肺癌脑转移并非无药可用，AZD3759显神威 - 觅健∣陪伴 互助 健康
肺癌脑转移并非无药可用，AZD3759显神威
非小细胞肺癌是常见恶性肿瘤之一，常发生脑或脑膜转移。肿瘤转移到脑或脑膜后，患者死亡率显著升高，但目前还没有抗肿瘤药物能够有效穿透血脑屏障，有效治疗肺癌脑转移。血脑屏障是血液和脑组织之间一种对物质通过有选择性阻碍作用的屏障，可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质损害。然而，血脑屏障也会限制进入脑组织的药物剂量。早在2016年，肺癌常用药物AZD9291（泰瑞莎）就做过相关治疗脑转移的研究，研究结果表明有脑转移、无脑转移组在AZD9291&治疗下，ORR&未见显著差异。这时候，就不得不提到国内自主研发的肺癌靶向药AZD3759。AZD3759 是一种对中枢神经系统具有穿透性，针对L858R突变和19del作用的口服 EGFR-TKI& 抑制剂。具有较高的被动渗透性（强的主动渗透性）。在小鼠中枢神经系统中能有效分布，其中 KP,UU,brain为0.8，Kp,uu,CSF为0.90，明显高于其他 EGFR-TKI 药物。在一项针对AZD3759治疗肺癌脑转移的研究中，结果表明：1.AZD3759 显示良好的血脑屏障通过率；临床前动物模型中可导致颅内肿瘤体积显著缩小。2.正在进行的&I&期临床研究中，&AZD3759耐受性良好；50mg&和100mg&剂量组未见剂量限制性毒性，没有达到最大耐受剂量。3.临床研究初步显示颅内肿瘤缩小。由此可见，在肺癌脑转移的治疗方案中，AZD3759显示出巨大的潜力。现在正在进行一项评估AZD3759在患有表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm+）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）并发中枢神经系统（CNS）转移的I、II期开放性临床试验在韩国和台湾进行的剂量递增和扩展研究（D，首次人体试验）中评价了AZD3759单药治疗晚期EGFRm+非小细胞肺癌患者（包括合并脑转移或脑膜转移的患者）的安全性和初步抗肿瘤活性，显示出了对颅内病灶的控制优势，并在2017年美国临床肿瘤学会的年会上对该研究成果进行了汇报。该药已获得中国国家食品药品监督管理局的批准（ 批件号：和）用于开展以下临床试验。入选标准（I期试验部分）1）& 在开展研究相关的任何步骤前，需要受试者提供书面知情同意。2）& ≥18周岁的男性或女性中国患者。3）& 组织学或细胞学上确诊为非小细胞肺癌并伴随EGFR活性基因突变（包括Exon19Del 和/或L858R）。4）& 伴脑转移和/或脑膜转移的晚期非小细胞肺癌（IV期）患者。I期剂量爬坡阶段可纳入未接受过EGFR TKI治疗的无脑转移的具有可测量肺部病灶的NSCLC患者。5）& 按东部肿瘤合作组(ECOG)标准，体能状态是0到1，并且在之前的2周内体能没有恶化，预期寿命最少有3个月。若是因脑膜转移疾病进程导致的ECOG体能状态2分的患者也可以纳入。6）& 非手术绝育的育龄期女性或者男性受试者需同意在研究治疗期间和研究治疗结束后3个月内采用经医学认可的避孕措施进行避孕；非手术绝育的育龄期女性受试者筛选时血妊娠检查须为阴性。7）& 脑膜转移患者，既往未接受过EGFR TKI治疗的患者。也可以入选既往EGFR TKI治疗后除颅内之外，没有其他病灶发生进展的患者。8）& 脑转移患者，既往未曾接受任何EGFR TKI治疗的脑转移患者。9）& 脑转移患者必须至少有一处可测量颅内病灶，不要求可测量的颅外病灶。10） 脑膜转移患者必须由脑脊液（CSF）细胞学确诊。11） 脑膜转移患者至少有一个脑膜病灶MRI显示异常。不要求可测量的颅外病灶。
我是一个左肺腺癌患者，至今已两年了。去年4月周年复查时，发现曾巳消失的脑部转移病灶又有4Mm大了，到去年1个月巳经长到1.5cm大了，经射波刀5次治疗后，效果没有，至今年四月发现脑部病灶又增大到1.7cm大，且有水肿。请问：我可以参加该项试验吗？请复为盼。
&回复 wx_：不好意思我这个是转载的。现在没有这个临床招募吧应该。有病友吃YL一直，你可以试试
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这个药在中国开展临床试验了吗？
&回复 天佑妈妈123：国内只有YL，已经有病友用，对脑部控制不错
&回复 青春旋律：国内没有临床试验吗
&回复 青春旋律：正规的临床
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哪里可以买到？
&回复 青春旋律：多谢?
&回复 小尚：你V多少 我给你推荐一个人
&回复 守望者08500
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请问3759市面有这个药了吗，别的名称叫什么怀疑我母亲9291耐药了
&回复 无敌：37 59就是加强版的易瑞沙，如果92耐药了，用了37预期也不理想
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谢谢分享！
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写下你的评论肺癌脑转移曙光AZD3759临床研究新进展（适用为EGFR阳性NSCLC CNS转移患者） - 觅健∣陪伴 互助 健康
肺癌脑转移曙光AZD3759临床研究新进展（适用为EGFR阳性NSCLC CNS转移患者）
过去20年，我们对EGFR突变驱动的NSCLC进行了深入的临床前和临床研究，并取得了重大进展。但对于合并CNS转移的EGFR突变患者的治疗，我们的手段仍然非常有限，尤其是对于脑膜转移的患者。幸运的是，第一个专门作用于EGFR突变阳性的CNS转移患者的药物——AZD3759已经诞生。临床前研究和初步临床研究，均显示出卓越的疗效，为EGFR突变合并CNS转移的NSCLC患者治疗带来新希望。AZD3759诞生记发生中枢神经系统转移（CNS转移，包括脑转移和脑膜转移）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后较差，且CNS转移也会严重影响患者的生活质量。EGFR活化突变的晚期NSCLC患者，在整个疾病过程中超过50%的患者会发生CNS转移。合并脑转移的患者，中位总生存为16个月；脑膜转移的患者，中位总生存为4.5-11个月。全脑放疗是治疗脑转移的标准方案，然而放疗对患者的生存获益有限，且会引发严重的后期并发症。既往一些小样本量的II期研究，评估了目前获批的EGFR TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）用于EGFR突变的脑转移患者的疗效。荟萃分析数据显示，EGFR TKI治疗脑转移的有效率为52%。然而，既往已经获批或正在临床研发的EGFR TKI穿透血脑的能力不一。此外，对于脑膜转移的治疗，目前我们几乎束手无策。临床上尝试加量EGFR TKI以期获得足够的脑脊液药物浓度，但疗效有限且严重的毒性使得患者无法耐受长期治疗。临床上亟需一个能够穿透血脑屏障且具有较好临床疗效的治疗CNS转移的药物。AZD3759的研发设计之初就是针对这一临床目的而进行的。经过大量的研发实验和分子筛选，2015年阿斯利康中国研发部门终于发现了一个能够穿透血脑屏障的化合物，命名为AZD3759。并对AZD3759控制肺癌中枢神经脑转移的效果进行了临床前研究以及一期临床研究。临床前研究：AZD3759穿透血脑屏障控制肺癌中枢神经系统转移研究者采用创新型的实验方法，首先证实AZD3759在脑脊液、脑组织中可以获得与血浆高度一致的药物浓度；并在随后的小鼠脑转移和脑膜转移模型进一步证实了AZD3759有效抑制脑转移瘤和脑膜转移瘤的生长。这一临床前研究成果于2016年底发表在Science子刊《Science Translational Medicine》上。AZD3759的CNS穿透性远远高于其他的EGFR-TKI在小鼠实验中，AZD3759表现出了优异的血脑屏障穿透能力。评估药物穿透血脑屏障的金指标为:& & & Kpuu,brain（即大脑中的游离药物浓度与血浆中有力药物浓度的比值）和Kpuu,CSF（即脑脊液中的游离药物浓度与血浆中有力药物浓度的比值）。与其它获批的一代或二代EGFR TKI相比，AZD3759穿透血脑屏障的能力最强。几种EGFR TKI药物血脑屏障的穿透性对比AZD3759显著抑制脑膜转移瘤生长在PC-9脑膜转移动物模型上，AZD3759表现出显著的抗肿瘤作用（下图A，B），且AZD3759组小鼠生存期长于4周者显著优于厄洛替尼组（P = 0.0113，下图D）。图：AZD3759显著抑制小鼠脑膜转移AZD3759显著抑制脑转移瘤生长在PC-9脑转移动物模型上，AZD3759同样表现出显著的抗肿瘤作用（下图A，B），且AZD3759组小鼠生存期长于4周者显著优于厄洛替尼组（P = 0.0113，下图D）。图：AZD3759显著抑制小鼠脑转移AZD3759可以预防脑转移瘤生成服用药物1周后，再给裸鼠模型注射P-C细胞，结果显示，AZD3759 15mg/kg／天给药组，未观察到脑转移瘤的形成，提示AZD3759可以预防脑转移瘤生成。AZD3759可以预防脑转移瘤生成AZD3759对颅外病灶同样具有很好的控制作用采用不同EGFR突变状态的细胞（EGFR突变细胞系：H3255和PC-9；EGFR野生型细胞系：A549），建立小鼠转移瘤模型，结果显示AZD3759亦能显著抑制颅外病灶生长。AZD3759显著抑制pEGFR的表达在PC-9脑膜转移动物模型中，给予AZD3759 15mg／kg单次口服剂量，在给药后半个小时，CSF浓度达到最大值，且在后续7个小时，脑脊液浓度都显著高于pEGFR IC50值。脑膜肿瘤细胞检测发现超过50%的pEGFR被抑制，持续时间长达10h（下图A）；下图C显示了脑膜中肿瘤细胞的pEGFR抑制；此外，在接受AZD3759治疗后，同时还检测到CSF中肿瘤细胞的pEGFR降低89%（下图E）。图：AZD3759的药代动力学和抑制pEGFR表达小结：在临床前研究中，AZD3759显示显示出卓越的血脑屏障穿透能力，且能显著抑制颅内和颅外病灶生长，为后续的临床研究提高了重要的证据。临床研究：AZD3759用于伴有CNS转移的NSCLC的I期临床研究（BLOOM）为进一步验证AZD3759的临床疗效，开启了BLOOM研究。这是一项开放的、多中心I期研究。研究分为两部分：剂量爬坡期和剂量扩展期。在剂量爬坡期，研究入组了EGFR活化突变的晚期NSCLC，要求患者至少接受过一次EGFR TKI和化疗，脑膜转移的患者需要有明确的CSF细胞学诊断，非脑膜转移患者至少有一个颅内或颅外可测量病灶。在剂量扩展期，研究入组了既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移或脑膜转移患者，或既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者。主要研究终点为安全性和耐受性；次要研究终点包括药代动力学和抗肿瘤活性。此外研究还进行了生物标志物探索（CSF中肿瘤细胞pEGFR检查）。日至日，研究共入组了67例NSCLC患者，其中剂量爬坡期29例，剂量扩展期38例。剂量爬坡阶段共评估了5个剂量组（AZD3759 50mg、100mg、200mg、300mg或500mg，每天2次；每个剂量组至少要入组3个可评估患者才进行剂量递增）。基于这一阶段患者的安全性、耐受性和疗效，选择200mg和300mg，每天2次两个剂量组，进行剂量扩展队列研究。至最后随访日期，剂量爬坡和剂量扩展队列还分别有3例和20例患者仍在接受AZD3759治疗。入组的67例患者中，女性患者46例（69%），腺癌是最主要的病理学类型，其中99%（66/67）的患者为腺癌。初治肿瘤标本检测（未接受EGFR TKI治疗前的肿瘤组织）显示，EGFR L858R突变患者34例（51%）；EGFR exon19del患者33例（49%）。研究的入组流程图如下：图：研究入组流程图安全性评估在剂量爬坡期，50mg、100mg、200mg、300mg剂量组均未观察到剂量限制性毒性。不同剂量组的29例患者中，药物相关的皮肤和胃肠道毒性主要为1-2度，发生率分别为72%（21例）和55%（66例）。500mg剂量组观察到2例剂量限制性毒性，分别为3度皮疹1例和不可耐受的2度口腔炎症1例。基于剂量爬坡期药物的安全性和耐受性，300mg、每天2次定义为最大耐受剂量。此外，因为患者在治疗3个月后耐受性会下降，因此选择了200mg和300mg两个剂量组为剂量扩展期的研究剂量。在剂量扩展队列中，药物相关的任意级别的皮肤毒性和胃肠道毒性发生率分别为92%（35例）和76%（29 例）。200mg剂量组和300mg剂量组分别有1例（4%，3度转氨酶升高）和2例（13%，1例3度腹泻和1例3度皮疹）患者因不良反应需要中止治疗。200mg剂量组中，发生3度皮肤和胃肠道反应的患者分别有4例（17%）和2例（9%）。300mg剂量组中，发生3度皮肤和胃肠道反应的患者分别有6例（40%）和4例（27%）。两组均未观察到4度不良反应，也没有药物相关的中枢神经系统毒性。药代动力学研究剂量扩增队列的38例患者中，有35例采集了用药1周后的配对CSF和血浆标本，进行药物浓度检测。结果显示AZD3759及其代谢产物AZ’1168在游离血浆和CSF的药物浓度有显著的相关性（P&0.0001）。200mg和300mg剂量组中，AZD3759的Kpuu,CSF值分别为1.18和1.0，总体的Kpuu,CSF值为1.11；Kpuu,CSF值Kpuu,CSF值为0.4左右。此外，AZD3759和AZ’1168的在血浆和脑脊液中的浓度都超过或接近在IC50值（细胞实验中，可以使EGFR突变肿瘤细胞pEGFR降低50%的药物浓度）。图：AZD3759及其代谢产物AZ’1168的在血浆和脑脊液中的浓度疗效评估分别从CNS疗效、颅外病灶疗效和总体疗效3个方面进行疗效评估。在剂量爬坡期，仅评估了AZD3759的CNS疗效。因为入组的患者既往均为接受过EGFR TKI治疗后耐药的患者。在21例有可评估CNS靶病灶的患者中，11例（52%）观察到肿瘤缩小、3例（14%）为确认的PR、3例（14%）为未确认的PR，见下图A。2例接受200mg或以上剂量组治疗的患者，疾病控制时间超过11个月。22例有可评估颅外病灶的患者，8例（36%）观察到肿瘤缩小，但疗效均未确认（下图B，其中5例患者为T790M突变）。图：剂量爬坡期AZD3759的疗效评价在既往未接受过EGFR TKI治疗的剂量扩展期患者中，18例有可评估的CNS病灶、确认的ORR为83%（15例）、PR 14例、CR 1例、确认的DCR为89%（16例），如下图C。对这18例患者进行颅外疗效评价，14例患者有颅外靶病灶、4例患者有颅外非靶病灶、确认肿瘤缓解的13例（72%、11例患者靶病灶PR、2例患者非靶病灶CR），确认疾病控制的17例（94%），如下图D。图：剂量扩展期AZD3759的疗效在18例既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，4例有可评价的CNS靶病灶，其中1例为确认的PR（下图E）。17例有可评估颅外靶病灶的患者，均未观察到确认的疗效。单独对脑膜转移患者进行MRI评估，结果显示5例（28%）患者有确认的缓解，14例（78%）患者为确认的疾病稳定。图：既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者疗效小结： I期研究中，AZD3759卓越的血脑屏障穿透能力和临床疗效，支持其进一步研究。AZDmg，每天2次用于治疗既往接受或未接受过EGFR TKI治疗的CNS转移患者，安全耐受，将作为II期研究的推荐剂量。总结AZD3759的诞生无疑为EGFR阳性NSCLC CNS转移患者带来一线曙光。尽管目前刚完成I期临床试验，但结果非常有吸引力，近期发布在《柳叶刀· 呼吸医学》。值得一提的是，在首次人体试验结束后，AZD3759药物又回到中国开展后续研究，这无疑是中国患者的一大福利。期待后续中国临床专家的研究，使得这一对CNS转移治疗有效的药物尽快进入临床。参考文献1. Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al: Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem 58:152. Yang, Z., et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC&with CNS metastases. Sci Transl Med, ): p. 368ra172.3. Myung-Ju Ahn, et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. www.thelancet.com/respiratory Published online October 19, 2017.& & & & & & & & & &
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关于凶险而难以诊断的脑膜转移
写在前面：家母患肺腺癌，带瘤生存五年，其中最近一年为脑膜转移期，几经周折，终于得到平稳控制（治疗过程可见笔者前几日治疗贴）。鉴于脑膜转移的诊断和治疗均属难点，为使更多病友少走些弯路，在阿甘的鼓励下，将脑膜转移的表现、诊断与治疗方法整理为本帖，愿供大家参考。
接下来是来自一位真正的专栏作者的跨界科普……
一、什么是脑膜转移
在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移）”是重要的排除标准，这不仅是由于很多药物无法突破血脑屏障实现治疗所需的脑脊液浓度，也是因为，临床实验需要被实者预期生存期在4周以上，但未经有效治疗的脑膜转移患者生存期仅为1-4个月。
虽然常常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不是“炎症”那么简单，而是肿瘤原发灶转移形成的蛛网膜下腔的弥漫性（一整片病灶）或多灶性（多个散发病灶）浸润。这种转移通常经由以下五种渠道：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管而达蛛网膜下隙，或是转移到Batson’s静脉而达脑脊膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯临近脑膜，三是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生肿瘤种植，四是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，五是先转移到颅骨、脊椎骨再侵犯脑膜。
脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，约占全身癌转移患者的5%～8%，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌极为罕见。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多存在基因突变的腺癌患者长时间使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，而易瑞沙在脑脊液中的浓度很低，仅为血浆浓度的0.5-2%（阿斯利康科研部数据），所以很多时候，患者原发灶仍处于稳定中，却已经悄悄发生脑膜转移。（相比之下，由于特罗凯在脑脊液中的浓度较高，为血浆浓度的0.2-13.3%，而推荐剂量250mg/日下，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙,所以，长期使用特罗凯的患者，即使原发灶进展，也不易发生颅内转移。）
二、脑膜转移的症状
脑膜转移的凶险，主要表现为难以诊断、症状复杂、难以治疗和恶化迅速。
神经系统的病变通常表现得诡异多变而缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚刚浸润神经系统时，可能表现为一过性的头晕，步态不稳、动作反应迟缓及准确性变差等，即所谓的“共济失调”，可以伴随记忆力、理解力变弱。以我家母为例，在出现明显的神经系统异常之前至少三个月以前，就明显发现运动偶尔缺乏协调，但当时刚刚做完化疗，误以为是化疗的神经毒性反应。
之后可能出现迅速恶化的失读（不能读写文字）和失语（不能听说）、癫痫、头痛和喷射状呕吐，主要原因是肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍脑脊液回流，造成颅压增高和脑水肿。癫痫在初期可能表现为间歇发生的愣神，不易被家属发现，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。近年来确认，眼睑肌间歇性抽动和痴笑（是不是很诡异）也属于癫痫的发作类型。
在此过程中，将出现智能持续下降，患者不认识亲友，不能完成以往熟悉的简单操作。仍以家母为例，在301医院住院时早饭吃鸡蛋，用筷子戳着鸡蛋咬了一口，突然被吓了一跳，木讷地问我：“这是什么？”我一看，是鸡蛋里露出来的一截筷子。（那一刻我才是被吓到的那个好么，心冷冰冰地揪成一团）。此外还会出现精神异常症状，包括幻听、幻视等。
由于肿瘤累及脑神经，可以导致视力丧失、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。在我母亲身上则表现为视野狭窄，仅剩余管状视力，简单而言就是只能看到前方而不再有余光视野，如果站在侧面，即使脸贴着脸，她也看不见（于是过马路变得非常危险）。脊神经症状则有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）会出现肠胃瘫痪，突然在没有任何消化道器质性病变的情况下，无法进食进水。
三、脑膜转移的诊断
然而，相对于迅速进展的症状，脑膜转移的诊断却往往非常拖延滞后。误诊或无法确诊发生的原因有很多，其一是脑膜转移初期是非常平薄的病灶，头部核磁可能在癫痫症状出现1月个左右才出现脑膜强化增厚或呈现脑水肿异常信号。其二是因为失语、头痛、步伐不稳等症状与脑出血、脑血栓相似，而脑膜转移患者有时会伴随基底节、尾状核等部位的微小出血，使医生错误地认为症状仅是由出血引起，即使告知医生患者存在肿瘤基础病，医生也很可能因为没有观察到颅内转移，而认为是癌栓脱离造成脑部梗阻的症状，而不会怀疑脑膜转移。其三是因为，患者出现脑膜转移前，往往已经历过复杂的治疗，而化疗和脑部放疗都可能导致神经系统损害，从而使医生诊断为迟发性的放化疗损伤。其四是因为原发灶和血浆CEA数值可能在很长一段时间内保持稳定，使医生和患者认为病情仍然稳定，其实这是因为易瑞沙等靶向药物在血浆中浓度远高于脑脊液浓度，仍然对原发灶形成控制。其五是脑膜转移导致的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎类似，脑膜转移形成结节后有可能被误诊为结核性脑膜炎加以治疗。
（好了大家不要问我是怎么知道以上误诊的原因的，我找个地方擦擦眼泪去…………）
在高误诊率下，脑脊液细胞学检查就脑膜转移的确诊至关重要，往往可以在影像学显示异常前发现肿瘤细胞。脑脊液需经腰穿抽取，并在两小时内送至具备检测条件的实验室。如果一次不能检出，则需要反复抽检，将耽误宝贵的救治时机并增加患者痛苦，因此选择检出率高的机构也非常重要。目前在北京，脑脊液细胞学仍是以协和医院神经中心实验室为最佳检测机构（301医院是送到协和检测）。如果检出恶性肿瘤细胞，则可确诊为脑膜转移。
四、脑膜转移的治疗
确诊脑膜转移后，治疗仍非常艰难。一方面，临床的一种观点认为，颅内病灶可能是耐药肿瘤细胞转移形成，对于长期进行靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞则逃逸到脑膜，而这种细胞很难再通过之前的靶向药物加以控制；另一方面，由于铂类无法通过血脑屏障，全身化疗路径变得非常狭窄。目前对于脑膜转移，如果之前未进行过靶向治疗，可先服用易瑞沙，前瞻性临床研究显示，吉非替尼单药对亚裔非吸烟腺癌患者的初治无症状脑转移的缓解率可高达73.9%。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可采用的化疗方案包括以下几种：
1、培美曲塞联合铂类进行全身化疗，以小分子的培美曲塞透过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是之前进行过同类方案化疗的患者可能敏感性不佳。
2、特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（1000mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。
3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（动物实验持续给药后，所有剂量组动物都出现乳腺癌，高剂量组出现各种各样的纤维瘤和腺瘤，好可怕的药……拿长期的生存换取短期的苟活，这是多么痛的领悟）
4、鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝肾损害、骨髓移植和肠胃不适，另外神经毒性较强。
5、全脑放疗 脊髓节段或全脊髓照射。由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但整个脊髓照射，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，综合来看并不是很推荐的方法。
6、入脑药物靶向治疗。AZD9291，无需多说，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。我母亲因为脑脊液检测T790M突变为阴性而一直没有使用该药，当然也有部分原因是当时该药确实非常难找。后来每日剧烈头痛，无法进食进水，病情危重，在北京肿瘤医院赵军主任再次建议下尝试9291。由于无法服药，将该药80mg溶解于水后，经胃肠套管直接打入肠道。一个月后不再服用止疼药，逐渐恢复正常饮食。四个月后可以步行5000步左右，目前已稳定九个月。
除此以外，对于有C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或XL184。
7、Ommayya囊留置。这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。这个也是赵军主任推荐的，三甲医院都可做。
反观家母确诊和治理脑膜转移的道路，充满曲折和血泪，以至于2015年6月底，北京军区总院肿瘤科的主任经朋友介绍帮助我分析病情时，一再沉痛地说：失语已经三个月了，你妈妈现在是晚期中的晚期，一切都太晚了。虽然我们在医生的指点下，最终幸运地成为了9291的有效使用者，但漫长的确诊和波折的治疗过程使母亲之间无法说话，视野狭窄到仅剩管状。我至今经常反思：作为家属我们做错了什么？我们在最早的症状出现之时就带母亲去检查，却无任何异常；在病情进展时奔走301医院、宣武医院、北大肿瘤医院和天坛医院，却迟迟无法得到确切的诊断，更不必说有效的治疗。医生都无法确诊的事情，当时的我们竭尽全力也无法做的更好。如果说我们有错，那么错就错在相信癌症是一种慢性病，它的进展会是循序渐进的，会留给我们临时学习的时间，以至于我们长期沉浸于易瑞沙有效的喜悦中，忘记和病友们交流，忘记追踪医学的进展和研读老病友用生命换来的笔记。
应该说，分子靶向治疗的新进展使脑膜转移变得难以预防，但可以控制。如果我母亲经历的苦难可以给大家留下什么参考的话，我认为可以简单总结为以下几点：
一是腺癌患者要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。服用易瑞沙时间较长的患者，可以考虑加量或换为特罗凯；
二是一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时漫长，时间不等人。
三是注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金（丙戊酸钠）和开浦兰（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物因具有肝药酶诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。
四是脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括氨酚羟考酮、吗啡、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。
五是注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。想象一下我们的世界突然变得封闭、黑暗或是充满痛苦，这是何等的恐怖。当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。
最后，愿我们大家和我们的家人都能从容安定，在与癌共舞的道路上且歌且进！
（作为心理学专栏作者的我，用了一个多星期的时间去核实梳理文中的信息，又一个字一个字敲到凌晨，来恭恭敬敬地呈上一份医学科普。从没有哪篇作品是我这样期待被阅读的，因为我从没有这么热切地希望它能对读者有些用处。）
本文系作者授权觅健(www.mijian360.com)发布，未经授权禁止转载。
现在每天如履薄冰，生怕走错路!你的分享如明灯，指引着我!谢谢!
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不知道那个Ommayya囊留置上海哪个医院可以做？
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脑转能不能用特罗凯冲击
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医院没确诊我妈脑膜转移，在今年的六月份出现意识不清，失语，无法走路，亲人不认识，大小便失禁，七月十日吃上印版9291，80毫克每粒。到今天已经快二个月了，现在意识有点恢复，但还是无法行走，失语，大小便失禁，请问楼主这种情况有恢复的希望吗？是不是9291的剂量要加大，能给我支支招吗？同时万分感谢你的治疗方法分享给我们。
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你好，看到你的帖子很有用，我爸爸肺腺癌脑转，现在走路不稳，记忆有很大的偏差，每天右下腹疼痛，靠止痛片维持，现在就是脑袋里的肿瘤怎么办？基因检测都没有突变，那么9291可以用吗？
&回复 wx_：您好，基因检测没有突变，原则上不适用靶向。但有时候没有突变是因为某些突变丰度低，或是检测技术造成的。所以无奈之下可以试一下靶向。用特罗凯，先一日一片。
&回复 wx_：9291是针对特罗凯易瑞沙耐药后产生t790m突变的患者，您家人还没用过特罗凯易瑞沙，不是很合适。更好的选择是先用特罗凯试一下。
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感谢！好文章！
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感谢你写的帖子，辛苦了！
&回复 保佑：谢谢您，愿我们的家人都安好！
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感谢分享，血和泪的经验
&回复 飘/moon雪：谢谢您，希望能对大家有点参考意义就好
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孝心感天！功德盖地！
&回复 真爱一生1：谢谢您的鼓励，愿咱们的家人都平安~
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和我父亲的症状很是相似，可是我父亲现在9291第五个月，又开始脑膜转的症状了
&回复 Andy Zhao：你父亲9291耐药之后怎么治疗的？方便告知吗？
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是不是可以特联合4002加大入脑剂量，或者双倍的特来使用呢？
&回复 wx_：脉冲疗法是单次加到四倍特，但是对于易已经耐药的患者来说效果并不一定好。4002我没有尝试过，不敢妄加评论呀
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谢谢你的帖子！
&回复 围裙妈妈：谢谢您！
&回复 围裙妈妈：不用谢！我们都是在路上的人，要相互帮助，相互鼓励！
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看完了，这个帖子的含金量非常之高，感恩您的付出，让我们对于脑膜有一个很好的了解
&回复 goodkong：谢谢您的鼓励，很高兴能对大家有点参考！
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这一个版块，让我感受到爱和温暖，感恩这里的人和所有
&回复 atu：是的，我也同感！
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辛苦了，非常有意义！感谢你的付出！
&回复 qin：谢谢您，很高兴能对大家有点用！
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祝福你的家人～感恩你的血泪分享！真的很有用～我母亲目前就在吃易瑞沙～才3个月～同时我备了特罗凯～我也在想甘叔的转换用药～我想知道如果一个月易瑞沙一个月特罗凯这样吃可以长期吗？会不会有血药浓度的巨大波动带来一些什么其他的影响？比如吃了特罗凯以后影响易瑞沙效果之类的情况～真的想请教你，我知道你不是专家、医生，只是久病成医，如能提供意见，不胜感激！
&回复 盛夏6854：不建议您这样吃，特罗凯漏服会导致耐药提前，其他靶向药也是如此，建议一种药吃到接近耐药。提前准备好后续的药物。
&回复 盛夏6854：其实医生不认为靶向轮换是好办法，肿瘤细胞频繁受到不同药物的刺激，会加速产生耐药突变
&回复 盛夏6854：谢谢你的帮助～我知道了～如果想启用特罗凯，就彻底放弃易瑞沙～直接用特应该就可以了对不对～为了防止脑转，感觉还是这样好点～谢谢非常感谢您！
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写的非常好，我母亲也有脑膜转移，现在也打算用9291，不知道效果会怎么样
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lunaeleven谢谢你。
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lunaeleven你的介绍很及时，对照路走来，很有感触，中国的医生从没一句提醒的忠告。真的害人不浅。感谢你lunaeleven，好人有好报，愿你好人一生平安。
&回复 缘悦：您言重了，咱们是病友，多多交流。走过的弯路记录下来，就可能变成后人的路边。
&回复 AN！且行且珍惜！：这一个版块，让我感受到爱和温暖
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您说的特罗凯冲击疗法文献是大数据吗？副作用大吗？比3759如何呢？
&回复 戈壁滩的沙枣树：是现在普遍的用法，9291出来之前，通常都会试一下冲击疗法。副作用应该是因人而异，不过我妈妈之前易瑞沙耐药，副作用并不明显。脑膜转移时人一天一个样，先控制病情要紧，根本顾不上副作用。而且相比神经毒性的甲氨蝶呤和替莫唑胺，特罗凯脉冲不算副作用严重的。
&回复 戈壁滩的沙枣树：您试过吗？那么大的剂量，1000mg？有效吗？
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