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非清髓性造血干细胞移植
作者：丁家华
【关键词】& ,造血干细胞移植
&&& ［关键词］ 造血干细胞移植;非骨髓清除性;异基因&&& 　　非清髓性（NST）造血干细胞移植已经广泛应用于血液系统恶性疾病、某些实体器官肿瘤以及非恶性疾病的治疗，且有逐年增加的趋势，在某些疾病有取代标准移植的趋势。这种方法的可行性在许多研究中得到证实，很多患者取得了很好的疗效。作者就该方法应用中的几个问题作一简述。&&&& 　　1 预处理方案的选择&&&& 　　传统的标准清髓性（CST）预处理方案的有效性已得到证实，但该方案通常伴有较高的移植相关死亡率，移植相关死亡率通常在20%～50%之间，主要与移植时的状态、疾病以及疾病所处的阶段有关，标准移植通常仅适用于年轻且无其它相关并发症的患者。研究发现尽管使用了大剂量的标准预处理方案，恶性肿瘤细胞并未被完全清除，而移植后的移植物抗肿瘤（GVM）效应可以清除残存的肿瘤细胞，治愈某些恶性疾病。这一发现促进了NST的发展，用低毒甚至无毒的预处理方案预防移植物被排斥，植入后通过GVM效应发挥治疗作用。通常根据预处理方案的强弱将NST方案分为两类，一类是真正意义上的NST方案，其产生的骨髓抑制是可逆的，即使不给予造血干细胞移植，患者自身的造血可在28d内恢复，植入后的患者通常为混合嵌合体。该类主要包括福达华（F）+环磷酰胺（C），F+去甲氧柔红霉素（I）+阿糖胞苷（A），以及含2Gy全身照射（TBI）为主的预处理方案。另外一类是减低剂量的预处理方案，如含<16mg?kg -1 的白消胺预处理方案以及含<10Gy的TBI方案。如果不予造血干细胞移植造血即不能恢复，移植后早期即可产生完全嵌合体，虽然此类方案被划为NST方案，但从这一意义上来说，其又可被划为CST方案。这一类方案包括F+白消胺（B）（8mg?kg -1 ）的FB方案以及F+马法兰（M）（140～180mg?m -2 ）的FM方案。 预处理方案的选择主要与疾病对移植物抗白血病（GVL）效应的敏感性有关。通常按对GVL效应的敏感性不同将血液系统恶性疾病分为三类，第一类是对GVL效应高度敏感的疾病，主要包括慢性粒细胞白血病、惰性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及套细胞淋巴瘤。这些疾病移植前不需要较强烈的预处理方案，选用前种方案即可，这一类疾病的共同特点是进展缓慢，70%的移植后复发者可通过供者淋巴细胞输注（DLI）再次缓解。第二类是对GVL效应中度敏感的疾病，主要包括急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤以及霍奇金病。这类疾病异基因移植的效果优于同基因以及自体移植，但这些疾病复发后行DLI疗效不如第一类疾病好，并且反应通常是短暂的。第三类是对GVL效应相对不敏感的疾病，主要包括急性淋巴细胞白血病以及高度恶性淋巴瘤，该类疾病伴有移植物抗宿主病（GVHD）者复发率低于无GVHD者，复发者DLI通常无效。对于第二、三类疾病应选用更强烈的第二类方案甚至清髓性方案，或当疾病处于微小残留病变时用较小强度的预处理方案。耐药或白血病细胞负荷很高时低剂量预处理效果通常不好。&&& 　　Champlin等用两种不同强度的预处理方案治疗慢性粒细胞性白血病，入选者包括年龄大于50岁或有不能耐受大剂量化疗的并发症的患者，11例接受较低剂量的FIA方案，22例接受FM方案，相关或无关供者的造血干细胞在0d输注，结果显示前者复发率高而后者治疗相关死亡率高。两种NST方案均不能根除白血病细胞，故推测较强的预处理方案可产生较强的GVL效应。这一结论不一定适用于疾病的早期或其它预处理方案。大多数血液系统恶性疾病对GVL效应的敏感性不如慢性粒细胞白血病高，NST移植欲获成功必须在移植前减低白血病细胞负荷或用能够减低细胞负荷的方案。
　　2 NST后的GVHD问题&&&& 　　为了减少移植相关死亡率，低强度的以福达华为基础的预处理方案发展较快，这一方案的优点在于获得异基因造血干细胞稳定植入的同时，血液系统以外的毒性非常小，但是该方案仍有较高的与GVHD相关的死亡率。Mackinnon等因此设计了一种新的NST方案，在前述以福达华为基础的方案基础上加入Cam-path，显著降低了GVHD发生率。加入Campath还可以获得持久的植入，降低移植相关死亡率。44例血液系统恶性疾病患者用该方案进行了移植，平均年龄43岁（18～62岁），许多患者具有高危特征，包括19例曾经进行自体移植后复发者。预处理方案为Campath20mg?d -1 ，第-8～-4天;福达华30mg?m -2 ，第-7～-3天;马法兰140mg?m -2 ，第-2天。36例患者接受粒系集落刺激因子（G-CSF）动员的未经处理的同胞相合者的外周血干细胞，8例接受未经处理的相合无关供者的骨髓，38例单独使用环孢霉素A预防GVHD，6例使用环孢霉素A+氨甲碟磷预防GVHD。可评价疗效的43例患者中42例获稳定植入，中性粒细胞>0.5×10 9 L -1 的中位时间为13d（10～18d），血小板>20×10 9 L -1 的中位时间为17d（10～51d），1例患者移植物被排斥，第31天恢复自身造血。嵌合状态分析显示58%（18/31）患者为完全嵌合，而其他患者表现为1个系或多系的混合嵌合。仅3例患者发生Ⅲ～Ⅳ级急性GVHD，3例患者发生慢性GVHD，这一比率远低于不含有Campath的NST方案。随访中位时间9个月（3～29个月），33例仍处于完全缓解状态，没有疾病进展的证据;7例患者复发或进展，其中4例随后死亡，4例患者死于移植相关并发症，非复发死亡率11%。&&& 　　这一方案的缺点为巨细胞病毒（CMV）感染率上升，然而CMV感染率上升并没有对该组生存率发生影响。另外一个问题是该方案可以形成稳定的混合嵌合体，因而影响了GVL效应的发挥，Mackinnon等用逐渐递增的供者淋巴细胞输注（DLI）的方法以使混合嵌合体转变为完全嵌合体。移植后6个月开始进行DLI，首次DLI剂量为1×10 6 kg -1 T淋巴细胞，每3个月增加1次T细胞剂量，最终剂量3×10 7 kg -1 ，直至患者达到完全嵌合或不能测出微小残留病变。25例移植后处于混合嵌合状态的患者中，19例DLI后转为完全嵌合体，其余6例T系仍为混合嵌合，5例髓系仍为混合嵌合体。在全相合同胞供者移植中，早期DLI的 使用不增加GVHD的发生率，然而在相合无关供者移植中，早期DLI的使用在一些患者出现了Ⅲ～Ⅳ级GVHD。因此，早期DLI在相合无关供者移植中使用应慎重。&&& 　　总而言之，在以福达华为基础的NST预处理方案中，加入Campath可以促进植入、降低GVHD发生率和移植相关死亡率。这一方案如与预防性使用DLI相结合，可以获得更好的疗效。&&&& 　　3 移植后复发的处理&&&& 　　尽管预处理方案中使用的大剂量化疗以及异基因移植中的免疫效应，恶性疾病的复发仍是异基因造血干细胞移植失败的最主要原因。因为新技术已能检测出残存的少量白血病细胞，近年来复发的定义已修改。临床或血液学复发指形态学或有疾病复发的临床证据。对于有某些遗传学标记的疾病，遗传学复发指有染色体异常的细胞的再次出现;分子生物学复发指用PCR方法可以检测出百万分之一的恶性细胞。这些新技术的出现促使我们更新了缓解及复发的概念，发展与之相对应的治疗方法。&&& 　　移植后复发的机制尚未完全明了，除恶性细胞具有耐药性或缺乏免疫抗原的表达外，恶性细胞导致免疫抑制以及其信号传导系统的缺损导致其对细胞介导的细胞毒作用不敏感亦有可能。二次移植在年轻并且有较长首次缓解期的患者疗效尚可，然而，在年龄较大或疾病处于进展期的患者二次移植的复发率及死亡率均较高。慢性髓细胞性白血病（CML）患者许多与复发相关的预后因素目前已经明了。Cross报道如果bcr-abl基因水平逐渐增高，最终会导致遗传学复发，但并非每一个遗传学复发者都会转为血液学复发。NST后复发的CML患者，减少免疫抑制剂的用量、行DLI或使用酪氨酸激酶抑制剂可以使之完全缓解，但有增加GVHD及感染的危险。DLI效果在急性白血病及多发性骨髓瘤患者效果不如CML明显。Levine总结出一个预测系统预测DLI的效果，在急性白血病及CML移植后复发的患者，移植后缓解期的长短对于DLI的效果及生存是惟一重要的因素。&&& 　　异基因造血干细胞移植后复发的处理方法取决于疾病复发时所处的阶段。复发时处于微小残留病变阶段（如通过PCR法、FISH或遗传学方法检测出）可以仅予供者淋巴细胞输注，逐渐增加输注量。复发时幼稚细胞25%仅靠DLI是不够的，可以在化疗后给予DLI或进行NST处理，更进一步可以使用DLI+IL-2或LAK+IL-2，这一方法即使对于耐药性急性淋巴细胞性白血病（ALL）亦可能有效。临床观察证实在一些患者DLI可以完全清除肿瘤细胞而无GVHD发生。DLI成功的关键是经常对移植后的患者进行检测，早期检测出宿主及肿瘤细胞并予以清除。&&&& 　　4 非清髓性造血干细胞移植的疗效&&&& 　　对于造血系统恶性疾病进行异基因造血干细胞移植治疗时究竟应选用CST或NST方案存在争议。Uzunel等将慢性粒细胞白血病分为两组，一组进行CST预处理，选用Cy/TBI或BU/CY方案，另一组进行NST预处理，选用FBA（ATG）方案，一年后CST组bcr-abl融合基因阳性率为50%，NST组bcr-abl融合基因阳性率为20%。Slattery等以稳态血浆药物浓度监测下的BU/CY预处理方案对CML首次慢性期（CP）患者进行移植，3年无病生存率为86%。Reuven等以FBA NST方案对CML首次CP期患者进行移植，中位随访5年，无病生存率为85%。Jane等观察了异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的疗效，无关供者2年生存率在CST组和NST组分别为34%及49%。同胞全相合供者移植2年生存率在CST组和NST组分别为50%及48%，并且NST组都是无法接受CST移植的高危患者，以上结果表明对于慢性粒细胞白血病以及MDS患者选用以FBA预处理的NST组疗效不亚于CST组。Khouri等用FC加或不加美罗华预处理方案对20例复发的滤泡及小细胞性淋巴瘤患者进行NST造血干细胞移植，患者中位年龄51岁，仅2例患者需要1次的血小板输注，4例出现≥Ⅱ级GVHD，随访中位时间21个月示所有患者均完全缓解（CR）。以上结果表明，对GVL效应高度敏感的疾病选择NST造血干细胞移植是可行的，具有高效低毒节省费用的优点，应用前景较好。
　　［作者简介］ 丁家华（1962-），男，江苏南京人，副主任医师，医学硕士。&
　　（东南大学附属中大医院血液科，江苏南京 210009）
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恶性淋巴瘤患者自体造血干细胞移植前后淋巴细胞绝对数与预后的关系
&&恶性淋巴瘤移植前后淋巴细胞数对比
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非霍奇金淋巴瘤患者做自体造血干细胞移植痛...
患者信息：男 21岁 甘肃 兰州
病情描述(发病时间、主要症状等)：
我今年21岁 。09年在陕西当兵。第一年站岗时，胸前上方脖子下喉咙下方长出一小疙瘩。当时以为是蚊子顶了，没理。过了几天后，越长越大 。当时在山上不方便 ，就没下去就诊。一月后，在战友们的催促下，我才请了假，下山去看病，结果到兰州去诊断出是非霍奇金淋巴瘤 。现在已经做了6个化疗了， 准备做自体造血干细胞移植 。
想得到怎样的帮助：
我想问下做过的 ，或者知情的 。做这个自体干细胞移植难不难受 ， 痛苦么？
前后住院到做完出院一共需要多长时间呀 。应为牵扯今年的退伍时间 。所以请大家帮帮忙， 能回答下我的问题、
曾经治疗情况及是否有过敏、遗传病史：
没有什么遗传史 ， 后天的疾病 。
医院出诊医生
擅长：中医肿瘤、脑癌等
擅长：治疗中晚期等恶性肿瘤、癌症
共5条医生回复
因不能面诊，医生的建议及药品推荐仅供参考
职称：医生会员
专长：全科
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病情分析：造血干细胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干细胞，具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板，它们也可以分化成各种其他细胞。它们具有良好的分化增殖能力，干细胞可以救助很多患有血液病的人们，最常见的就是白血病。但其配型成功率相对较低，且费用高昂。捐献造血干细胞对捐献者的身体并无很大伤害。
意见建议：
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专长：手足癣,传染性软疣,白驳风
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指导意见：你好. 没有什么痛苦的.生活上应该减少刺激性食物,忌油腻，忌腥荤,平时注意避免劳累，多食蔬菜水果，积极补充维生素C
职称：医生会员
专长：高血压，肾病，肝病，皮肤病，性病，美白祛斑除皱，中...
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指导意见：有这个现像的就可以进行手术治疗，这个治疗都会有痛苦的但不要紧的，手术以后就会好起来的。
职称：医师
专长：儿科呼吸系统疾病、神经系统疾病、皮肤过敏疾病
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指导意见：你好,淋巴瘤的治疗应该以化疗为主,同时配合中医中药治疗,起到减毒增效的作用,以减轻病人痛苦,延长生命,提高生活质量为目的
职称：护士
专长：外科、
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指导意见：是可以进行以干细胞移植的，需要注意到专科的医院进行明确的诊断，及时的行治疗就可以的，加强以缓解，提高免疫功能为主
问淋巴瘤自体造血干细胞移植好吗？费用多少？
职称：医生会员
专长：白血病、淋巴瘤
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病情分析：淋巴瘤自体造血干细胞移植对淋巴瘤有一定效果，甚至可以治愈，主要看淋巴瘤的类型，费用可能在10万到20万之间
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问我是2007年12月得了非霍奇金淋巴瘤因为家里没钱做了2次...
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专长：肺炎球菌肺炎,肺栓塞,大叶性肺炎,大楼病综合征,肺脓肿,肺炎杆菌肺炎,肺隐球菌病,皮肤性病
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指导意见：癌症不能治愈能控制不错了只有癌细胞控制住癌症引起的这些症状才能真正得到缓解“癌症怎么治疗？吃药、开导、挨辐射？这篇报道的中药可以试一下癌症治疗的重点应该放在控制上面癌症患者如果控制得当同样可以带着癌细胞正常的生活甚至结婚生子共享天伦试想你是愿意往一个无底洞里不断扔钱不断加剧身体的痛苦还是选择用一种健康合理的方式把病情控制住过着正常人的生活呢？
问自体造血干细胞移植有危险吗
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指导意见：你好，最好结合医生及时治疗，西医的手术、放疗、化疗见效快，但病人痛苦且容易复发，而中药可以弥补西医的缺点和不足。建议中医中药治疗，也可以结合医生中药调理。
问大b细胞淋巴瘤能做造血干细胞移植术吗？
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专长：内科各类疾病
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病情分析： 您好，根据您的描述，这种方法理论上是可行的，到难的是配型，很难找。意见建议：希望您能早日康复，心情一定要保持良好。
问淋巴瘤自体造血干细胞移植好吗？费用多少？
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专长：白血病、淋巴瘤
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病情分析：淋巴瘤自体造血干细胞移植对淋巴瘤有一定效果，甚至可以治愈，主要看淋巴瘤的类型，费用可能在10万到20万之间
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问大b细胞淋巴瘤能做造血干细胞移植术吗？
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评价成功！恶性淋巴瘤自体造血干细胞移植前后淋巴细胞绝对数与患者预后的关系分析--《第十一届中国抗癌协会全国淋巴瘤学术大会教育论文集》2009年
恶性淋巴瘤自体造血干细胞移植前后淋巴细胞绝对数与患者预后的关系分析
【摘要】：目的:分析非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者自体外周血造血干细胞移植术移植前后淋巴细胞绝对数(ALC)、输注CD34+细胞数与NHL疾病复发、无病生存期(DFS)、总生存时间(OS)的关系。方法:回顾分析40例自体外周血造血干细胞移植术的NHL患者的临床资料和实验室检查,对预处理前淋巴细胞绝对数(ALC-Pro)、移植后15天淋巴细胞绝对数(ALC-15)以及输注CD34+细胞数与NHL疾病复发、DFS和OS的关系,进行统计学处理和多因素线性回归分析。结果:ALC-Pro和ALC-15与NHL复发密切相关,ALC-Pro和ALC-15水平高的患者,复发率较低;通过Kaplan-Meier生存曲线和Cox多因素回归分析,发现ALC-Pro和ALC-15均为影响患者DFS的重要因素;输注的CD34+细胞数虽然与ALC-15无关,但与患者DFS有关,输注CD34+细胞数多的患者其DFS更长;ALC-Pro、ALC-15、CD34+均与NHL患者的OS有密切关系,移植前后ALC水平高、输注CD34+细胞数量多的患者,其OS时间较长。结论:NHL患者自体外周血造血干细胞移植前后ALC水平和输注的CD34+细胞数,对于判断NHL复发、DFS、OS有一定参考意义,有可能成为临床NHL患者预后判断的可行性的指标。
【作者单位】：
【分类号】：R733.1
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400-819-9993淋巴瘤干细胞移植成功率大吗？
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　　干细胞移植是治疗淋巴瘤的一个手段，但不是所有患者都会成功。淋巴瘤的治疗手段主要有化疗、放疗、免疫治疗、生物靶向治疗和造血干细胞移植治疗等，每种治疗方法都有优缺点，都要因人而定。大部分患者需要通过综合治疗达到最佳效果。
　　造血干细胞移植术是先给患者强烈的放化疗等预处理，最大限度地杀灭患者体内的癌细胞，然后再将造血干细胞植入到患者体内，使其造血和免疫功能恢复。
　　目前可利用的造血干细胞，主要来源于自体或同种异体(符合配型要求的兄弟姐妹或无关供者)的骨髓、外周血或胎儿脐带血。
　　在恶性淋巴瘤的治疗中，最常用的是自体外周血造血干细胞移植，或自体骨髓移植，少数患者可考虑用异基因造血干细胞移植治疗。
　　肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性;而放化疗的主要副作用是骨髓抑制，因此，进行自体移植预处理时，要以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞，然后回输自身造血干细胞，以重建患者的造血和免疫功能。
　　异基因造血干细胞移植，除了预处理时以强烈的放化疗杀灭肿瘤细胞外，还要利用移植物抗肿瘤效应，来杀灭残留的癌细胞，以达到进一步提高疗效和防止肿瘤复发的目的。
　　淋巴瘤的治疗效果在近20年来明显改善，但常规治疗下肿瘤细胞耐药问题也十分突出，极大地影响了淋巴瘤患者的生存状况。例如，一般常规治疗弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤(罗京所患)，5年生存率为40%-60%，高危患者仅为30%左右;而加用造血干细胞移植治疗，可将该类患者的5年生存率提高到70%左右。因此，对于常规治疗无效、高危、复发或高度恶性的淋巴瘤患者，造血干细胞移植治疗是一个重要选择。
　　干细胞移植是治疗淋巴瘤的一个手段，但不是所有患者都会成功，约有30%会治疗失败。失败原因主要有晚期、肿瘤原发耐药、移植前肿瘤负荷大或恶性度高等。干细胞移植后，仍有一定的复发几率和其他治疗相关风险。因此，需要慎重考虑，选择有效治疗时机。
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