾的谷胱甘肽过氧化物酶活力和超氧化物歧化酶活力显著下降，丙二醛含量明显升高。实验结果表明，甲氧滴滴涕可以影响小鼠的激素水平〔11〕。
　　3.2& 双酚A类&
　　3.2.1& 流行病学调查&
　　目前，对酚类的生殖系统影响研究多为动物实验和体外试验，职业人群的调查很少。国外流行病学研究证明，双酚A具有潜在的遗传毒性和胚胎毒性，但是否具有致畸性的体内实验结果不一。Schonfelder等测量妊娠妇女外周血、胎儿脐带血及胎盘组织中双酚A的水平，其浓度变化范围分别为0.3～18.9?ng/ml，9.2～10.2?g/ml和1.0～104.9?ng/ml〔12〕。双酚A对雄性生殖系统的影响一直存在争议。肖国兵等研究环氧树脂生产过程中职业性接触双酚A工人的双酚A水平及对性激素水平的影响。结果表明，接触组的血清双酚A水平显著高于对照组，但不同年龄、工龄及不同防护措施的职业工人血清双酚A水平差异无统计学意义。激素水平在接触组和对照组之间差异无统计学意义〔13〕。虽然调查结果显示，双酚A接触者与未接触者的激素水平无差异，但不表明对男性的生殖系统没有影响。在动物实验中可以观察到性激素水平的改变，而人群中却不能观察到这种改变。其原因可能为：(1)人类的敏感性与动物可能存在较大差异，人类接触的水平和时间未达到可能引起性激素水平变化的程度。(2)双酚A的雌激素水平很低而研究选择的人群是正常的成年人，原有的性激素水平导致双酚A在与雌激素受体的竞争中处于弱势地位。(3)目前的研究均为横断面调查并且观察的人数不多，不能排除长时间接触导致某些激素水平的改变。(4)即使人体有了变化，但现有的技术水平没有更敏感的指标能检测出来。
　　3.2.2& 对雄性动物生殖系统的影响&
　　研究表明，双酚A对不同时期的雄性大鼠影响不同，出生后第21～35?d的大鼠接触双酚A 2.4?μg/(kg·d)，其血清黄体生成激素和睾酮水平受到抑制。此外，Leydig细胞中芳香化酶活性也受到抑制，会导致雌激素水平下降。相反，新生雄性大鼠若按300?μg/(kg·d)接触双酚A，对生殖系统却无影响。造成这种结果的原因可能为：(1)不同时期的大鼠敏感性不同。(2)大鼠在不同时期所分泌的性激素水平不同，因而与双酚A的竞争力不同。张玉敏等研究了经口染毒双酚A对小鼠生精功能的影响，染毒后的第14?d初级精母细胞染色体畸变率均明显升高；第35?d天精囊腺重量、脏器系数、精子数、活精率均明显下降，静止不动的精子数、精子畸形率明显升高〔14〕。推测可能是双酚A具有雌激素样作用抑制精子和精浆的生成所致，但具体机制尚需进一步研究。
　　3.3& 重金属类&
　　研究发现，生殖系统对金属及其化合物的作用非常敏感，往往在其他系统尚无反应时，即出现了生殖功能障碍。本文仅以铅为代表作一描述。
　　3.3.1& 流行病学调查&
　　Naha N研究了蓄电池生产厂铅接触工人的血和精液样品。结果显示，铅暴露组的精子计数、精子密度、精子运动力明显低于对照人群。研究结果还显示，铅可能降低了精浆的抗氧化水平，增加了精子膜的脂质过氧化物，从而损伤精子细胞结构〔15〕。
　　3.3.2& 对雄性动物的影响&
　　铅不仅对生殖过程的各个环节产生直接毒害作用，而且还影响性激素的合成及下丘脑-垂体-性腺轴的调节功能。铅对睾丸有直接的毒作用，使生精系统代谢障碍，精子生成减少，形态发生改变。金龙金等用不同浓度的醋酸铅腹腔注射雄性小鼠4周后与雌鼠合笼交配发现，醋酸铅24?mg/kg组异常胚胎数(率)，胎鼠重量和雄鼠睾丸指数显著低于对照组；各实验组附睾精子数明低于对照组，附睾精子畸形率明显高于对照组中、高浓度醋酸铅组，附睾精子活动率明显低于对照组〔16〕。重金属与精液质量的关系以及确定的作用机制有待进一步研究。
　　3.4& 多氯联苯类物质(PCBs)&
　　3.4.1& 流行病学调查&
　　Hsu PC等调查出生以前母亲暴露于PCBs对男孩青春期发育的影响。数据表明，暴露组男孩与对照组比较，青春期睾丸激素(TT)水平下降，卵泡剌激素(FSH)上升，TT/E2(雌二醇)和TT/FSH的平方根明显降低，E2/FSH增高。研究结果表明，出生前暴露于PCBs可能对男孩的青春期性发育有影响〔17〕。1998年随访结果显示，暴露组男性异常形态的精子增多，精子活力和精子穿透能力降低〔18〕。
　　3.4.2& 对雄性大鼠生殖系统的影响&
　　Hsu给出生后21?d的大鼠腹腔注射PCBs后发现，染毒组双侧睾丸重量增加，精子计数、精子的运动活力参数(曲线运动速度、直线运动速度、鞭打频率)和运动方式参数(直线性和前向性)以及穿透卵子的能力均下降，FSH水平明显增加〔19〕。Tsenq LH报道了500?mg/kg PBDE就可以影响成年雄性小鼠精子的功能，降低附睾精子线粒体膜电位，并且诱导过氧化氢的产生〔20〕。我国目前尚缺乏PCBs在人体的蓄积情况数据及人体的负荷水平。
　　4& 小& 结
&&& 调查显示，EDs对雄性生殖系统造成损害。随着工业的发展，EDs污染趋势进一步扩大，并且EDs种类繁多，相互之间可能存在协同作用，其雄性生殖毒性机制非常复杂，这就增加了研究的难度。目前，有关环境激素对生物和人体毒理学研究主要着重于个体水平的研究，以及对男性生殖系统发育和功能的研究，而对种群水平以及生物化学和分子水平上的研究较少。环境雌激素何时在生理水平上发挥作用，特别是在体内发挥与生殖生理和功能相关的神经样物质的作用机制有待进一步研究。作者：侯丽艳，李军&&&&作者单位：山东大学公共卫生学院儿少卫生教研室
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发表于： 10:25
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