清华专家张明徽：癌症的“终结者”一定是免疫治疗_凤凰科技
清华专家张明徽：癌症的“终结者”一定是免疫治疗
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【文/卢冉、赵铮】　　事件背景：伴随着巨大的社会机器日夜运转的轰鸣声，百度竞价排名、莆田系医院、医院科室外包这一颗颗待炸的地雷在沉默中隐匿着，直到行走在它们之上的不幸者猛然踏中，将众人的目光聚焦到这表
【文/卢冉、赵铮】　　事件背景：伴随着巨大的社会机器日夜运转的轰鸣声，百度竞价排名、莆田系医院、医院科室外包这一颗颗待炸的地雷在沉默中隐匿着，直到行走在它们之上的不幸者猛然踏中，将众人的目光聚焦到这表层之下的危险上。魏则西去世了，他的死将这些暗箱操作暴露在阳光之下，公众和媒体联手对百度、莆田系医院和不当的医院科室外包展开了激烈的抨击，网信办、卫计委等相关监管部门也介入调查并发布了相关禁令。近一个月过去了，这场持久的社会舆论战已近尾声，魏则西用生命换来了人们对癌症治疗的关注和反思，也推动了医疗领域和搜索市场的重整。在事件已然冷却的当下，我们应该更加理性地思考，更多个&魏则西&的癌症忧患在未来是否有望消除？过往新闻中所提到的各种癌症疗法到底应该如何选择？新近为大众所知的免疫疗法到底是江湖庸术还是癌症治疗的曙光？中国数字科技馆带着这些问题采访了清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽博士，请读者跟随我们一起听一听来自科学家理性的声音。&　　一、免疫系统与免疫治疗的概念要想了解免疫治疗首先要弄清楚什么是免疫系统。免疫系统主要由免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、肥大细胞、血小板等）以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子等）组成。免疫系统是人体抵御病原菌侵犯最重要的保卫系统，当外部微生物侵入或是内部出现垃圾，免疫系统都能够把它们干掉。而免疫治疗，顾名思义就是用免疫学的方法来治疗疾病；同理，癌症的免疫治疗就是用免疫学的方法来治疗癌症。　　二、免疫治疗的分类免疫治疗可以分为两大类，一类是特异性免疫治疗，一类是非特异性免疫治疗。免疫治疗之所以有这两大分类，是因为现代西方科学强调精准医疗的结果：人们将明确知晓如何精准防御的免疫疗法称为特异性免疫治疗；而将弄不清如何精准防御的免疫疗法称为非特异性免疫治疗。以脑血管疾病的中药治疗为例，人们通常将银杏叶开入药方之中，但是在一锅煮沸的汤剂中，我们无法确定银杏叶是否有效；但是后来人们从银杏叶中提取出了有效成分制成药片来治疗脑血管疾病，效果得到验证。这两种不同的治疗方法都有效，但治疗方式略有区别，据此我们可以将能够提炼出中药中的有效成分定向治疗某种疾病的疗法类比为特异性免疫治疗；将不能确定哪种有效成分发挥了作用的疗法类比为非特异性免疫治疗。但是不管是特异性免疫治疗还是非特异性免疫治疗，其本质上都是具有精准治疗效果的，之所以有命名上的差别只是人们不能够把握住非特异性治疗是如何精准起效的。　三、免疫治疗的发展历史（一）100多年前的奇思妙想&&粗犷的细菌注射疗法1890年左右，纽约骨外科医生William Coley在做手术切除肿瘤的时候发现，术后感染的病人比没有感染的病人恢复的要更好。由此，他产生了一个大胆的设想&&给患者肿瘤内注射链球菌，作为肿瘤治疗方法。后因两名患者治疗后死于细菌感染，他改成给患者注射死菌，后人将这种死菌称为Coley 毒素。有时他将这种毒素通过血液给患者注射，有时直接注射到瘤体内，用这一方法他先后治疗了1000 名肿瘤患者，经他治疗的大部分患者都存活下来。后来随着放疗、化疗和手术切除逐渐被引入临床肿瘤治疗后，Coley 疗法逐渐淡出历史。（二）上世纪的重大发现&&白细胞介素2　　上世纪80年代，现代免疫学进入兴盛期。那时，人类发现了免疫系统的很多有效成分，比如白细胞介素2。白细胞介素2是人体免疫细胞T细胞的一种很重要的生长因子，T淋巴细胞一旦跟它接触，就能快速生长、繁殖。由于T淋巴细胞是人体免疫系统对抗病毒肿瘤的一种很重要的成分，而白细胞介素2又能促进淋巴细胞的生长，于是研究者们开始畅想白细胞介素2是不是有可能用来治疗癌症，答案是肯定的。在此思路之下，白细胞介素2被开发成一种治疗癌症的药，医生将其输入病人的身体里，通过激活病人的免疫系统来对抗肿瘤。这就是上世纪80年代早期的癌症免疫治疗。（三）天马行空的推想&&免疫细胞过继回输随着时间的推进，研究人员又进行了新的设想&&既然白细胞介素2能够促进T淋巴细胞的快速增长，那么在体外培养增殖起来的淋巴细胞能不能用来抗肿瘤呢？当然可以，最早的免疫细胞过继回输技术由此诞生了。1、LAK细胞疗法1985年Rosenberg首次使用了免疫细胞过继回输第一代LAK细胞疗法，用LAK细胞合并IL-2治疗25例不同类型的化学药物和放射线治疗无效的晚期肿瘤病人，并取得了肯定疗效。LAK细胞疗法建立以后，在全世界引起了轰动，但是问题相伴出现：其他的研究人员运用LAK细胞疗法进行治疗癌症的实验，发现效果并没有Rosenberg使用的那么好。时间久了，研究人员对LAK疗法的热情降低，坚持进行实验的人越来越少。2、CIK细胞疗法不甘放弃的研究者在LAK细胞疗法的基础上进一步思考，他们认为T细胞抗肿瘤理论上是没有问题的，但是效果为什么不好呢？是不是T细胞营养不够？除了白细胞介素2还要加点其他的东西？有时候医学的进步就依赖于这样天马行空的推想，很快LAK细胞疗法的升级版CIK细胞疗法诞生了。为了让T细胞长得更壮一点，研究者们加入了伽马干扰素和其他一些成分，同时还尝试用其他的一些细胞给T细胞制造刺激&&比如DC细胞，这样就有了DC-CIK细胞疗法，也就是魏则西在武警二院接受的疗法。伴随着魏则西的去世，DC-CIK细胞疗法被大众的负面情绪所裹挟，因此我们有必要从理性科学的角度重新认识一下这一疗法。首先需要明确的是DC-CIK细胞疗法属于CIK细胞疗法的大范畴。CIK细胞疗法中的CIK这一名称，是细胞因子诱导的杀伤细胞的英文缩写，凡是从体内取出经过诱导后又回输到病人体内对抗癌症且具有杀伤能力的细胞，都可以叫做CIK，所以CIK是一个通用名称。然后，我们说回DC-CIK细胞疗法。DC-CIK细胞疗法出现以后，众说纷纭，有效无效各执一端。20多年前，日本就已针对DC-CIK细胞疗法进行了临床研究，有大量的数据显示其效果还是非常不错的。但是DC-CIK细胞疗法在美国的临床试验效果却不好，仅对黑色素瘤和肾癌有一定的效果，对其他肿瘤的治疗效果不大。目前，中国也有人在做DC-CIK细胞疗法的临床研究，但是系统的报告还比较少。综上，中、日、美三国针对DC-CIK细胞疗法的临床研究差异较大，没能达成统一的认知。但是免疫细胞过继回输治疗很复杂，不同的人在不同的环境下得出的不同结论是没有可比性的。CIK细胞疗法本质上是一种治疗技术，假如把癌症比作心脏病的话，那么CIK细胞疗法就相关于做手术的手术刀。心脏手术做得好不好，跟病人的病情以及医生的技术和判断有很大关系，倘若手术不成功，不能全都怪到手术刀的头上。魏则西使用DC-CIK细胞疗法进行治疗最终无效引发了滔滔巨议，很多人将责任归咎到DC-CIK细胞疗法上，甚至对整个癌症的免疫疗法产生误解，从专业的医学角度来讲，这种认知是不理性且偏差的。抛开DC-CIK这个工具&靶子&，应该被追责的是不当使用DC-CIK细胞疗法的医生、过度商业操作的医院外包科室以及百度的虚假广告。作为癌症患者的魏则西属于弱势群体，由于对癌症的免疫疗法并不了解，在信息不对等的情况下，他选择了相信百度、相信医院，结果遭遇了生命的损失。在这里，真诚地希望公众能多了解一下癌症的治疗方式，避免自己或身边人碰到相似的境遇。（四） CAR-T，治疗癌症新武器美国针对CIK疗法的临床研究效果不是很好，他们开始反思，问题到底出在哪里？经过总结，他们认为不论是LAK细胞疗法还是CIK细胞疗法都是把T细胞从人体内取出来，简单粗暴地让它们扩散再回输到体内。但是这两种疗法效果不定，它们就像瞎子一样，撞到敌人就能杀敌，撞不到敌人就束手无策。习惯于现代西方科学精准医疗的美国研究人员希望终结这种完全&摸黑&的局面，他们设想能否给T细胞装一个&GPS&，帮助其追踪到癌细胞并将其歼灭。在这种思路的指导下，CAR-T细胞疗法应运而生。CAR-T是一种人造的杀伤性细胞，其制造过程首先是从癌症患者身上分离免疫T细胞；其次利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体；最后普通T细胞华丽变身为CAR-T细胞。两年前，CAR-T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤的临床研究中表现优异，并因此在国际上名声大噪，很多人认为CAR-T细胞疗法是未来攻克癌症的主力军，但实则不然。原因是目前人类并没有找到肿瘤特异性的靶标，CAR-T虽说可以比较准确地杀灭B细胞淋巴瘤，但同时也会损伤人体正常的B细胞，有时还会导致免疫过激反应，临床表现为持续高烧，严重时会危及病患生命。因此，我们对于CAR-T细胞疗法不能过于乐观，未来它还有很长的路要走，这一疗法能否取得大幅进步有两个关键点，一是要突破几十年未找到肿瘤特异性靶标的难题，二是提高安全性、控制免疫过激反应。前面提到的LAK细胞疗法、CIK细胞疗法属于非特异性免疫疗，而CAR-T细胞疗法属于特异性免疫疗法，它的出现标志着免疫治疗经历了从非特异性疗法到特异性疗法的演变。（五） 肿瘤免疫治疗界的当红明星&&PD-1抗体药物PD-1抗体药物是这几年癌症免疫治疗界的当红明星，它的声名鹊起要归功于完美控制住了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤。但是PD-1抗体药物并不是刚刚诞生的，它的研究历史也有二十年左右了。PD-1抗体药物的基本原理是阻止肿瘤细胞踩下免疫系统的刹车。为了控制自体免疫反应，免疫系统自备刹车系统，狡猾的肿瘤细胞为了避免不被免疫细胞消灭，会悄悄踩下免疫系统的刹车，但是&魔高一尺，道高一丈&，PD-1抗体横空出世，它能在肿瘤细胞的触手和刹车之间放置一个板子，这使免疫细胞又具有了杀灭肿瘤细胞的能力。而且，PD-1抗体并不伤害体内的正常细胞。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤，图片节选自Nature Video当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别肿瘤细胞，从而对其进行杀伤，图片节选自Nature VideoPD-1抗体药物已被美国FDA批准上市，官方建议主要针对黑色素瘤和非小细胞肺癌。但实际上，PD-1抗体药物是非特异性免疫药物，它不是只针对某一种肿瘤的，病患注射PD-1抗体药物后，整个免疫系统中抗肿瘤的某一大类细胞都能被激活，因此这种药物对很多肿瘤都有效，也适用于肝癌、肾癌等。这给了我们一个重要的启示，即一旦免疫系统被调动起来，它对肿瘤的防控是全方位的。由此，肿瘤非特异性免疫治疗研究又重新受到研究人员的关注。虽然PD-1抗体药物属于非特异性免疫疗法的范畴，理论适用范围广泛，但是它在美国临床治疗的有效率并不高，只有30%左右。这是因为PD-1抗体药物并不是对所有的肿瘤细胞都有杀灭效果，有的肿瘤细胞有刹车触手，有的则没有，而且到底哪些有，哪些没有，并不知道。而且PD-1抗体药物跟CAR-T细胞疗法一样，都可能会引发免疫系统过激反应。所以病患选择PD-1抗体药物也面临着一个尝试的过程，至少要用药半年以上，花费60万左右，才能观察到对自己是否有疗效。（六）免疫治疗中的&特种兵&&&NKT细胞疗法PD-1抗体药物的理论启示给研究界带来了新思路，既然非特异性免疫治疗被证实是有效的，是不是可以重新关注一下免疫细胞过继回输的非特异性方向？毕竟它们的理论基础都是通过把人体自身的免疫系统激活来抗肿瘤。学术研究都是走在现实结论前端的，早在10年前清华大学医学中心细胞研究所所长张明徽博士就开始从事这一方向的研究，即NKT细胞疗法。十几年前一个偶然的机会，张明徽教授在电镜下发现了一个长相十分特殊的细胞，凭着多年的专业经验，他本能地判断这个细胞可能不是一个普通细胞，于是运用科学的方法进行培育并回输到病人体内进行试验。令人欣喜的是，它消灭肿瘤的效果很好。这就是NKT细胞&&免疫系统中的&特种兵&，它虽然数量少、体积小，但系统完善，本领强大，是肿瘤的超级克星。NKT细胞疗法与LAK细胞疗法、CIK细胞疗法一样，同属于采用免疫过继回输方式的非特异性免疫治疗。相较于LAK细胞疗法、CIK细胞疗法，NKT细胞疗法的优势在于研究者知晓了对杀伤肿瘤的有效成分即NKT细胞，因此从发展的角度来讲，LAK、CIK、NKT这三种细胞疗法可分别被称作免疫过继回输的1.0、2.0和3.0版本。而且，相较于CAR-T细胞疗法和PD-1抗体药物，NKT细胞疗法不太会导致免疫过激反应，这是因为NKT细胞是在体外培养活化后回输到人体内的，首先是输入数量可控，其次是在进入体内之后，它的活性就会慢慢减弱，不像CAR-T细胞疗法和PD-1抗体药物是给免疫细胞打上一个活化剂，使其在体内活化，不断生长，以至于不可控。当然，NKT细胞在进入人体后活性的逐渐降低也会影响其治疗效果，为了维持它在人体内的活性，需要持续定期地输入。目前，免疫系统中的细胞种类有上百种之多，张明徽博士研究的NKT细胞也只是若干NKT类型中的一种。在10余年的研究中，他已采用NKT细胞疗法已经完成了100多例的临床研究，在确定可以使用NKT细胞疗法进行免疫治疗的病人中，有效率高达70%。但是由于接受治疗的病人数量还是有限，仍需要持续研究，因此暂时没有进行大规模推广。　四、制定有效战略，掌握癌症治疗的主动权张明徽博士在癌症的免疫治疗方面有一套独特的战略心得，他有个形象的比喻，即癌症治疗就像打仗一样，需要有作战战略，一般来说可以将手术做前锋；化疗、放疗做中军；免疫治疗做殿后部队。张明徽博士提出的癌症治疗思路，就跟日本的CIK细胞疗法的临床研究方式异曲同工，但是更为具体。而且他指出，手术做前锋；化疗、放疗做中军；免疫治疗做殿后部队只是战略纲要，每个癌症患者的情况都是不同的，机体差异也很大，需要具体情况具体分析。如果肿瘤病灶较小的话，也可以让放疗做先锋；如果靶向药适用的话，那就只吃药就可以。但不管是什么情况，免疫治疗都一定是殿后部队。原因是基于现在的检查设备，当我们发现肿瘤的时候，它起码已经长到0.5公分大了。在0.5公分的肿瘤中，癌细胞的数量大概有几十亿，如果是晚期肿瘤的话，癌细胞可能有几百亿、几千亿，甚至上万亿。在这种情况下，我们要尽可能选用快刀斩乱麻的方式把它干掉，而不能上来就采用免疫治疗。这是由于免疫治疗的技术目前还有很大的局限性，特别是免疫过继回输，一次最多只能向机体内输入百亿级的免疫细胞，它们肯定无力对抗千亿级甚至万亿级的癌细胞。但是如果利用手术或放化疗的手段大幅减少癌细胞的数量，百亿级的免疫细胞就可能把控局面。使用免疫疗法治疗癌症，除了要把控治疗的介入时机，还需要判断免疫细胞能否接触到肿瘤。任何一种药物进入人体，都有它集中区域，由于血流的规律，最容易到达的区域是肺和肝，免疫细胞也不例外，因此免疫疗法针对肺癌和肝癌的治疗效果比较好。如果是脑癌和骨癌，张明徽博士不建议采用免疫疗法治疗，因为免疫细胞很难到达这些部位。最后必须要说明的是，癌症的免疫治疗是一个长期的战役，要根据战况随时调整战略布局，医生要对用药的频次和每次的药量有一个好的判断，才可能会有好的效果。所以希望癌症病人在面对是否选择免疫疗法治病时，不要心急，也不要偏听、偏信，一定要在理性认知的基础上做判断。　　五、免疫治疗, 癌症的&终结者&癌症是一种恶性疾病，摧残着病人的身体，夺走病人的生命。但是随着人类对癌症认知的不断加深，对免疫系统研究的不断发展，在未来我们可以有效地综合运用多种癌症治疗手段，特别是配合使用多种免疫疗法作为&终结者&，控制癌症的复发。我们有理由相信，在未来癌症是可以被攻克的。（本文为中国数字科技馆原创，如需转载请联系我们）
[责任编辑：张含笑 PSY006]
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不做生物标记检测，癌症免疫治疗你别信
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（原标题：不做生物标记检测，癌症免疫治疗你别信）
文/金羊网记者 张华
最近一两年来，免疫治疗成为癌症治疗的新热点。在香港专科医护基金举办的媒体见面会上，来自香港医学分子遺傳學專家黄利宝博士指出，在接受治疗前，癌症患者应先进行生物标记检测，了解自己的免疫生物标记，这样有助医生挑选更合适的、更有效而且呈现低副作用的免疫治疗方案。否则，滥用免疫治疗，不但疗效差，还会给身体带来伤害。
7种癌症已显示对免疫治疗有反应
香港临床肿瘤科专科医生徐成之介绍说，目前癌症的治疗方法有手术、化疗、靶向治疗、内分泌治疗、放疗、免疫治疗等。在以往，对于早期的癌症，医生可能会首先推荐手术治疗，切除肿瘤。而现在这样的观念得以改变。
近年来，几种突破性的免疫治疗药物已显示比化疗结果更佳，让免疫治疗成为癌症治疗的热点。徐成之说，由于有别于直接针对肿瘤的传统疗法，免疫治疗集中重新启动自身免疫系统，对抗恶性细胞。这种概念其实可以追溯到1893年，当时William Coley博士发现，他有部份病人的肿瘤出现炎症和免疫反应的迹象。
据了解，目前获得美国FDA批准的免疫疗法的癌症，包括前列腺癌、黑色素瘤、B细胞系列急性淋巴性白血病、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌。其中，非小细胞肺癌一线用药就是采用PD-1免疫治疗。当PD-1表达 50%时，免疫治疗和化疗相比，在6个月之后，免疫治疗的患者有50%-60%存活，但化疗组却只有30%。
免疫治疗最好先进行生物标记检测
免疫治疗的核心就是免疫系统重新辨认出癌细胞，并进行攻击。但是，癌细胞极其狡猾，它能在免疫系统中躲藏，如何能够精准对付癌细胞，给患者做生物检测的目的就是准确击毙癌细胞的那把“枪”。
据记者了解，不同类型的免疫治疗用于治疗不同类型的癌症，包括单克隆抗体，免疫检查点抑制剂，癌症疫苗和其他非特定免疫治疗如干扰素。而癌症患者应接受生物标记检测，找出更适合自己的免疫治疗方案，以取得较佳的治疗效果。
香港医学分子遗传学专家黄利宝博士说，以非小细胞肺癌为例，我们可以通过免疫组化的方法检测肺癌肿瘤患者组织样本中PD-L1的表达，检测以强度来评估样本组化染色越深，其PD-L1生物标记的表达越强。最新研究显示，对于未接受过任何治疗及PD-L1生物标记表达愈高 ( 50%)的晚期非小细胞肺癌患者，其癌症复发机会可减少50%。再者，接近45%接受PD-1抑制剂的患者出现肿瘤缩细，而只有28%接受化疗的患者有出现肿瘤缩小。也就是说，PD-L1生物标记表达愈高，其免疫治疗成效愈理想。
无法代替靶向治疗，只是多一种选择
“如果我的朋友患上晚期肺癌，我的建议还是先做靶向治疗。”徐成之说，“对一些晚期肺癌患者儿来说，丧失了手术的机会，但是靶向治疗还是很有效果，能够延长患者的生存期，而免疫治疗虽然也能治疗肺癌，但其毕竟存在一些实际问题，首先治疗费用高，一周一万元；其次需要注射，对患者来说有一点麻烦，第三，虽然免疫治疗比传统化疗和靶向治疗毒性相对小，但同样存在副作用。由于个体差异，有一些肺癌病人用几天免疫治疗后，出现垂体炎、口腔黏膜炎、肺炎、肝脏毒性、肾功能不全、白癜风、腹泻等副作用，甚至还有死亡的病例。”
可以说，免疫治疗或会出现一些与免疫相关的不良反应，与传统药物的副作用不同。因此，患者在接受免疫治疗时应首先考虑生物标记物检测，并且咨询具有经验的医生是十分重要的。而且徐成之强调，不能随便使用免疫治疗，它也无法替代靶向治疗，只是给病人和医生多一种治疗选择。
(原标题：不做生物标记检测，癌症免疫治疗你别信)
本文来源：金羊网
责任编辑：王晓易_NE0011
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　　作者：梦想家　　天涯ID：梦想飞翔Q　　微博ID：梦想家的传奇　　与癌共舞ID：梦想飞翔　　新思路研讨群（）　　
　　一年25个里程碑！　　免疫疗法“战胜”癌症，靠的是实力。　　来源：生物探索　　不可否认，免疫疗法正颠覆着癌症治疗。今天是世界癌症日。本文中小编将带大家一起回顾2016年全球科学家在癌症免疫疗法领域取得的25个里程碑。如何解决PD-1抗体耐药性问题？如何让CAR-T更安全、更高效？联合治疗真的能改善疗效吗？是否还有其它类型的免疫疗法？在这些重量级的研究中，你或许可以找到答案。　　近几年，免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新的时代。无论是科研界，还是商业界，都丝毫没有掩饰对这一领域的热情。2016年，Cell杂志公布的年度十大最佳论文中，免疫疗法占两席。事实上，这两项成果只是去年癌症免疫疗法重要突破进展中的“冰山一角”。　　刚刚过去的2016年，科学家们在Cell、Nature、Science、NEJM等杂志上发表了大量研究进展，揭露了肿瘤细胞“对抗”免疫细胞攻击背后的不同机制，开发了一系列新型免疫疗法（如调节胆固醇等），找到了癌症免疫疗法只对部分患者有效的多项证据，发现了可用于免疫治疗的新靶点，以及改善免疫治疗的多种途径（如“双抗原”CAR-T系统等）。同时，被誉为癌症治疗未来必然发展趋势的联合疗法也取得了大量喜人成果。　　以下，小编根据治疗突破、技术改善、耐药性研究、机制重要发现、新靶点、新疗法、联合治疗等方向，与大家一起回顾免疫疗法2016年的25个里程碑进展。　　1　　治疗突破篇　　1# NEJM：突破！将CAR-T细胞“滴入”大脑，治疗脑癌　　Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy　　日，发表在NEJM杂志上的这一论文报道了一项CAR-T研究突破进展。一名患致命脑癌（已扩散到脊柱）的患者在接受了CAR-T疗法治疗后肿瘤显著缩小，且有一段时间，肿瘤完全消失了。虽然，又有新的肿瘤出现在患者大脑和脊柱的不同位置（目前正在接受放射治疗），但他对CAR-T疗法的响应持续了7.5个月。【详细】　　2# NEJM：细胞免疫疗法获重大突破　　T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer　　日，NEJM上发表一项T细胞免疫疗法重要进展。科学家们首次证明，过继T细胞转移免疫疗法能够针对表达KRAS G12D突变的癌症，介导有效的抗肿瘤免疫反应。领导该研究的是NCI癌症研究中心的Steven A. Rosenberg博士。　　研究小组从患者肺部肿瘤结节（结直肠癌细胞扩散到肺部形成肺转移）中分离出了靶向KRAS G12D突变的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），然后将TILs在实验室中扩增到一定的数量后，通过静脉注射回输到患者体内。结果发现，在TIL回输后，患者所有7个转移性肺结节消退，且这种消退持续了9个月。9个月后，其中一个病变出现进展，通过手术被切除。据同期的报道称，自病变被切除后，患者处于无病（disease-free）状态超过了8个月。【详细】　　3# Immunity：Carl June发表重磅成果，CAR-T治疗实体瘤或“有戏”　　Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma　　日，发表在Cell旗下Immunity杂志（影响因子24.082）上的一项研究中，宾夕法尼亚大学的CAR-T大牛Carl H. June教授取得了攻克实体瘤的突破进展。简单的说，这是一种靶向癌细胞表面Tn-MUC1（一种新的neoantigen）的新型CAR-T疗法。研究中，科学家们利用基因工程改造人类T细胞，使其能够产生一种能够识别特定糖肽的CAR，这类糖肽在多种癌细胞中表达，但不存在于正常细胞中。研究小组在白血病和胰腺癌小鼠模型中证明了这一新型CAR-T疗法的有效性。【详细】　　2　　技术改善篇　　4# Science突破：让CAR-T更“持久”　　The epigenetic landscape of T cell exhaustion　　日，发表在Science杂志上这一研究发现，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞，耗竭T细胞受一组不同的分子回路控制。利用一种称为ATAC-seq的新技术，科学家们发现，耗竭T细胞和功能性T细胞基因组调控区的“景观”从根本上是不同的。随后，研究人员测试了是否删除一段刺激PD-1产生的调控区，会降低PD-1蛋白（一种抑制T细胞抗肿瘤活性的蛋白）的表达。结果证明，答案是肯定的。研究者们认为，这一研究结果有望为改善CAR-T疗法提供可能。科学家们在设计CAR-T细胞时，可以删除导致PD-1过度表达的遗传线路（genetic wiring）。【详细】　　5# Nature：剑桥大学科学家让T细胞“活更久”　　S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+ T-lymphocyte fate　　日，在线发表于Nature杂志上的一项研究发现，一个小分子（S-2-hydroxyglutarate）能够将短暂存活的“杀伤性T细胞”转变为可再生的细胞。这些细胞能够在体内存在更长的时间，并且在需要摧毁肿瘤细胞时激活。具体来说，S-2-hydroxyglutarate能够使T细胞保持在记忆状态。在这种状态下，细胞能够自我更新，长时间存在，且能够重新激活，对抗感染或癌症。这一成果有望克服阻碍免疫疗法应用的关键障碍之一：回输到体内的细胞存活时间较短。【详细】　　6# Cell新突破：不作为药了！CAR-T疗法“这样用”也能治疗癌症　　Loss of the HVEM Tumor Suppressor in Lymphoma and Restoration by Modified CAR-T Cells　　Engineering T Cells with Customized Therapeutic Response Programs Using Synthetic Notch Receptors　　日，发表在Cell杂志上的一项研究提出了利用CAR-T技术治疗癌症的新思路——作为药物输送系统。科学家们将这种新型CAR-T比作“微型药房”（micro-pharmacies），可用于精准的药物输送。这类“微型药房”在动物模型试验中产生了显著的治疗反应，并且比对照组更有效。同日，发表在Cell杂志上的另一项研究开发出了另一种能够有效追踪肿瘤，释放特定抗体疗法的synNotch T细胞。在小鼠试验中，这种疗法能够消除癌症，并且不攻击正常细胞。这两项进展进一步丰富了免疫治疗的“工具箱”。【详细】　　7# 2篇Cell聚焦：“双抗原”CAR-T系统，精准识别肿瘤　　Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits　　Engineering Customized Cell Sensing and Response Behaviors Using Synthetic Notch Receptors　　日，发表在Cell杂志上的一项研究提出了“双抗原”CAR-T系统，有望改善这类疗法的精准性。这种双受体AND-gate T细胞（dual-receptor AND-gate T cells）只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。体内实验中，这些T细胞展现出了精准的识别与治疗，能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤，且有效清除携带组合抗原的肿瘤。　　同日，发表在Cell上的另一项研究也提出了类似的“双保险”系统。在这一系统中，肿瘤上的一个抗原能够激活T细胞中的SynNotch受体，再而激活识别肿瘤上第二种抗原的CAR（嵌合抗原受体）的转录，最终激活T细胞。【详细】　　3　　耐药性篇　　8# Cell：对抗癌“神药”PD-1有耐药性的患者，有救啦　　Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade　　日，发表在Cell杂志上的一项研究发现，一种现存的被称作JAK抑制剂的药物可能有助于对检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的病人克服这种耐药性。重要的是，这些结果证实了干扰素通路在调节这类免疫疗法耐药性中的关键作用。【详细】　　9# Cell揭秘：癌细胞如何对抗“免疫疗法”？靠突变！　　Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy　　日，癌症免疫疗法先驱James P.Allison教授在Cell杂志上发表了一项重要成果，揭秘了癌细胞对抗免疫疗法的关键机制。研究发现，黑色素瘤依靠IFN-γ通路中的基因突变来抵抗CTLA-4抗体ipilimumab的治疗。【详细】　　10# NEJM：下一代测序“助力”免疫疗法，揭秘PD-1抗体耐药性！　　
　　10# NEJM：下一代测序“助力”免疫疗法，揭秘PD-1抗体耐药性！　　Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma　　日，发表在NEJM上的一项研究首次揭示了PD-1抗体免疫疗法的耐药性与肿瘤细胞基因突变有关。这些突变涉及两个信号通路：第一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对干扰素-γ的响应，涉及了Janus kinase 1 (JAK1) 和Janus kinase 2 (JAK2)编码基因的功能缺失突变。第二个通路的改变与细胞毒性T细胞的逃逸机制相关，具体涉及到的是β-2-微球蛋白（B2M）编码基因的突变。【详细】　　11# Cell：PD-1抗体为何对有些患者无效？　　Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma　　日，发表在Cell杂志上的一项研究分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组，以期鉴定出影响患者对PD-1疗法敏感性或抵抗性的因素。结果发现，整体高突变负荷与改善生存相关，响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。研究人员希望，这项研究成果能够帮助解释为什么不同的患者对PD-1疗法的响应程度。他们计划设计预测方法，帮助医生对有可能接受PD-1抗体治疗的患者进行分类。【详细】　　4　　重要发现篇　　12# Science：阻断PD-1“复活”的只是T细胞的功能　　Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade　　日，发表在Science杂志上一篇论文调查了阻断PD-1检查点能否重塑 “耗竭”T细胞，使它们从表观遗传学的角度，更像功能性T细胞。结果发现，虽然功能获得（gain of function）确实短暂发生了，但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。研究人员认为，这表明，检查点阻断所带来的益处，是来自于“耗竭”T细胞的短暂复苏，而不是它们状态的永久性改变。【详细】　　13# Nature：科学家揪出癌细胞“最后一搏”，免疫疗法又有新方向　　Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function　　日，在线发表于Nature杂志上的一项研究发现，肿瘤中的细胞在接近死亡时会释放出钾离子到细胞外的空间。肿瘤细胞外环境中钾离子浓度的增加削弱了T细胞的活性，阻止了它们的抗肿瘤功能。研究还证实，改造后增加移除钾离子能力的T细胞能够有效地刺激抗肿瘤免疫反应。在皮肤癌小鼠中，通过这种方法改造T细胞增强了肿瘤清除，提高了存活率。【详细】　　14# Cell：重大发现！这类T细胞阻碍了癌症免疫疗法　　γδ T Cells Support Pancreatic Oncogenesis by Restraining αβ T Cell Activation　　日，发表在Cell杂志上的这一研究描述了一个称作为“γδT细胞”的免疫细胞亚群阻止其它抗癌T细胞进入胰腺肿瘤的机制。没有来自γδT细胞的干扰，CD4 和CD8细胞会增殖，并积极攻击肿瘤。这一研究结果认为，免疫疗法在胰腺癌中必须具有更严格的针对性。除非阻断γδT细胞，否则CD4 和CD8细胞无法发挥功能或抑制癌症生长。【详细】　　15# 美院士Nature揭秘：靶向PD-1，“复活”哪种T细胞？　　Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy　　日，发表在Nature杂志上的一项研究鉴定出了PD-1阻断药物治疗后“重新苏醒”的T细胞子集之间分子特征差异。研究发现，耗竭抗病毒T细胞可以被分为两组。一组在病毒感染的小鼠接受PD-1阻断抗体治疗后，能够爆发式地增殖；另一组则缺乏这种增殖的能力。　　事实上，“增殖组”的T细胞在使用PD-1抗体治疗前，就在以缓慢的速度分裂。这类细胞只存在于淋巴器官（淋巴结和脾脏）的T细胞区域，并没有在全身循环。阻断PD-1后，“增殖组”细胞继续分裂，并分化为效应器样（effector-like）细胞，迁移到受感染组织。研究人员还发现，一种叫做TCF1的基因对PD-1响应T细胞（PD-1-responsive T cells）的产生和维护非常重要。【详细】　　16# Science：一篇关于neoantigens的免疫疗法重要成果　　Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade　　日，发表在Science杂志上的这一研究鉴定出，neoantigens携带了癌症发展最早期的突变，且在所有肿瘤细胞中都有表达。未来，科学家们有望基于这一发现研究激活T细胞的疫苗或者开发一种能够识别所有癌细胞共有抗原的精准T细胞免疫疗法。【详细】　　5　　靶点篇　　17# 2篇Nature：“做”免疫疗法，你或许该知道“这个分子”　　Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells　　PI3Kγ is a molecular switch that controls immune suppression　　日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，处于临床试验阶段的一种实验性药物能够逆转一类“麻烦细胞”——肿瘤相关骨髓细胞（tumor-associated myeloid cells，TAMCs）的作用。这类细胞会阻止机体免疫系统攻击肿瘤，同时还干扰了免疫检查点抑制剂的疗效。研究还发现，阻断TAMCs中PI3 kinase-gamma（PI3Kγ）分子的实验性药物IPI-549，能够改变这类免疫抑制性细胞的平衡，促进了抗肿瘤免疫的激活。IPI-549显著改善了拥有高浓度TAMCs的肿瘤对免疫检查点阻断疗法的响应。　　除这一研究外，日发表在Nature杂志上的另一成果也证实了PI3Kγ这一分子开关在改善免疫疗法中的重要性。研究发现，巨噬细胞的PI3Kγ信号通过抑制抗肿瘤T细胞的激活促进免疫抑制。阻断PI3Kγ激活了免疫响应，显著抑制了移植瘤的生长。同时，阻断PI3Kγ还提高了某些肿瘤对已有抗癌药物的敏感性，协同增强了现有癌症免疫疗法根除肿瘤的能力。【详细】　　18# Science：癌症免疫疗法“新靶点”——Cdk5　　Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity　　日，发表在Science上的一项研究中，科学家们发现了一种与癌症治疗相关的检查点蛋白——细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）。在Cdk5的帮助下，某些脑瘤细胞能够躲避免疫系统的攻击。　　研究发现，当将阻断了Cdk5活性的肿瘤细胞注射到小鼠体内后，超过一半的小鼠活了下来；而注射依然包含Cdk5的肿瘤细胞到小鼠体内后，几乎所有的小鼠都死了。这一结果表明，Cdk5在调节小鼠免疫系统响应肿瘤的过程中扮演着关键角色。此外，科学家们还证实，Cdk5与PD-L1表达相关。研究人员称，这一名为Cdk5的关键蛋白及其相关信号通路有望成为免疫疗法的新靶点。【详细】　　
　　6　　新疗法篇　　19# Cell：新型癌症免疫疗法，这次“帮手”是线粒体　　Mitochondrial Dynamics Controls T Cell Fate through Metabolic Programming　　日，发表在Cell上的一项研究证实，线粒体的结构对调节免疫细胞的新陈代谢至关重要。研究人员表示，调节线粒体的形状可增强免疫细胞识别和破坏肿瘤细胞的能力。该研究的通讯作者Erika Pearce说：“T细胞适当的代谢编程对有效的免疫响应非常重要。利用药物靶向线粒体结构和组织似乎是控制代谢途径一种很有前景的方法。”【详细】　　20# Science重大突破：癌症免疫疗法，或可依靠“他人免疫细胞”　　Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires　　日，发表在Science上的一项研究让癌症免疫疗法又向前迈了一步。科学家们发现，即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤，其他人的免疫细胞也许可行。将健康捐赠者免疫细胞中的靶向组件（Targeted Components）插入到癌症患者的免疫细胞中能够使癌症患者的自身免疫细胞识别癌细胞。【详细】　　21# 中国科学家Nature发表癌症免疫治疗新方法：调节胆固醇　　Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism　　日，发表在Nature杂志上的一项研究中，中科院许琛琦研究组和李伯良研究组发现，“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，并鉴定出了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体。研究证明了细胞代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域。【详细】　　22# Science Translational Medicine：免疫疗法为治愈脑瘤带来新希望　　Dendritic cell vaccines based on immunogenic cell death elicit danger signals and T cell–driven rejection of high-grade glioma　　日，发表在Science Translational Medicine上的一项研究中，科学家们提出的新一代细胞免疫疗法或将为战胜脑癌带来希望。研究中，科学家们将小鼠的脑癌细胞诱导成了一种特殊的死亡类型。随后，他们将这种垂死的癌细胞与树突状细胞一起培养。结果发现，垂死的癌细胞会释放危险信号，充分激活树突状细胞。　　研究人员将被激活的树突状细胞作为一种治疗性疫苗，重新注射到小鼠体内。观察发现，疫苗能够发出‘警报’，提醒免疫系统癌细胞的存在，并开始攻击脑瘤。研究显示，结合化疗，这种新型的细胞免疫疗法能够显著提高脑癌小鼠的生存率，几乎50%的小鼠被完全治愈。【详细】　　7　　联合治疗篇　　23 # Nature Medicine：MIT科学家用联合免疫疗法根除小鼠“巨型”实体瘤　　Eradication of large established tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate and adaptive immune responses　　日，发表在Nature Medicine上的一项研究中，MIT的科学家们利用四种物质激活了癌症小鼠体内免疫系统的两个分支（先天免疫系统和适应性免疫系统），产生了强有力的攻击效果，消灭了小鼠体内的大肿瘤。科学家们使用的联合疗法具体包括以下4部分：一个靶向肿瘤的抗体、一种T细胞疫苗、半衰期延长的重组白介素-2（IL-2）以及一个阻断T细胞上PD-1受体的分子。研究人员在3种不同类型的肿瘤小鼠模型中检测了这一联合疗法。结果发现，这些小鼠中，约75%的肿瘤被完全清除。此外，6个月后，研究人员再注射肿瘤细胞到相同的小鼠中，发现它们的免疫系统能够完全清除肿瘤细胞。【详细】　　24# Nature Medicine：FAK抑制剂+化疗+免疫疗法，延长患病小鼠三倍存活时间　　Targeting focal adhesion kinase renders pancreatic cancers responsive to checkpoint immunotherapy　　日，发表在Nature Medicine上的一项研究证实，FAK抑制剂、免疫治疗与化疗联合能够很好的分解胰腺癌肿瘤纤维组织，显著增加患病小鼠的存活率。具体来说，当仅仅只接受FAK抑制剂或者免疫疗法一种治疗手段时，患病小鼠最多只能存活2个月。但是，当三种疗法结合时却发生了大的逆转：一些患病小鼠存活时间延长了三倍，且在6个月内癌症没有再发生恶化。【详细】　　25# Science Translational Medicine：局部化疗携手PD-1抗体治疗，打击肿瘤火力翻倍　　Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM　　日，发表在Science Translational Medicine上的封面文章证实，局部化疗代替全身化疗能够优化“化疗+免疫治疗”这一联合疗法。首先，研究人员给胶质母细胞瘤小鼠使用了PD-1抗体药物，然后将它们分成两组。大约两周后，再对两组小鼠分别进行全身化疗（SC）和局部化疗（LC）。在化疗也进行了两周后，研究人员从小鼠的淋巴腺、脑、骨髓中抽取了血样，对T细胞的数量（衡量免疫系统完整性的一个重要指标）进行了统计。结果显示，SC组小鼠的T细胞数量明显较低，仅为LC组的1/3。治疗结束后的100天，LC组小鼠约有80%存活，而SC组为50%，单独使用PD-1免疫治疗组则只有40%多。研究还证实，局部化疗很好地解决了免疫系统受损的问题，保存了“免疫记忆”，同时颠倒局部化疗和免疫疗法的顺序不会影响治疗结果。【详细】　　8　　结语　　这几年，癌症免疫疗法的飞速发展是有目共睹的。免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、溶瘤病毒等让癌症治疗有了更多新的选择。但不可否认，这类新兴疗法的可及性和可承受性仍是需要思考的问题。“高冷”的价格是很多患者不得不面对的难题。Carl H June教授在最近的一篇综述结尾称：有一件事是可以肯定的，癌症免疫疗法的未来必定是光明的（One thing is certain, the future of cancer immunotherapy is bright indeed.）。我们期望，这一“光明”能够属于更多的患者。　　
　　梦想家的探索精神令人敬佩！　　期望楼主多观察和总结草根们的经验，开辟出一条有价值的抗癌新路来！
　　不错。真正解决问题的办法总是简单易于理解的。
　　梦想君威武
　　@梦想飞翔Q ：本土豪赏1个新春礼花（80赏金）聊表敬意，放出一年好彩头【】
　　信息量很大，值得学习！
　　PD1抗体耐药的机理是什么？
　　免疫四步法第三步，解除抑制和病因的综述：　　梦游肿瘤微环境　　“Alice ” through Looking tumor microenvironment　　Her Name is Alice　　Shinedown - Almost Alice　　有效的免疫治疗依赖于细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤。这不仅要求癌症特异性t细胞生成,也要有效接触癌细胞。在一些患者体内肿瘤细胞和T细胞并存，表明存在一种免疫逃逸机制，使免疫原性组织避免被免疫细胞攻击。　　我们回顾了肿瘤微环境介导的肿瘤组织中T细胞的“隔离"现象和机制。克服这一障碍将能够最大化免疫治疗的疗效。　　T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment by Johanna A. Joyce, and Douglas T. Fearon
ScienceV olume 348(April 3, 2015　　1 　　Why the T cells did not control the growth of the cancer　　?P1: 1960年，Klein和他的同事发现，在小鼠发生三甲基胆蒽诱导的肉瘤同时，即存在由淋巴细胞接到的免疫反应（ G. Klein, H. O. Sjogren, E. Klein, K. E. Hellstrom, Cancer Res. 20,
(1960). 原发肿瘤通过形成一种特殊的免疫豁免的肿瘤微环境来拟态类似于眼睛的特殊正常组织；　　?P2 ：30年后，Boon在黑色素瘤患者中发现了一种能够特异性激活CD8+T细胞的抗原：MAGE-A1.这种在黑色素瘤患者中同时存在特异性T细胞和持续进展的黑色素瘤细胞的情况，揭示了一个有意思的矛盾现象—为什么T细胞不能够控制肿瘤的生长？　　?P3 ：2014年3月，GSK的NSCLC-III期临床 MAGE-A3疫苗宣告失败（MAGRIT，NCT） ?P4：Rosenberg，et al. 报道了黑色素瘤患者的疾病复发，尽管存在高水平的循环T细胞，并且也没有迹象显示肿瘤细胞失去抗原性 S. A. Rosenberg et al., J. Immunol. 175,
(2005).　　Johanna A. Joyce, and Douglas T. Fearon Science -80　　?P5: 黑素瘤特异性T细胞的发现开启了对新的免疫治疗策略的探索，通过适应性的提高tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)的数量的策略显示出一定的疗效，表达嵌合抗原受体的T细胞介导（CAR T）的治疗Adoptive T cell therapy (ACT),在白血病中取得成功，但是并未在实体瘤中表现出同样的戏剧性的疗效 　　?P6：通过作用于细胞膜受体提高免疫效应细胞功能的策略（checkpoint inhibition)在一些肿瘤中取得了喜闻乐见的疗效，但在另一些肿瘤中，特别是 microsatellite stable CRC, 卵巢癌，前列腺癌和胰导管癌中鲜有肿瘤应答　　A clue to these paradox : the exclusion of
CD8+ T cells from the vicinity of
cancer cells 　　可能的线索：CD8+T细胞被从肿瘤细胞边缘“隔离”　　2　　Mechanisms of TME-driven immune suppression.　　?早在10年前，肿瘤免疫领域的证据就提示，肿瘤微环境（抑制性微环境）将会限制T细胞在肿瘤细胞间的聚集； 　　?有理由相信，这个问题如果不能被解决或者规避，那么对于T细胞介导的肿瘤免疫治疗策略，如 扩增肿瘤特异性T细胞的数量或者解除T细胞的功能抑制（PD-1/PD-L1），其效力将不能被完全释放 ?在小鼠模型中进行的Preclinical研究提示肿瘤微环境中的大部分间质细胞，肿瘤相关性纤维母细胞CAFs，髓单核细胞，髓样抑制细胞（MDSCs），肿瘤相关性巨噬细胞，都参与了将T细胞驱逐出肿瘤细胞边缘的作用　　?肿瘤血管在阻碍T细胞进入肿瘤微环境的过程中也起到关键作用 ?显而易见，在checkpoint inhibition单药不够有效的情况下，克服这些障碍将成为重要的免疫治疗策略的研究方向　　T细胞从循环系统中释放到肿瘤周围受到TME调控　　?A TME可能通过转译后修饰改变细胞因子，使T细胞被困在基质中； 　　?B 脉管系统还可能对效应T细胞的族群进行筛选，研究已经发现在多种类型肿瘤的肿瘤血管中表达FasL（apoptosis inducer Fas ligand) , 而高表达的FasL的肿瘤病灶周围往往出现Treg聚集和CD8+T的匮乏。 　　?FasL本身的表达受到其他免疫抑制因素的影响，如 VEGF，PGE2等　　?在卵巢癌中，升高的VEGF水平，ETBR+的升高都与较差的T细胞浸润和较差的临床结局相关　　对这些细胞因子的直接抑制已经有证据显示将提高ACT（adoptive T cell）的作用；而该效应并非来自更有效的肿瘤对T细胞作用的应答，而是更有效的T细胞对肿瘤区域的浸润；　　研究的热点也渐渐聚焦到抗血管生成治疗对于免疫治疗的“增效”作用。肿瘤微环境中的VEGF能够影响DCs的成熟，而后者对抗原递呈其关键作用。抗VEGF将有助于提高免疫治疗的应答。　　在小鼠胰内分泌癌中已经发现，血管正常化能够降低血管渗透性，改善缺氧，从而提高T细胞的浸润分布　　在肿瘤中，T细胞的局部复制增殖受到TME的调控　　为了有效杀伤肿瘤细胞，T细胞必须克服的三个障碍：在肿瘤周围有效复制扩增；不要被充满敌意的肿瘤微环境杀死；能够有效扩散到肿瘤基质中；　　C
缺氧的TME干扰T细胞的复制增值，通过PD-L1受体上的乏氧反应直接启动，抑制T细胞增殖　　D TME中代谢物的异常产生，例如由IDO调节的途径，可以直接导致对T细胞功能的多种影响，并间接通过其它细胞如Treg细胞产生　　对IDO的有效抑制，尤其是与checkpoint 抑制剂（CTLA-4）的联合已经在B16黑色素瘤的模型中看到提高瘤内T细胞聚集度的作用　　在肿瘤微环境中调控T细胞的生存能力　　在多发性神经胶质母细胞瘤和神经胶质瘤移植瘤模型中中抑制CSF-1R增加细胞存活，并且表现出明显的非T细胞依赖性的肿瘤消退效应，该效应与M2表型的巨噬细胞重编程相关。 类似地，当与化疗药物吉西他滨联合施用时，肿瘤相关性巨噬细胞TAM的激动剂（CD40的激动性抗体）以T细胞非依赖性方式抑制小鼠PDA的生长。这表明不依赖于checkpoint inhibition，单纯激活巨噬细胞即可发挥抗肿瘤效应　　肿瘤微环境调控T细胞在肿瘤区域的空间分布　　癌症相关成纤维细胞（CAF）在TIME中具有多种功能，部分通过细胞外基质（ECM）介导的T细胞捕获和CXCL12调节T细胞清除　　?在理解TME的免疫抑制作用仍然存在的挑战中，三个首要的是：理解TME排除T细胞的机制，确定原发性和转移性肿瘤位点的TME是否不同，以及评估影响TME的干预的潜在临床功效 。 小鼠的临床前研究显示，抑制CCR2，CSF-1 / CSF-1R，GM-CSF或CXCR4改善肿瘤生长的免疫控制也显示这些干预具有增加癌细胞中T细胞密度的能力。　　梦游肿瘤微环境　　“Alice ” through Looking tumor microenvironment　　疯帽子：有一个地方，跟地面上的世界不一样，那里充满了奇幻，神秘和危险。有人说，要在那里生存下来，你就要像我一样疯狂。　　内容转载自公众号　　VTALK　　
　　更新：　　第二步的白介素12，更新为白介素2。　　-　　白介素2在这里的作用是促进激活的特异性淋巴细胞增殖和延长其存活。　　各种刺激物活化的T细胞一般不能在体外培养中长期存活，加入IL-2则能其长期持续增殖，因此IL-2曾被命名为T细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF）。静止的T细胞表面不表达IL-2R，对IL-2没有反应；受丝裂原或其它刺激活化后T细胞才能表达IL-2R，成为IL-2的靶细胞；而IL-2又可诱导靶细胞增加IL-2R的表达。在活体内，IL-2对CD4+T细胞的作用是通过自分泌途径实现的，因为活化的CD4+T细胞能够产生大量的IL-2；而CD8+T细胞则通过旁分泌途径来维持细胞的生长。IL-2R在T细胞上的表达是一过性的，一般在活化后2～3天达到高峰，6～10天左右消失。随着IL-2R的消失，T细胞即失去对IL-2的反应能力。因此若要维持正常T细胞在体外长期生长，必须不断地用丝裂原或其它刺激物去刺激T细胞，以维持IL-2R的表达。　　诱导细胞毒作用①接受了预刺激信号的CD8+T细胞可以受IL-2的作用活化为CTL，发挥细胞毒作用；在一定条件下，CD4+T细胞也可受IL-2的诱导而具有杀伤作用。②NK细胞是唯一正常情况下表达IL-2R的淋巴样细胞，因此始终对IL-2保持反应性。然而静止的NK细胞上只表达IL-2R的β链和γ链，对IL-2的亲和力低，只能对高浓度的IL-2发生反应。一旦NK细胞活化，就表达IL-2R的α链，成为高亲和力的受体；大剂量的IL-2诱导的LAK活性主要NK细胞。③使T细胞作NK细胞产生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子，促进非特异性细胞毒素；还可诱导产生某些B细胞生长因子以及造血生长因子等，从而发挥相应的生物学作用。　　IL-2对B细胞的生长及分化均有一定的促进作用。活化的或恶变的B细胞表面表达高亲和力IL-2R，但是密度较低；较高密度的IL-2可诱导B细胞生长繁殖，促进抗体分泌，并诱使B细胞由分泌IGM向着分泌IGG2转换。　　人类单核－巨噬细胞表面在正常时兴有少量IL-2Rβ链的表达，但是受到IL-2、IFNγ或其它活化因子作用后，可表达高亲和力IL-2R。单核－巨噬细胞受到IL-2的持续作用后，其抗原递呈能力、杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌某些细胞因子的能力也得到加强。　　
　　@梦想飞翔Q 重要更新：第二步为白介素2　　
　　肺癌是免疫原性差肿瘤吗？PD1的事实疗效证明，肺癌不是。也就是：免疫原性可能只是原因之一，甚至都不是一个癌种的主要原因，免疫原性代表的是：肿瘤突变的新抗原（我觉得根抗原更准确）不能被免疫识别，这应该是小概率事件。主要原因应该是复杂而普遍的免疫抑制。　　抗癌失败是因为免疫抑制的可能更大。例如昨天讨论的，如果CD47抑制了，从理论上梅奥法就不可能治愈癌症，更别说实际上了。在CD47无法解除的情况下，它阻碍了DC吞噬作用，这样就影响了抗原提呈和级联反应，DC无法吞噬活细胞抗原提呈。但是即便如此也仍然有少部分的抗原提呈成功，启动了特异性免疫。但是特异性免疫也马上遇到了PD1等直接的对抗性免疫抑制，非特异性免疫的M2型扯后腿式环境抑制，以及更多的未知特异性抑制和环境抑制。猜想：解除M2抑制，将扩大PD1的ORR。胰腺梅奥法+PD1，肠马拉韦罗+PD1，可能增加PD1的ORR。小鼠实验结论：PI3Kr抑制剂抑制巨噬细胞通路，将小鼠的ORR从20%提高到80% 。环境抑制不仅仅有M2，还有更多未知的，治愈癌症仍遥遥无期。这些复杂的抑制关系，让我们很容易有一个猜想：癌症很难真正的CR，最广泛的巨噬细胞防线无法发挥吞噬作用，而T细胞只有成灶后才能依靠趋化作用前去杀敌还老遇到直接和间接的对抗。　　推测：CY+TLRa的方法，对肺癌在老鼠身上，可能完全缓解率较低，二是可能已经有人做过了。如果猜想成立，梅奥法对肺只能实现让M2变为M1中立了，却没法杀，而CTL遇到PDL1也没法杀，这还仅仅是已知的因素。所以如果猜想成立，对肺来说，梅奥法需要：联合有效的化疗以直接杀伤并启动免疫，联合PD1以免疫杀伤。这样再加上扩增特异性免疫细胞，其实就是免疫四联法。但是如果PD1耐药了，就歇菜了。持续杀伤的主力CTL一旦也失去了，只剩下化疗、放疗等直接杀伤，即便梅奥法或马拉韦罗解决了微环境中立也无济于事。就像左右两路军，巨噬细胞这路已经是废了，PD1耐药再废了CTL，自然就艰难了。进一步的路线是，恢复两路军的杀伤力。比如那个纳米氧化铁是不是有神奇的作用可以让巨噬细胞变成“疯子”不再受CD47的控制。jak1/2抑制剂是否能恢复CTL的威力等。　　推测：梅奥法+PD1会提高ORR。具体到肺鳞癌，晚期初诊患者，推测：免疫四步法的ORR有望提高到80%左右。根据K药联合化疗数据，这一比例为40-55%左右，我认为，结合梅奥法，这一比例对肺鳞癌将升高到70-80%，这也是我提出大约10%的晚期肺鳞癌有望CR的原因。群里肺鳞癌的病友，希望能理解我说的意思，机会在开头，而不在结尾。　　梦想家　　新思路研讨群（）　　
　　梦想家威武
　　研究很深刻
　　麟和腺差别大吗
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