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1、冻干药品生产工艺及设备的使用.doc
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简介：本文档为《1、冻干药品生产工艺及设备的使用doc》，可适用于自然科学领域，主题内容包含、冻干药品生产工艺及设备的使用一、制剂药品冻干的基本概念与工艺要点、制剂药品冻干的定义与特点冻结真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法简称冻干。冻干是符等。
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【原创】冻干制剂经验谈
按：也许很快就要去销售部门了，愚最近对自己的工作进行了一些总结，卑之无甚高论，主要是给师弟师妹们入门阅读的，同时，对于有一定经验的人，也可以参考，毕竟，他山之玉，尺短寸长只是，仓促成文，或有语误，多所见谅冻干制剂经验谈对于冻干制剂，我在学习过程中累积了一些心得。然而篇幅有限，在此仅择其要义，概而述之。一、冻干制剂并不难冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻感、干品质的降低或能量和时间的消耗。最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。二、预冻速率我服膺于这样一种说法，即，预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶,冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。这样说当然没有错，可是不要忘记，这种理论是在受热均匀的前提下得出来的，然而我们厂里的医药冻干机所提供的冻干条件却没有这么理想，所谓快冻慢冻，可不是导热油降温快慢一句话可以了得的。相对而言，我还是比较赞成医药网络论坛战友tinybayonet的提法。他把快冻慢冻分为以下几类：1、板温降得较快，且板温比品温低很多，则制品底部先冻结产生结晶，但上部液体仍较热，所以不至于瞬间全部结晶，结晶会缓慢生长，就得到了慢冻的效果。2、板温降得较慢，板温与品温相差不大，则制品整体均匀降温，并形成过冷，当能量积累足够时，瞬间全部结晶，得到了快冻的效果。3、板温降得很慢，并在低于共熔点的适宜温度保持（或缓慢降温），则制品形成较小的过冷度，液体中先出现少量结晶，继续降温结晶生长，得到大结晶，这即是真正的慢冻。4、制品浸入超低温环境（如液氮），整体瞬间结晶，形成极细小的晶体（或处于无定形态），这即是真正的快冻。对于tinybayonet提到的这几种现象，我都在试验过程中发现过，因此，我还是比较赞成这种划分方法的。更何况，企业大多数情况下还是采用瓶冻的冻干方法的，瓶冻的受热不均匀现象就更明显了。根据对瓶装制品搁板预冻过程的研究，样品初温越高，样料液上下部分的温度梯度越大，冰晶生长速度越慢。溶液若慢速降温，则形成冰晶比较粗大，冰界面由下向上推进的速度慢，溶液中溶质迁移时间充足，溶液表面冻结层溶质积聚也就多。因而导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。同时，在不同的预冻温度下冻结的样品，干燥后支架孔径人小有明显差异。预冻温度愈低，支架孔隙直径愈小。这种分层现象，在骨架差的制品上体现得最为明显，或者底部萎缩，或者中间断层，或者顶部突起，或者顶部脱落一层硬壳，不一而足。为了瓶冻分层的现象，在实践中，有人提倡使用三步法，即将样品从室温先冷却至样品的初始冻结温度；停止降温过程，使样品内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后再迅速降温，由于此时样品整体温度离结晶温度较近，且样品在冻结过程中，样品温度下降较慢，故样品在冻结过程中温度梯度会相对较小，冰晶生长速度必相对较快。如此，便提高了预冻速率，解决了溶质聚集在上层的问题。不过，并不是所有的品种使用了三步法后都能取得明显效果的。三、溶媒结晶品和冻干品的优劣商务部有位同事曾经问我，溶媒结晶品和冻干品，孰优孰劣？我当时都不知道如何回答。在我看来，很难一言以蔽之。理论上，冻干品中的活性成分以结晶态或无定形态（非晶态）的形式存在。一般对于抗生素来讲，以晶态存在时，具有更高的稳定性。在储存过程中，无定形态总有向晶态转变的趋势。因此，我只能说在许多情况下溶媒结晶的抗生素类稳定性可能要好一些。不过，这种差别有时候不是特别大，而且溶媒结晶品的价格可能数倍冻干品，两相权衡，有些人还是会选择冻干品的。只是，我有一点困惑。理论上，晶态结构的溶解性要比无定形态差，可是有人研究发现，对于某些抗生素药物，溶媒结晶品的溶解性优于冻干品。关于这种现象，我一时间找不到理论支持，甚为困惑。至于生物类制品就不一定欢迎结晶态了，因为冻结过程中冰晶的生长会对组织和结构造成损坏。顺便提一下，非晶态材料主要有金属、无机物和有机物三类。玻璃态原来专指硅酸盐类的无定形态，可是后来泛而用之，所有的无定形态（非晶态）也称为玻璃态了。四、关于澄清度和可见异物有位第四军医大的网友包老师，很喜欢跟人切磋冻干问题。他认为，浑浊、乳光或可见异物的出现与不溶性微粒的大小有关。小于10nm的微粒才是清澈透明的；当微粒大于100nm时，微粒出现在溶液中,可以引起浑浊；在10-100nm范围内，产生光散射，就可以观察到乳光、浑浊；微粒再大一些，就有沉淀和结晶析出了，这就是μm级的了。我不知道他这种说法出处在哪，可是根据我自己的体会，我是赞成的。至于形成微粒的原因，林林总总。聊举数例，点到即止。1、配料工艺。如配料的水温、加料的顺序、活性炭的吸附时间和温度、料液放置时间，等。2、物料稳定性有的原料存在多晶型，不同晶型的稳定性是不一样的；有的原料对温度敏感；有的原料对pH敏感；有的原料对氧化敏感，等。不稳定性物质的分解物很可能就是异物的来源。3、料液性质料液的浓度是个很重要的因素，这个恐怕不需要强调了。此外，对于料液的 pH稳定性也要给予足够的重视。比如，使用缓冲对时，分析课本上的三大原则要谨记：pka尽量接近于pH，尽量使缓冲比接近于1，浓度适当地大。4、辅料性质（如挥发性等）最明显的就是盐酸、碳酸氢钠等例子。5、预冻关于快冻、慢冻等老生常谈的话题不提也罢，倒是反复预冻有点意思。反复预冻可以减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和制品均匀性；强化结晶，使结晶成分和未冻结水的结晶率提高。大家可以在实践中揣摩一下它的妙处。6、升华升华速度和温度对澄清度会有影响，我了解到的情况主要有以下两点。第一，主要是一次升华期。如果率先干燥的上层物料温度上升得过快，达到坍塌温度时，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复水性、稳定性和澄清度同时变差。第二，主要是二次升华期。小晶体由于具有很高的表面能，在热力学上是不稳定的，尤其是快速冷却过程中形成的小冰晶，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复水性差。因此，过高温度或过长时间地升华或保温，有时候会对某些品种不利，最明显的例子就是澄清度不合格。7、制品成型性、残留水有的品种，不怕空气，就是怕温度或水分。一旦获得了水和温度，变化就很迅速了。8、真空、充氮有没有抽真空，有没有充氮，能否将制品与氧气彻底隔离起来，避免缓慢氧化，有时候显得格外重要的。9、内包材。最常见的例子就是胶塞。胶塞不仅可能吸附主药，还可能含有许多助剂，比如硫化剂。丁基橡胶药用瓶塞的生产过程中少不了硫化。在其硫化过程中，不同的硫化体系，其生成的交联键型和可迁移物质的不同，这样胶塞在储存、高温消毒、药品封装中，低聚物的迁移性分子键联的稳定性均不同，从而影响药物的相容性。此外，在瓶塞的生产、加工， 包装、储运等过程中，均不可避免地会发生瓶塞与设备之间，瓶塞与瓶塞之同曲摩擦，这些摩擦不可避免地产生了微粒。因此，作为制剂企业，如何避免胶塞清洗过程中的过多摩擦，也是车间技术人员需要注意的地方。还有瓶塞的透气性，透水性易造成对水份敏感的制剂吸潮变质。作为制剂厂，我们至少要保证清洗以后的胶塞能得到良好的烘干。10、结晶原理无论是小水针还是冻干品，都经常听见谁在求助某某品种出现澄清度或可见异物不合格。我猜想，有一部分原因可能与结晶有关。一般来说，浓度较高的料液中的可溶性粒子都具有成为结晶理论中的核前缔结物的可能，当具备一定的形成结晶的条件时，这些核前缔结物就会不断合并，形成晶核。晶核一旦产生，晶体就生长起来了。结晶原理告诉我们，无论是晶体生长线速率，或是晶体生长的质量速率，都取决于溶液的过饱和度或熔体的过冷度，取决于温度、压力、液相的搅拌强度及特性、杂质的存在等。（1）搅拌能促进扩散加速晶体生长，但同时也能加速晶核的形成。（2）温度升高有利于扩散，也有利于表面化学反应速度提高，因而使结晶速度增快。（3）过饱和度增高一般会使结晶速度增大，但同时引起黏度增加，结晶速度受阻。（4）至于杂质，其作用机理则是比较复杂的。下面重点阐述：无机的和有机的可溶性杂质，可以对过饱和度、新相晶核形成以及晶体生长产生很大的影响。这些作用的机理也许是不同的，它既取决于杂质和结晶物质的性质，也取决于结晶的条件。当杂质存在时，物质的溶解度可能发生变化，因而最终导致溶液的过饱和度发生变化。溶解度变化的原因可能不同，既可能是出现盐析效应，溶液的离子力作用，也可能出现化学相互作用。杂质也可能与所生成的新相晶粒直接作用。可能是杂质粒子直接参与核前缔合物的长大过程，也可能吸附于结晶中心的表面上。同时，成核的速度可能因此而减慢，也可能加快。杂质还可能导致结晶物质的晶形的变化，具体地说，导致晶面大小比例的变化。举例来说，从不含杂质的氯化铵溶液中结晶得到的是数枝状晶体，但是在含有杂质的氯化铵溶液中，树枝状的晶体分解为单独的箭形和十字形的连生体，甚至渐变为荷叶形、玫瑰花瓣形晶体，至于最终变成哪种形状的晶体，取决于杂质的浓度。晶面形状开始发生变化时的杂质浓度，称为限界浓度。（注意：晶形不同于晶体型，晶形的变化是指晶面大小比例的变化，晶面大小比例的变化无论如何也不会影响晶格结构，也就是晶型，无论晶面形状发生什么变化，晶格结构都是一样的。）医药网络论坛战友“我的每一分钟都在思考”曾举了个肌苷口服溶液和肌苷注射液的例子，在此个例中，尽管使用的肌苷原料都是药典标准，在配置过程中，加碳前仍旧能观察到溶液呈明显的乳光，但是，加碳吸附、过滤后溶液就变的澄清了。这是个最明显的例子，尚且可以通过滤膜除去，换成其他品种就没那么容易察觉了，常常令人感到难以理解，这就要靠技术人员根据不同品种、不同生产条件去积极探索了。技术人员的价值实际上是无处不在的，就看您愿不愿意发挥自己的聪明才智了。真是好的指导经验啊,研究领域少了一位大师又谈得太好了，很实用。建议版主给加分。冻干品的质量受冻干条件影响非常大，能在短时间完成冻干可以节省很多能源，并能保证产品质量这里的技术含量是很高的。大家共同探讨，共同进步。建议加分好贴！好啊！学习了！希望以后可以常指导！好贴！建议加分！很好的经验，学习中，谢谢了！精彩！不错，学习一下，做实验前的准备谢谢!这些对我太有用了学习了！曾听过一种说法，不是所有的溶液都有共晶点。（注出处：东富龙的请的专家，什么国际冻干协会的会长，他说的是英语，我听翻译翻译的，大意是他分析过一千多个处方，结果不到十个具有共晶点。）很好的帖子，谢谢楼主！按：冻干制剂经验谈是我根据理论说道使用自己的理解融合而成的，其实还缺少辅料一个节。由于每个产品的情况不一样，如果抛掉实例来写辅料，就会变成掉书袋了，这样就没意思了。我真希望有更多的人能进行一些总结性的工作。有时候可以是原创，有时候可以是资料整理，都无所谓。总结，无论对自己还是对别人，都能带来裨益。比如，我对活性炭的资料采编。我觉得这种形式就比较好。欢迎大家参与这种活动。药厂里面，可以总结的很多啊：固体制剂经验谈、水针对制剂经验谈、QA工作经验谈、水处理知识采编、过滤器使用经验谈，等等。活性炭使用须知（采编）引注：1、本文第三节内容完全引用了战友“mcao79”的《活性炭知识（整理版）》一帖。见：>3、其他部分散见于各类书籍、期刊、杂志和网页，在此一一致谢。一、吸附分离原理在两相介面上，一相中的物质或溶解在其中的溶质向另一相转移和积聚，使两相中物质浓度发生变化的过程称为吸附过程，既可以发生在液固介面，也可以发生在气固介面上。能够将其他物相中的某一组分有选择性地富集到自身表面的物质称为吸附剂，被吸附的物质称为吸附质。所谓介面，通俗地讲也就是表面，因此，吸附其实可以看成一种表面现象，吸附剂的吸附性能与其表面特性有密切的关系。例如比表面积。比表面积越大，吸附能力越强，通常比表面积随物质多孔性的增大而增大。典型的吸附分离过程包含四个步骤：首先，将待分离的料液（或气体）通入吸附剂中；其次，吸附质被吸附到吸附剂表面，此时吸附是有选择性的；第三，料液流出；第四，吸附质解吸回收后，将吸附剂再生。
根据吸附剂与吸附质之间存在的吸附力性质的不同，可将吸附分为成物理吸附、化学吸附和交换吸附三种类型。二、活性炭的制造活性炭作为一种价廉易得的固体吸附剂，在实际生产生活中均得到广泛应用。活性炭是用含碳为主的物质，如煤、木屑、果壳以及含碱的有机废渣等作原料，经高温炭化和活化制得的疏水性吸附剂。其制造过程大致分为三步：
1、干燥：原料在120～130℃情况下脱水。
2．炭化：加热温度在170℃以上时，原料中有机物开始分解，到400～600℃时炭化分解完毕。
3、活化：原料中的有机物炭化后，残图在炭基本结构的微孔中，使微孔堵塞。在高温条件下通入活化气，在缺氧情况下使残留炭发生水煤气反应，使微孔扩大，得到多孔结构的活性炭。三、活性炭的分类由于原料来源、制造方法、外观形状和应用场合不同，活性炭的种类（品种）很多，到目前为止尚无精确的统计材料，估计世界上活性炭品种不下千种。 1.按原料来源分1.1木质活性炭 木质活性炭是指由木材、农作物秸杆、竹材及其加工废弃物和果壳为原料制造的活性炭产品。1.2 兽骨、血炭利用兽骨、血为原料，按照一定方法制成的炭（有的含碳量只有百分之十几）也具有不差的吸附性能，严格意义上来说这种产品不能算作活性炭。但人们往往也习惯把它称作活性炭。1.3 矿物质原料活性炭这一类活性炭主要是指由各种煤和石油及其加工产物（包括煤焦油、煤沥青、煤半焦、石油烃类、石油渣油、石油沥表、石油焦等）为原料制成的活性炭。1.4 其它原料的活性炭为了科学研究和特殊用途的需要以及扩大活性炭原料来源,也可以用合成树酯、废橡胶、废塑料、生活和工业垃圾中的有机物等为原料制造活性炭。现在还有用金属碳化物为原料，将金属除去而制造中孔特别发达的活性炭。1.5 再生活性炭 为了充分利用资源，许多在不同场合对已经使用过且已失去吸附活性炭经过不同方法的加工又恢复了全部或部分吸附性能，进行重复使用。使失去吸附性能的活性炭复吸附活性的过程叫活性炭再生，经过再生过程加工的活性炭叫再生活性炭。再生方法有热再生、化学洗脱、溶剂萃取再生、生物再生等。2.按活化控制方法分 2.1 化学法活性炭（化学炭）将含碳原料与某些化学药品混合后进行热处理，制取活性炭的方法叫化学法。用化学法生产的活性炭又称为化学法活性炭或化学炭。可以作为化学法的化学药品又称作活化剂，活化剂有氯化锌、氯化钙、碳酸钾、磷酸、磷酸二氢钾、硫化钾、硫酸、氢氧化钾、氢氧化钠、硼酸等，总之许多酸、碱、盐都可以用作活化剂，主要从活性炭的性能和经济性来考虑采用何种活化剂。一般说来，化学炭的孔隙中次微孔、中孔（即孔直径或孔宽大于1.5纳米的孔隙）较发达，主要用于液相吸附精制和溶剂回收的气相（蒸汽）吸附场合。 化学法制造活性炭由于加入了化学药品在制造过程中应当极其重视环境保护以及产品中可能存在微量非原料带入的元素的影响问题。2.2 物理法活性炭以炭为原料，用水蒸汽、二氧化碳、空气（主要是氧）或它们的混合物（烟道气）为活化介质，在高温下（600～1000℃）进行活化制取活性炭的方法叫物理法。物理法制造的活性炭叫物理法活性炭，也称作物理炭。一般说来物理炭的微孔（孔直径或孔宽小于1.5纳米的孔隙）发达，主要用于气相吸附场合或小分子液相吸附场合。2.3 化学--物理法或物理--化学法活性炭在了解化学炭和物理炭的同时，还应当提及化学--物理法或物理--化学法活性炭。选用不同的原料和采用不同的化学法与物理法的组合可以对活性炭的孔隙结构进行调控，从而制取许多性能不同的活性炭。这种化学--物理法或物理--化学法是许多年来及今后相当长时期内，世界各国活性炭工作者非常关注的活性炭制取方法。3.按外观形状分 3.1 粉状活性炭一般将90%以上通过80目标准筛或粒度小于0.175mm的活性炭通称粉状活性炭或粉状炭。粉状炭在使用时有吸附速度较快，吸附能力使用充分等优点，但需专有的分离方法。随着分离技术的进步和某些应用要求的出现，粉状炭的粒度有越来越细化的倾向，有的场合已达到微米甚至纳米级。3.2 颗粒活性炭通常把粒度大于0.175mm的活性炭称作颗料活性炭。颗料活性炭又分为下列几种： 3.2.1 不定型颗料活性炭不定型颗料活性炭一般由颗料状原料经炭化、活化，然后破碎筛分至需要粒度制成，也可以用粉状活性炭加入适当的粘结剂经适当加工而成。3.2.2 园柱形活性炭园柱形活性炭又称柱状炭，一般由粉状原料和粘结剂经混捏、挤压成型再经炭化、活化等工序制成。也可以用粉状活性炭加粘结剂挤压成型。柱状炭又有实心和中空之分，中空柱状炭是柱状炭内有人造的一个或若干个有规则的小孔。3.2.3 球形活性炭 球形活性炭故名思义是园球形的活性炭，它的制取方法与柱状炭类似，但有成球过程。也可以用液态含碳原料经喷雾造粒、氧化、炭化、活化制成，还可以用粉状活性炭加粘结剂成球加工而成。球形活性炭也有实心和空心球形活性炭之分。3.3 其它形状的活性炭 除了粉状活性炭和颗粒活性炭两大类外，还有其他形状的，如活性炭纤维、活性炭纤维毯、活性炭布、蜂窝状活性炭、活性炭板等等。4.按应用场合分 前面已提及活性炭广泛应用于几乎所有国民经济部门和人们的日常生活，正因为如此，按活性炭应用场合进行分类是很困难的，问题在于同一种活性炭可以应用于多种场合，而某种场合又可以用多种活性炭达到相同的目的。人们往往是由应用来获得对活性炭的认识的，所以往往在活性炭词语前冠以×××活性炭，这也成为约定俗成的活性炭的模糊分类方法，如糖用活性炭、针剂活性炭、味精活性炭、净水活性炭等等。四、活性炭的特性活性炭在制造过程中，挥发性有机物去除后，晶格间生成的空隙形成许多形状和大小不同的细孔。这些细孔壁的总表面积(即比表面积)一般高达500～1700m2/g，这就是活性炭吸附能力强、吸附容量大的主要原因。细孔构造随原料、活化方法、活化条件不同而异，一般可以根据细孔半径的大小分为3种：1、大微孔：半径&A；2、过渡孔：20～2000 &A；3、小微孔：约20 &A。一般来说，以煤为原料制造的活性炭通常采用以水蒸气或二氧化碳气体为介质的物理法活化，产品的形状以颗粒状为主，其孔径分布以微孔居多，更适合于吸附液相和气相中分子量和分子直径较小的物质，吸附性能指标通常以亚甲蓝吸附值和碘吸附值表示。以木屑为原料制造的活性炭通常采取化学法活化，产品的形状以粉状为主，其孔径分布可通过调节化学活化剂的配比来进行控制，比较灵活，既可以制造出孔径分布以微孔居多的产品，也可制造出孔径分布中孔（过渡孔）占较大比例的产品，其中后者比较适合于吸附液相中分子量和分子直径较大的物质，吸附性能指标以焦糖脱色率表示。以果壳类为原料制造的活性炭通常采取以水蒸气或二氧化碳气体为介质的物理法活化，产品的形状以颗粒状为主，由于其特殊材质的因素，其孔径分布介于上述两类活性炭之间，因此其应用范围更为广泛，缺点是受国内原材料的限制，成品较高。五、活性炭的性能指标活性炭产品的性能指标可分为物理性能指标、化学性能指标、吸附性能指标。三种性能指标对活性炭的选择和应用都起到非常重要的作用。主要物理性能指标有：形状、外观、比表面积、孔容积、比重、目数、粒度、耐磨强度、漂浮率等。主要化学性能指标有：PH值、灰分、水分、着火点、未炭化物、硫化物、氯化物、氰化物、硫酸盐、酸溶物、醇溶物、铁含量、锌含量、铅含量、砷含量、钙镁含量、重金属含量、磷酸盐等。主要吸附性能指标有：亚甲蓝吸附值、碘吸附值、苯酚吸附值、四氯化碳吸附值、焦糖吸附值、硫酸奎宁吸附值、饱和硫容量、穿透硫容量、水容量、氯乙烷蒸汽防护时间、ABS值等。六、活性炭的吸附原理活性炭的吸附可分为物理吸附和化学吸附。　　物理吸附主要发生在活性炭去除液相和气相中杂质的过程中。活性炭的多孔结构提供了大量的表面积，从而使其非常容易达到吸收收集杂质的目的。就象磁力一样，所有的分子之间都具有相互引力。正因为如此，活性炭孔壁上的大量的分子可以产生强大的引力，从而达到将介质中的杂质吸引到孔径中的目的。必须指出的是，这些被吸附的杂质的分子直径必须是要小于活性炭的孔径，这样才可可能保证杂质被吸收到孔径中。这也就是为什么我们通过不断地改变原材料和活化条件来创造具有不同的孔径结构的活性炭，从而适用于各种杂质吸收的应用。　　除了物理吸附之外，化学反应也经常发生在活性炭的表面。活性炭不仅含碳，而且在其表面含有少量的化学结合、功能团形式的氧和氢，例如羧基、羟基、酚类、内脂类、醌类、醚类等。这些表面上含有地氧化物或络合物可以与被吸附的物质发生化学反应，从而与被吸附物质结合聚集到活性炭的表面。活性炭的吸附正是上述二种吸附综合作用的结果。当活性炭在溶液中的吸附速度和解吸速度相等时,即单位时间内活性炭吸附的数量等于解吸的数量时,此时被吸附物质在溶液中的浓度和在活性炭表面的浓度均不再变化,而达到了平衡,则此时的动平衡称为活性炭吸附平衡,此时被吸附物质在溶液中的浓度称为平衡浓度。七、影响活性炭吸附性能的因素1.选择的活性炭质量达不到要求标准1.1 活性炭中的酸碱度、氯化物、硫酸盐不合格或炭粒过细使溶液染色不易滤清，影响制剂的质量。1.2 活性炭中锌盐、铁盐不合格，如铁盐含量较高，可使输液中某些药物如维生素c、对氨基水杨酸钠等变色。1.3 脱色力差或不合格，导致制剂杂质含量增加。活性炭质量差，本身所含杂质较多能污染药液，往往导致制剂澄明度和微粒不合格，而且还影响制剂的稳定性，所以在配制大输液时，一定要选用一级针用活性炭。1.4 举例。医药网络论坛的“紫薇花开”战友曾经提到，他们以前有一个品种，用的一直是上海活性碳厂的，生产没有问题。偶尔有一次换成另外一个厂家的，结果，溶液颜色变深。“H笨笨”战友颇有同感，他同样有类似的经历。有一次，他所生产的原料药对热稳定，但是脱炭后却显有颜色了。最后查出结果是活性炭内有金属离子。“sherry007”也认为，活性炭里可能含有矿物质，矿物质含金属成分，因此活性炭对用于金属离子敏感的药品时，如VC 等，药液容易变黄。2.活性炭在使用之前未进行适当的活化处理活性炭由于生产环境、包装、运输、储存条件的影响，会吸收水分和空气使其吸附力下降，若使用前未经过活化处理，会影响活性炭吸附热源和杂质的能力，影响制剂质量。所以使用前应根据具体情况，进行必要的预处理，可大大提高活性炭的除热原能力，实验表明，活化后的活性炭除热原作用明显优于未活化活性炭。常用的预处理方法有：2.1因包装密封不好，吸收水分和空气会使活性炭吸附能力下降，可于120℃烘炽。比如，根据的“xiedekun”战友的介绍，他们一般是采用125℃在恒温干燥箱内烘2小时以上。“icesword1981”战友则是在105度下活化0.5～1.0小时。当然，也有人是通过用前煮沸以脱气的。2.2对氯化物、硫酸盐有限量要求的注射剂，所用活性炭最好在适量的新鲜注射用水中煮沸15分钟，放冷、滤干后烘干再用。2.3偏碱性或对铁盐不稳定的注射剂，在使用活性炭时，最好用酸、碱处理。具体的方法是：取活性炭1份，加5%氢氧化钠4份，煮沸30分钟，滤干，用注射用水抽洗至中性，再依次用5%盐酸4份及注射用水4份煮沸30分钟，滤干并用注射用水反复冲洗至无氯离子，烘干即可。3.活性炭的用法对制剂质量的影响活性炭分次加入比一次加入吸附效果好，这是因为活性炭吸附杂质到一定程度后吸附与脱吸附处于平衡状态时，吸附效力已减弱所致。所以，大输液生产时分2～3次加入活性炭效果最佳，能使制剂质量明显提高。运城市人民医院的张卫军报道（实用医技杂志期），甘露醇的原料常污染热原，尤其是当所配制料液颜色较深时，更是不祥的预兆。由于甘露醇不宜用高温处理，一般多用吸附法去除。但是，又因为甘露醇注射液的浓度高，热原去除常不完全，在临床使用过程中的热原反应率高于其他品种。作者在配制实践中发现，使用二次吸附法制备的甘露醇注射液可以解决以上问题，具有很大优势。首先，临床上多不发生热原反应；第二，成品合格率高，不溶性微粒大大减少，久置不易析出结晶；第三，可用鲎试剂法代替兔法热原试验。浙江温岭市第一人民医院金友国报道（河南医药杂志第5卷第7期），在配制葡萄糖溶液时，必须先加盐酸，待液面附着的泡沫消失后，再加活性炭，并搅拌均匀。如果先加活性炭，则泡沫中的气体被炭粒吸附，使炭粒表面形成一层气体薄膜，不容易被溶液润湿，影响活性炭的吸附作用。由此看来，配制容易起泡的料液时，应该采取一些消泡的手段，或其他措施，确保活性炭的吸附效果。4.PH值不同时，活性炭对制剂质量的影响活性炭在酸性溶液中(PH：3～5)吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，影响制剂质量，故活性炭最好用酸处理并活化后使用。医药网络论坛的“烽火”战友曾反映，在碱性条件下加热煮沸活性炭（用于吸附热原），然后用0.22um滤膜过滤，所得滤液不仅颜色暗淡，而且静止后再摇荡有烟雾状活性炭出现滤液里，不澄清。倘若换成中性条件下加热吸附，其过滤效果则显得比较澄清。他就此问题与“888wym”战友商榷，结果最终两人都一致认为，可能是碱性条件下活性炭产生溶胶状态所致，并且形成以下三点共识：第一，尽量避免趁热过滤。最好料液放冷后再滤，这个时候胶溶状态会有所改变，滤过效果会好一些。第二，活性炭不太适合碱性条件下使用，如果在碱性条件下使用。需要对活性炭预先处理，比如，在碱性、酸性水中煮沸，并烘干。第三，活性炭的胶溶原理则比较复杂，“888wym”战友认为不单纯有化学反应（碱性条件下的水解），可能还有物理变化，比如高温下的分子结构改变等，所以温度的变化会影响胶溶。5.不同温度时．活性炭对制剂质量的影响活性炭的临界吸附温度为45～50℃ ，当温度低于临界吸附温度时活性炭的吸附效力较差。使用时除需冷藏和不便加热的药液外，一般采用加热煮沸后吸附20～30分钟，冷至45～5O℃ 时滤过脱炭，脱炭最好在短时间内完成，以免温度下降或在放置过程中发生脱吸附作用，使制剂杂质增多。6.活性炭的用量对制剂质量的影晌活性炭的用量应视原料质量、品种而定，常用量为0.1％～0.5％(W/V)。若用量不足，对杂质、热原等不能完全吸附，用量过大，其所含的水溶性杂质可对药液造成污染，影响制剂质量。活性炭的用量与活性炭的吸附力、活性炭对药物的吸附力，溶媒的性质、药物的结构等因素都有关系。活性炭在水中比在有机溶媒中的吸附力强；对极性基团多的化合物的吸附力大于对极性基团少的化合物；对芳香族化合物的吸附力大于脂肪族化合物；对分子量大的化合物吸附力大于分子量小的化合物。因此对主药含量低或主药易被活性炭吸附的制剂，活性炭的用量最好控制在0.05％(W/V)，并通过计算适当增加主药投料量。7.操作不当时，活性炭对制剂质量的影响在配制主药量较大的药液时，常采用浓配法，利用活性炭吸附在高浓度时不溶解的杂质。可是浓配液脱炭结束时，为减少主药的损失，往往又用新鲜注射用水将脱炭容器内剩余的药液冲净，这使得浓配时在高浓度下未溶解的杂质得以溶解，重新混入已经滤过的药液中去，污染药液，影响制剂的质量。实践证明，浓配液脱炭时，冲洗活性炭生产的输液，成品的澄明度不合格率大于不冲洗活性炭生产的输液成品。精彩,我喜欢收藏的~楼主确实在冻干方面作了许多的研究.经验很有借鉴的意义啊.冻干如楼主说的一样,很简单其实真的不简单.深有体会,如今还在其中鏖战啊!楼主高手啊!有空可以聊聊啊,让小弟多长点见识.
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