最新！乳腺癌内分泌治疗10大热点问题最新！乳腺癌内分泌治疗10大热点问题大庆娱乐百家号乳腺癌内分泌治疗难点，一文囊括。激素受体(HR)阳性乳腺癌的内分泌治疗相关问题颇为受到关注。2015年《中华外科杂志》刊载笔者的《乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考》一文，并在2015年上海国际乳腺癌会议上就相关话题进行了大会报告。伴随新的研究数据发表，也出现了新的问题，希望能够通过再次解析内分泌治疗相关的数据，阐述笔者对热点和争议话题的观点，供读者探讨。1哪些绝经前患者需要卵巢功能抑制？既往多项研究共同奠定了他莫昔芬(tamoxifen，TAM)在绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗药物中的地位，2011年EBCTCG Meta分析纳入了既往20项研究，再次证实了对于HR阳性患者5年TAM治疗相较于无内分泌治疗的远期获益。然而，对于绝经前患者中相对更年轻的这一部分人群，统计显示具有更高的复发风险，既往临床研究也一直致力于寻找最佳辅助内分泌治疗方案。最近发布的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》中指出：高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含卵巢功能抑制(OFS)的内分泌治疗，中危患者应考虑使用，对于低危患者不推荐OFS治疗。但在临床应用中，是否可以有更为明确的标准以指导治疗选择，值得进一步研究。SOFT研究中对比了TAM联合OFS组与TAM单药组的疗效，研究的主要终点无疾病复发生存期(disease free survival，DFS)差异无统计学意义。但在研究预设的化疗亚组患者中，TAM联合OFS组与TAM单药组相比，5年无乳腺癌百分比(breast cancer free interval，BCFI)为82.5%和78.0%，绝对获益提高了4.5%。关于OFS的Meta分析中，通过分析可以从化疗联合OFS治疗中获益的患者的临床特征可见，获益患者更多为淋巴结阳性、细胞学分级为2~3级、肿瘤直径大于2 cm的患者，不具有复发危险因素的患者从OFS中获益有限。2007年Meta分析显示，年龄是影响性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa)效果的关键因素，尤其年龄小于40岁亚组患者获益明显。另外，SOFT研究中小于35岁亚组患者获益最多。通过亚群处理效果模式图(STEPP)方法对SOFT和TEXT研究中的HR阳性、HER-2阴性患者进行数据分析，以评估患者从不同内分泌治疗方案中的获益程度，年龄小于35岁是OFS联合芳香化酶抑制剂(AI)的绝对获益的因素之一。因此，年龄与女性卵巢的生理功能直接相关，既是一个评估乳腺癌复发风险的危险因素，又与OFS治疗获益相关，因而在OFS获益选择中具有重要地位。但是，在临床中可能会存在如下问题：①仅年龄小于35岁，而无其他危险因素的HR阳性患者辅助内分泌治疗是否应联合卵巢功能抑制（OFS）？值得注意的是SOFT研究中小于35岁亚组非研究预设，且其中94%的患者接受了化疗，入组患者同时混杂了除年龄外其他复发危险因素。目前尚无仅有年龄小于35岁而无其他危险因素的患者可以从OFS获益的证据。因此，不推荐以年龄小于35岁作为OFS唯一选择依据，应再次确认切实评估病理的细胞学分级、Ki-67指数，兼顾其他复发风险综合评估；并应考虑到年轻患者对OFS相关不良反应的耐受程度，以及患者治疗意愿进行治疗选择。②具有高危因素，预计2~3年治疗后可能进入绝经状态的患者辅助内分泌治疗如何选择？根据前述研究结果，高危患者可以从OFS，特别是OFS联合AI治疗中获益。但这些患者面临2~3年内可能绝经，药物OFS 5年未必是最适宜的治疗选择。综合现有研究结果及全病程管理的理念，笔者认为对此类患者，如果淋巴结4个以上阳性，细胞学分级为3级，明确为高危的患者，可建议患者行卵巢切除后使用AI；如果非淋巴结4个以上阳性、细胞学分级为3级的患者，辅助治疗可以先选择TAM，待确认绝经后再使用5年AI继续治疗。综上所述，绝经前HR阳性患者如为低危者，辅助内分泌治疗首选TAM。年龄作为选择联合OFS首要考虑因素，但不是唯一因素。以淋巴结阳性、细胞学分级为2~3级、肿瘤直径大于等于2cm作为选择OFS的因素综合评估。2OFS联合他莫昔芬还是芳香化酶抑制剂?SOFT和TEXT研究联合分析以及ABCSG-12研究由于纳入了不同的入组患者，通过STEPP方法，TEXT和SOFT研究中高复合风险(composite risk)评分患者，OFS联合AI对比TAM单药，5年BCFI绝对获益达到10%~15%。同时该研究指出，与OFS联合AI治疗绝对获益相关的危险因素为年龄小于35岁、大于等于4个淋巴结阳性、细胞学分级为3级。提示具有上述因素的患者更能够获益于OFS联合AI治疗。对于绝经前患者，我们建议应于术后综合评估患者复发危险因素，综合考虑辅助化疗、内分泌治疗的方案。对于结合年龄考虑需要使用OFS的患者，如存在多个淋巴结阳性(大于等于4个淋巴结阳性)、细胞学分级为3级且评估为高度复发风险的患者，特别是计划采用蒽环类药物联合环磷酰胺序贯紫杉类药物(AC序贯T)方案进行辅助化疗的患者，在评估不良反应可耐受的情况下，可采用OFS联合AI治疗。3绝经前激素受体阳性，完成5年OFS联合AI治疗的患者，后续内分泌治疗的选择？随着OFS在临床应用的增多，医师也会面临着绝经前激素受体阳性患者在结束初始5年OFS联合AI治疗后的内分泌治疗抉择。通常来说会有3种选择：停用内分泌治疗；继续OFS联合AI治疗；换用TAM。此时需要思考两个问题：①哪些完成5年OFS联合AI治疗的患者需要后续强化内分泌治疗？②如果需要强化内分泌治疗，应选择何种方案？ATLAS和aTTom研究共同证实，TAM治疗10年较TAM治疗5年可降低乳腺癌远期复发率，延长内分泌治疗带来了远期获益。但对于适宜延长治疗的患者一直具有争议，St.Gallen共识中曾提出的基于免疫组织化学表型、HER-2状态、脉管癌栓等综合进行复发风险分级评价，以5年复发风险预测大于50%为高危因素，小于10%为低危因素，二者间为中等复发风险。目前我国尚无十分可靠的测评系统。临床仍更多依据肿瘤大小，淋巴结等临床病理因素和激素受体阳性表达率评估远期复发风险，同时，对5年的辅助内分泌治疗反应性和不良反应情况也是要考虑的重要因素。目前尚无完成5年OFS联合AI治疗后的患者延长内分泌治疗的研究结果，但对于绝经后患者，MA.17和ABCSG 6a研究证实了5年TAM治疗后强化AI治疗使绝经后患者获益，MA17R研究提供了5年AI治疗后继续5年AI治疗更优的证据。因而，如果临床中面临完成OFS联合AI治疗5年后未复发的患者，因其从内分泌治疗中获益，为“内分泌依赖”患者，如评估不良反应可耐受，可以建议对于5年辅助内分泌治疗后仍为绝经前患者采用5年TAM治疗；对于5年辅助治疗后已经接近绝经年龄的高危患者可以采用手术OFS联合AI治疗。4激素受体弱阳性(1%~9%)患者是否推荐使用OFS？目前在国际和国内的指南中均推荐对激素受体免疫组织化学染色阳性大于1%的患者使用辅助内分泌治疗，但并未指出这一标准在OFS患者选择中的意义。首先，在评估OFS的ABCSG-12中，将激素受体，包括雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，大于等于10%定义为阳性患者纳入研究，并具体定义10%~50%阳性为激素受体低表达，51%~80%阳性为中度表达，81%~100%阳性为高表达。而在SOFT和TEXT研究联合分析中入组的患者均为激素受体大于等于10%阳性表达的患者。同时，在评估激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌ER界值和临床意义的研究中指出，ER小于10%阳性患者的疾病生物学行为类似于三阴性乳腺癌，此研究认为将三阴性乳腺癌定义为ER和(或)PR小于10%阳性与临床治疗更为相关。因而，鉴于目前缺乏激素受体阳性率为1%~9%患者从OFS获益的证据，不推荐在此类患者中使用OFS，并可以依照激素受体阴性的患者的治疗原则选择辅助化疗方案。在完成辅助放化疗并可耐受情况下，可建议使用TAM进行辅助内分泌治疗，如患者对TAM不能耐受可以停用。5再议使用药物卵巢功能抑制是否应常规进行激素检测？随着OFS药物使用率的增加，在临床实践中面临的实际问题逐渐增多，是否应常规进行激素检测主要存在以下困惑。在患者接受辅助化疗后可能出现化疗诱导性闭经，导致部分医师在临床中判断患者月经状态存在困难，因此考虑需要进行性激素检测以判断月经状态，决定是否联合药物性OFS。针对这一问题，尽管SOFT研究在开展时要求对患者化疗后进行激素检测以确认为绝经前，但临床实践中反复检测激素水平既难以操作又耽误患者治疗时机。目前针对激素水平的检测、方法、仪器、试剂，激素测量参考范围不同，可比性差；我国目前尚无公认、权威的女性不同绝经状态的激素正常值。这些都为解读结果带来困难，因而，激素检测结果不能作为判断月经状态的可靠依据。适合OFS的患者较年轻，化疗后仅为短暂闭经，经过一段时间后月经恢复率高。因此我们建议，应根据化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案。对于化疗前未绝经患者，在化疗结束后直接序贯使用GnRHa，不推荐通过激素检测决定是否使用GnRHa。由于药物OFS的可逆性，部分临床医师存在如下疑惑：是否在使用GnRHa后需要反复检测激素水平，以判断患者的月经状态，决定加用AI的时机？GnRHa联合AI期间是否需要反复检测激素水平，避免因不完全卵巢功能抑制影响AI对绝经前患者的疗效？首先，目前较为全面的OFS中激素检测的数据来自于SOFT-EST研究，其采用气相色谱串联质谱(GC/MS/MS)进行研究，采用2.72pg/mL(10pmol/L)作为阈值进行分析。结果显示，曲普瑞林联合依西美坦治疗组中分别有34.2%(27/79)患者在治疗3、6和12个月时至少出现一次雌二醇(estradiol，E2)水平超过预设的阈值2.72pg/mL(10pmol/L)。但研究中并没有进行以此阈值水平的雌激素水平与无病生存期、总生存期等的相关分析，因此需要更为深入的研究和随访才能确定E2水平高于2.72 pg/mL(10pmol/L)是否与治疗疗效及预后相关。再者，目前临床中未采用这一超低的E2水平作为月经状态判断的标准。因此，使用GnRHa期间的雌激素“不完全抑制”尚无标准和依据。其次，内分泌治疗药物可能影响激素水平，激素水平随自然生理周期波动，亦会受到某些生理因素的干扰。再次，在SOFT和TEXT研究设计中，在使用药物卵巢功能抑制后的6~8周直接开始联合口服内分泌药物，最晚不晚于10周，而无需检测激素水平。因此，我们推荐在临床中使用GnRHa后2~3周可以开始口服AI或TAM，不需反复检测激素。不建议在进行药物OFS期间常规监测性激素水平。且不建议根据所检测的激素水平改变治疗方案。但使用期间，应注意恢复月经等可能提示卵巢功能恢复的临床表现。6使用卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂治疗的不良反应管理在SOFT和TEXT研究中，绝经前患者使用OFS联合AI或OFS联合TAM的主要不良事件与绝经后患者使用AI及TAM的不良反应谱相似，其中OFS联合AI组多见骨质疏松、骨折、阴道干燥；OFS联合TAM组多见血栓症状、潮热和盗汗。因而，我们建议对于用药期间出现的不良反应，应鉴别与之相关的药物，并进行局部或全身的针对性处理。首先，应与患者充分沟通，积极改善患者的生活方式，进行适量中等强度运动。局部处理包括对阴道症状使用局部软膏，对骨关节疼痛进行对症止痛治疗。全身治疗包括：使用植物提取物(如莉芙敏)可以改善潮热、出汗等低雌激素症状。对于使用OFS联合AI的患者建议服用钙和维生素D，定时监测骨密度变化，对于达到治疗标准者，可使用双膦酸盐等骨保护药物。7在SOFT研究中使用药物性OFS达4年的依从性为78%，整体而言不良反应可耐受。一些患者在临床中出现了潮热、盗汗、焦虑等更年期综合征相关症状，经治疗后仍无法耐受，尤其是OFS联合AI治疗的患者应如何进行下一步治疗，以及应该选择停止AI换为联合TAM，还是停止OFS治疗。根据研究结果显示，在TEXT和SOFT研究联合分析中OFS联合AI组与OFS联合TAM组相比，潮热、盗汗、焦虑等更年期综合征相关症状差异无统计学意义，而SOFT研究中OFS联合TAM较TAM单药组明显增加。SOFT-QoL研究中显示，两种含GnRHa的辅助内分泌治疗方案的3~4级不良事件发生率相当，但相比TAM单药明显增加。再者，使用GnRHa为人工绝经的一种方法，人工绝经较自然绝经更易因雌激素水平快速下降而出现“更年期综合征”症状。因此，我们认为，治疗期间更多的“更年期症状”来自于药物性OFS的使用，而非TAM或AI。经全身及局部治疗及处理后仍无法耐受者，建议停用OFS及AI，除外禁忌可换为TAM继续治疗。8GnRHa是否可与化疗合用？目前的研究表明，不同的化疗药物会在不同程度上损伤卵巢功能。理论研究证明，GnRHa通过多种机制对卵巢功能起到保护作用：通过减少促性腺激素分泌从而减少原始卵泡进入分化期，使其不易受到化疗的伤害，并减少化疗药物对卵巢的作用；上调如1-磷酸-鞘氨醇等性腺内抗细胞凋亡分子。从有效性数据方面，POEMS研究为避免后续内分泌治疗的影响，针对HR阴性患者进行了化疗与GnRHa同步应用的研究，结果显示：GnRHa联合化疗显著减少卵巢功能损害并提高妊娠率。同时在探索性终点中，联合治疗显著改善无疾病生存期(DFS)和总生存期(oOS)，差异有统计学意义(P=0.04和P=0.05)。对HR阳性患者，TEXT研究和SOFT研究的用药模式略有不同，TEXT研究中GnRHa治疗组与化疗同期使用，SOFT研究中化疗后序贯GnRHa，两个研究的有效性数据方面差异无统计学意义。我们认为，对于HR阴性患者，如患者有卵巢保护需求和生育需求，可在化疗期间联合使用GnRHa。而对于HR阳性患者，目前仍然缺乏随机对照研究证实GnRHa与化疗同步使用可以进一步提高患者生存获益，考虑卫生经济学、风险/获益比的因素，目前不建议将GnRHa与辅助化疗同步应用。9激素受体阳性患者生育问题及后续内分泌治疗HR阳性患者是否可以妊娠的问题，目前在临床前数据方面存在一定的理论依据，但仍然存在局限及困惑。主要包括：①足疗程内分泌治疗持续时间长，可能延误患者的最佳生育时机。②需要生育的患者，在无法进行标准内分泌治疗情况下，亟待寻找可替代的最佳内分泌治疗策略。③如患者考虑妊娠应何时暂停内分泌治疗，分娩后何时开始继续内分泌治疗，适当的内分泌疗程时长为多久。与此相关的研究正在国际上开展(IBCSG 48-14研究，NCT)，但尚无结果。④最为关键的问题，HR阳性患者妊娠是否安全。既往妊娠相关研究因为“健康母亲效应”，生育的安全性结论未必可靠。2013年的一篇回顾性研究结果旨在探索不同ER状态乳腺癌患者怀孕对预后的影响，但结果未达到统计学阳性结果，未能证实妊娠对HR阳性乳腺癌患者的保护作用。限于伦理原因，很难开展关于生育的随机对照研究，国际上虽然正在进行单臂小样本的临床研究，但未来对于无法开展随机对照研究的问题，将需要更多临床研究及大数据来解决相关问题。基于现有数据、国际指南及临床经验，我们的建议是：①非高危患者，在规范化治疗和随访后未复发者，不应阻止妊娠意愿；高危患者则应充分告知生育及停用药物带来的复发及生存风险。②根据乳腺癌复发特点，规律辅助治疗2~3年未复发患者可考虑妊娠。③妊娠期及哺乳期是否应继续用药，目前缺乏用药方案和疗效证据。根据现有的治疗经验，对计划妊娠的HR阳性患者可以建议停止TAM治疗3个月后开始妊娠，建议停药2年内完成妊娠及哺乳并重新开始内分泌治疗，完成5~10年总疗程。最近在绝经后患者延长内分泌治疗方面产生了新的证据，带来了新的讨论与思考。HR阳性患者在完成5年AI治疗后面临着3种临床选择：停用内分泌治疗，TAM治疗5年和AI治疗5年。限于研究设计，很难开展在5年AI治疗的基础上，对比继续进行5年AI治疗或5年TAM治疗哪者更优的头对头对照研究。回顾既往研究，ATLAS、aTTom、MA.17研究证实了5年TAM治疗后续5年AI/TAM均优于5年TAM。新公布的MA.17R研究针对已经接受了TAM后使用5年AI治疗的患者再延长5年AI治疗，对照组则是停止内分泌治疗的患者。该研究证实了对于可耐受内分泌治疗且内分泌治疗期间未复发的患者，即经治疗筛选的敏感患者，TAM治疗后换用10年AI疗效较5年AI获益。因此，我们认为，已完成5年AI治疗的绝经后HR阳性的患者，可以考虑继续使用5年AI治疗；如出现AI相关不良反应无法耐受或复发风险不高的患者也可以考虑换5年TAM治疗；低危患者可以停药。近年来，乳腺癌内分泌治疗方面循证医学研究数据不断累积，同时产生了临床实践中的诸多问题。我们应从患者的临床获益出发，结合既往研究所获得的有效数据，综合全程管理的理念，以及大数据分析，选择适宜中国患者的乳腺癌内分泌治疗之路。文中表格及参考文献略，详情请戳阅读原文~本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。大庆娱乐百家号最近更新：简介:每天为大家分享更多的娱乐资讯！作者最新文章相关文章基因表达与癌症标志物研发推动个体化医疗时代阅读//5b.cdn.sohucs.com/images//df3fba0a455a8c46f700d.jpeg摘要
癌症治疗药物已经被广泛用于针对特异癌症组织或器官的细胞毒性药物。为了更好的理解在癌症进展和转移过程中潜在的致癌作用和细胞事件的分子机制，如今对那些分子事件的靶向治疗成为可能。靶向治疗可以在细胞水平鉴定相同癌症类型的癌症病人具有不同的基因缺陷，因而需要个性化治疗方法。癌症治疗开始稳固地从“一个配方治所有的病人”到更个性化的治疗转变，根据每个病人特异的基因突变来特异地治疗。个性化医疗需要鉴定相关指标和标记物来引导治疗决策使治疗效果更有效。癌症生物标记物经常被用来进行临床诊断和预后，同时也是鉴定有相应反应患者及预测癌症患者治疗反应。微阵列和测序技术的快速突破和发展可能是朝向“个性化-生物标记物驱动癌症治疗”或“个性化医疗”的时代的主要工具。在此篇文献中，我们的目标是提供最新的关于癌症生物标记物及其在个性化医疗中的作用的最新知识和概述，强调基因组学在对新的潜在靶向疗法的实施和新型癌症生物标志物的发展以提高癌症治疗的效果的作用。
后基因组学进展强调导致癌症的特定分子事件，如DNA突变、基因扩增和染色体重组。新型癌症药物可能靶向特定分子事件或者特定细胞信号分子，产生空前的独特的抗癌活性。基因表达图谱已经被实施，以在普通癌症中进行辅助治疗。基因表达特征已经被实施，以在相关癌症中进行辅助治疗。因此，个性化方法已经代替“一种号码适合所有”的方法。
大规模平行测序的出现导致在通往“精准医疗”或“生物标记物 - 驱动抗癌治疗”道路上生物标记物的发现和临床试验设计的本质上的改变。相关文献已广泛地界定生物标记物地定义。Gallo等概述了大多数的概念，认为生物标记物为“任何可以在体内检测的，可能影响对任何疾病的发病率或结果的解释或预测的生物物质”。然而，存在有关条件的争论。因此，最近Gallo等报道了生物标记物的定义：“任何可以在生物标本测量的可能与健康 - 相关的结果有关的物质或分子”。我们认为这个定义太宽泛，应该也包括生物标记物与病人临床结果地特定关系。因此，更能被接受的更好的由生物标记物工作小组定义为“它是一种生物分子能评价为正常的生理，病理过程或对治疗干预的药物反应的指标”。这个定义，已经超过10年了，被认为是全面的，并且足够广泛，包括所有当前生物标记的应用。此外，生物标记可以在分子或细胞水平上定义（DNA，RNA，和蛋白质），利用生物标本（血浆、血清或尿）、组织或放射性进行评估。
因此，最近在个性化医疗方面的进展需要制定指标或标记，有助于选择合适的患者进行此类治疗，并且评估哪种疗法对患者来说是最有效的。基因组研究和在发现和验证新的生物标记物的广泛研究，以及靶向分子抗癌治疗的发展，可能是个性化医疗发展的关键基石。在个性化医疗和治疗中应用基因组医学的范例如图1所示。
生物标记物的术语，发现和应用
癌症“肿瘤”是一种在细胞水平发生的DNA改变的疾病，这种改变在肿瘤中能够检测到。生物标记物可以被划分为三大类：例如，DNA生物标记物，DNA肿瘤生物标记物和一般的生物标记物。DNA指导细胞结构和功能需要的蛋白合成，因此DNA携带的基因编码信息必须稳定。DNA生物标记包括DNA序列水平的变化，如插入、删除、单核苷酸多态性（SNPs）和短串联重复序列。最常用的DNA改变类型是SNPs，对于大多数应用来说都是双等位基因，产生三种可能的基因型。
图1 在个性化医疗和治疗中利用基因组学的范例
在个性化医学和治疗利用基因组学的范例，包括发现的基因改变参与癌症初发或进展，识别有前景的预测和预后标记物选择适当的抗癌治疗，最后的基于每个病人分子特征地个性化诊断和治疗。
不同于DNA生物标记，DNA肿瘤标记代表特定肿瘤的特异生物标记。这些生物标记可以被认为是一种强有力的工具来改善癌症治疗的结果，并减少癌症死亡率，当它们被正确地用于早期癌症检测和治疗策略选择或者识别可能对特定治疗作出反应的患者的亚组。此外，DNA肿瘤生物标记可用于预后或对患者整体预后的预测。另一方面，一般的生物标记可能不太针对特定的癌症；因此在治疗结果的预测或预后中使用较少。
预后生物标记在于预测疾病进程，而预测生物标记在于检测治疗反应。由于单臂研究的误导性结果，需要进行随机对照的数据，以明确识别和区分预测和预后生物标记物。
新的生物标记的发展涉及多个阶段，首先是在基础研究中被发现和临床前的探索，然后通过临床研究验证生物标记物以确定其潜在的无论是回顾性的还是前瞻性的评估发病能力，然后是临床实施。整个过程的目的是建立一个临床可靠的生物标志物来支持决策和改善病人的治疗结果。在无效或定义不明确的代理端点的基础上应用生物标记可能会导致无法达到所需的预测能力。另一方面，在以前的研究中，尽管使用了存档的标本进行了训练，但很少有预后基因-表达的特点得到验证。
Pepe等假定一种用于发现、评估和验证生物标记物的结构化相位模型，这类似于药物开发中使用的模型。该模型已被其他人进一步采纳和修改。结构化的相位模型包括五个阶段。在第一阶段，临床前研究是为了识别和探索潜在的生物标记物，而临床试验的验证则在第二阶段进行，以确定其潜在的能力来确立这种疾病。随后，回顾性和前瞻性研究分别在第三阶段和第四阶段进行。最后，癌症控制研究在第五阶段通过人口筛选进行。
标准化验证过程的缺乏是在个性化医疗实践中采用生物标记的最大挑战，这可能是由于肿瘤种类、治疗方法和测试过程本身的异质性。验证研究也受到许多因素的限制，例如小数据集、实现端点所需的长时间、统计错误、高成本以及回顾性分析中固有的偏差。新的生物标记测试可以在完成硬验证过程之前进行商业应用；尽管与新药物开发过程形成鲜明的对比，但这种模式可能存在。因此，在批准任何商业化药物之前，必须严格论证其效力和安全性。图2总结了在临床实践中从识别潜在的癌症生物标记物到实现癌症生物标记物的步骤。
图2 在临床实践中识别和验证潜在的癌症生物标记物的步骤
从识别到实施癌症生物标记物的步骤包括：用于确定潜在癌症生物标记物的临床前研究、用于分析和验证候选生物标记物的分析研究、生物标记性能临床评估的验证研究、用于鉴定生物标记临床前检测能力的回顾性研究，以及最终，癌症控制研究，以评估人口中生物标志物的减少能力。
用于生物标记识别的技术
高通量方法的快速发展使集成的组学技术得以实现，其中包括广泛的频谱平台，如基因组学、转录组学、蛋白质组学、表观基因组学和代谢组学分析。这些技术可以检测突变，基因图谱，小RNA，蛋白质表达模式，以及DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传变化。人类基因组的第一稿在2001年2月已经完成，使用由Lander等人开发的毛细管测序技术。随后，根据焦磷酸测序、单分子实时技术或纳米孔技术（称为第三代测序），开发了其他测序平台。测序和基因组研究能够识别可能与癌症发生和进展有关的基因改变，以及患者对靶向治疗、生存和治疗结果的反应的可变性。基因组的改变也可以通过大规模的并行测序来检测。
基于蛋白质的技术包括质谱法、液相色谱法、串联质谱法、蛋白质阵列和抗体分析。蛋白质组学也在个性化医疗的发展中起着重要作用，它能检测出蛋白质生物标记物。蛋白质组学分析允许对与细胞反应相关的蛋白质表达变化进行定量和定性评估，从而为监测靶向治疗提供了非常有效的工具。
此外，转录因子分析检验基因表达的水平，代表基因活性。对基因表达谱的评估可以解释癌症进展的分子层面，因此可以将癌症患者的基因表达谱的相似性和变异作为潜在的生物标记。此外，微阵列也被用于评估基因表达谱，而RNA测序可以区分不同的亚型，为每个转录本提供单个的基本分辨率，并允许大范围的动态表达变化。
表观遗传变异，包括组蛋白修饰，染色体或DNA甲基化，在不改变DNA序列变化的情况下可能影响基因的表达模式。癌症细胞容易发生表观遗传变异。用于识别组蛋白修饰的技术包括DNA测序技术和DNA微阵列，再加上染色质免疫沉淀，而DNA甲基化状态可以通过亚硫酸盐处理和测序来确定。表观遗传因素已被当做是某些癌症的生物标记。例如，被选定的基因的甲基化特征，如非小细胞肺癌（NSCLC）ALX1和前列腺癌RASSF1A的甲基化特征，可以用来预后，并与患者的无复发存活率相关联。此外，组蛋白修饰剖面分析还揭示了肿瘤转移和浸润性的联系。综合“组学”分析能更好地理解癌症发展中的关键分子，并能识别预后和预测癌症生物标志物，以便更好地评估和跟踪癌症患者。
利用生物标记物实施个性化医疗
对于癌症患者的传统临床治疗方法，选择适当的化疗主要是基于肿瘤的组织病理评估和肿瘤产生的主要器官。分子上，肿瘤发生涉及到大量基因异常和畸变。相关机制，如致癌基因，存在于所有肿瘤类型中。到2010年，已经有超过50 000篇关于癌症生物标志物的研究论文发表。生物标记的利用对于早期诊断、病人分型、分期、预后以及药物疗效、毒性和疾病风险的评估都是至关重要的。理想情况下，生物标记应该是特定的和灵敏的，它们的浓度与肿瘤负荷成正比，以反映疾病临床阶段及病人对治疗的反应。
生物标记主要被归类为预测和预后标志，尽管一些生物标记可能同时应用于这两个目的，例如MGMT启动子的甲基化作用和循环肿瘤细胞（CTCs）。遗传变异和特定的多态性可能会导致对某些类型的癌症的易感性，以及对某些治疗的反应。对这些多态性的识别可以为合适的病人使用适当的治疗方法，从而加速个性化医疗时代。根据基因分析选择靶向治疗携带特定基因畸变患者的潜在的成功治疗结果至关重要。
“组学”技术的出现，如基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，可能是发现癌症患者的新型预后和预测生物标志物的主要来源。此外，对这些生物标记物的验证将为个性化医疗铺平道路。表1列出了目前可用的预后生物标记物，而选择癌症的预测生物标志物及其临床效用和意义则在表2中进行了总结。
预后生物标记
预后生物标志物被用于监测癌症治疗，评估癌症等级，并检测单个患者的疾病缓解或复发的发生率。通过确定编码蛋白质的基因或DNA甲基化的改变、多态性的存在，或发现小RNA（miRNAs）或CTCs ，可以将预后生物标记与特定类型的癌症联系起来。DNA修复中涉及到编码蛋白的基因突变，如乳腺癌1基因（BRCA1）、乳腺癌2基因（BRCA2）、TP53和毛细血管扩张性共济失调突变（ATM），使患者面临更高的乳腺癌风险。这些基因的畸变可以遗传。例如，一个等位基因中的BRCA2突变会损害BRCA2蛋白质的合成，并破坏修复系统。因此，携带上述基因改变的个人有患乳腺癌的风险，并且应该定期进行检查。另外，在编码谷胱甘肽-S-转移酶（GSTP1和GSTM1）的基因中发生突变和前列腺特异抗原基因G158A多态性可能会增加前列腺癌的风险。在基因编码的腺瘤性结肠息肉病（APC）中携带组成型突变的个体，有家族性腺瘤性息肉病的风险，这是一种常染色体显性遗传病，其特征是息肉和肠道癌的可能性增加，如结肠直肠癌（CRC）。
通过全基因组关联研究和发现各种药物遗传生物标记物，可以快速发现复杂遗传性疾病的发病机制中的基因突变。使用MammaPrint Symphony基因表达分析是发现乳腺癌预后标志的另一个例子。一个70个基因的小组可以对肿瘤的过程进行动态的评估，根据高或低的复发风险对病人进行分类。与分子亚型一起，这些分析所产生的信息使肿瘤学家能够选择适当的化疗和激素疗法。Nguyen等人比较了基于微阵列的印迹测试和癌症亚型的临床评估，并评估了乳腺癌患者的治疗反应。他们报告说，在接受治疗之前，乳腺癌患者的BCL2、GRB7、KRT6B、KRT17和CDH3的表达水平差异可以预测结果。考虑到分析基因表达对治疗反应预测的优势，印迹测试显示了癌症治疗个性化的价值以及应用疗法可能带来的好处的评估。
表1 选定癌症的预后生物标志物，它们的临床效用和意义
生物标志物
临床效用和意义
PR阳性比PR阴性患者存活率更高
ER阳性比ER阴性患者生存更好
高BRCA1表达对未经治疗的患者的预后更差
HER2-阳性肿瘤患者比HER2阴性的患者的预后更差，癌症更有浸润性
MammaPrint
一种70基因的分析方法用于将患者分为高或低风险复发的人群
用于确定复发分数的21基因多元分析
结肠直肠癌
血清水平升高与患者预后不良有关
18染色体LOH
与患者的转移和预后不良有关
携带BRCA2突变的患者癌症风险增加和预后不良
外周血增加的CTCs与预后不良相关
高PSCA表达与较高的阶段、转移和预后不良相关
升高的血清水平和增加的uPA表达与前列腺癌骨转移相关
非小细胞肺癌
高的brca1表达在未经治疗的病人中赋予更坏的预后
高TP53的表达表明未处理病例的预后不良
KRAS突变与预后不良，更糟糕的整体存活率，以及较短的无病存活率相关
在未接受治疗的患者中，较高的RRM1表达，赋予更好的预后
注：BRCA1，乳腺癌1基因；BRCA2，乳腺癌2基因；CEA，癌胚抗原；CTC，循环肿瘤细胞；EGFR，表皮生长因子受体；ER，雌激素受体；GIST，胃肠道间质肿瘤；HER2，人类表皮生长因子受体2；KRAS，Kirsten鼠肉瘤病毒致癌基因；LOH，杂合性丢失；OS，整体存活率;公关,孕激素受体；PSCA，前列腺干细胞抗原；RRM1，核糖核苷酸还原酶信使1；uPA,urokinase-type尿激酶型纤溶酶原激活物。
表2 选定的癌症的预测生物标记物，它们的临床效用和意义
生物标记物
临床效用和意义
高PR表达预测对它莫西芬治疗的有益反应
高细胞ER表达预测淋巴结阴性患者受益于基于它莫西芬的化疗
高BRCA1表达预示对化疗有反应
HER2过表达预示对曲妥单抗作为辅助治疗或在癌细胞转移情况中有反应
Akt激酶异构酶
在HER2阳性转移性癌症患者中，Akt激酶异构酶和活动预测对根据曲妥单抗治疗有反应
结肠直肠癌
18染色体LOH
预测5-FU辅助化疗的益处
EGFR1扩增预测对抗EGFR1抗体疗法的反应
KRAS突变反向预测对EGFR靶向治疗的益处
非小细胞肺癌
高BRCA1表达预测对化疗的抗性
高TP53表达对顺铂的敏感性；TP53突变预测对顺铂的抗性
KRAS突变预测在早期疾病中缺乏对辅助化疗的反应以及在晚期疾病中对EGFR靶向或TKI的治疗的耐药性
注：BRCA1，乳腺癌1基因；EGFR1，表皮生长因子受体1；ER，雌激素受体；5-FU，氟尿嘧啶；HER2，人类表皮生长因子受体2；KRAS，Kirsten鼠肉瘤病毒致癌基因；LOH,杂合性丢失；PR，孕激素受体；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。
此外，miRNA分子的存在可能与某些类型的癌症相关，如肝细胞癌（HCC），可作为多发性骨髓瘤和肾细胞癌的预后生物标志物。有意思的是，miR-362-3p过表达导致细胞周期阻滞和抑制癌细胞的迁移，从而使CRC患者的无病生存得到更好的预后。
DNA甲基化的改变也可以被认为是一个很好的预后标志。超甲基化可能阻断癌症组织中致癌基因或肿瘤抑制基因的启动位点，从而导致基因表达或改变的丧失。
此外，在血液中出现的CTCs也可能被认为是预后因素。来自肿瘤的细胞在经过血管床和血管壁后，可能会被释放到血液循环中。Chang等人报道，与血管壁和血液接触的每克肿瘤细胞中，大约有106个肿瘤细胞每克肿瘤重量被释放或与肿瘤肿块分离。据推测，在周围血液中，CTCs的存在与其他组织中发生的转移和继发性肿瘤呈密切正相关。因此，每10毫升血液中少量CTCs甚至一个细胞的存在可能预示着预后不良。
预测生物标志物
预测生物标志物在提供有关给定治疗的预期和可能反应的数据方面起着重要作用。此外，它们可能有助于巩固对给定疗法的决策。柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒致癌基因（KRAS）基因突变是在癌发生过程中很早就发生的一种改变。最早支持KRAS突变与结肠直肠癌进展之间关系的报道发表于1988年。KRAS基因在密码子12和13中的突变状态被记录为对CRC进展患者的靶向治疗能力评估的预测标记之一，当使用西妥昔单抗或panitumumab作为治疗单克隆抗体时。这些单克隆抗体针对的是表皮生长因子受体（EGFR），直接作用于细胞外域。EGFR级联通过信号分子，包括MAPK、PIK3和JAK/STAT 来提高CRC细胞的生长和存活。靶向治疗的实施会抑制肿瘤细胞的进展和提高细胞凋亡率。相反，在KRAS基因的12或13密码子处没有突变是一种有益的正向预测生物标记。值得注意的是，在KRAS12和13密码子处没有突变的患者表现出EGFR表达的增加，可能对上述治疗没有或是更坏的反应，尤其是如果在KRAS61或146密码子处也携带有突变，或者是BRAF基因的突变。
ERCC1是一种编码DNA修复的必需蛋白质的基因，它是对肝脏和肺癌靶向治疗反应的另一种预测生物标记。据报道，高ERCC1表达与HCC患者和NSCLC 患者的顺铂耐药性相关。此外，mTOR和c-erb-B2的过度表达可能表明，由于这些基因存在于肝脏致癌性中，肿瘤具有浸润性。
此外，CTCs也可以被认为是一种有价值的预测工具。在治疗过程中，在治疗前及在治疗后，不同的时间点检测CTCs，可以预测治疗结果。对CTCs的分子描述将有助于预测治疗的反应，正如Reinholz和他的同事所证明的那样。他们报告说，来自于转移性乳腺癌患者CTCs中乳腺蛋白1的mRNA表达降低，可能有助于预测患者对癌症治疗的反应。
常见癌症中的基因表达特征和应用
对致癌和癌症特征的全面了解越来越重要。在过去的十年中，大规模的系统测序工作已经实施。癌症基因组图谱和国际癌症基因组联盟为研究人员和肿瘤学家提供了更深入的研究，以了解癌症的复杂性。特别地，基因组、转录和表观基因组畸变的混合，与致癌作用有关。尽管癌症基因组很复杂，但实体肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌，可能是由一些突变引起的，同样，血液恶性肿瘤可能是由更少的突变引起的。来自同一组织的癌细胞具有不同的分子特征，因此，这些差异可以应用于临床预后，并指导适当的治疗。DNA微阵列的利用已经使人们对癌症细胞的转录活动有了全面的了解。此外，癌症细胞的分子特性将使癌症的新潜在目标得以实现，并开发新的治疗方法和癌症生物标记物来监测癌症治疗的有效性。最近，大量关于乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌等癌症的基因组报告已经发布。他们的目标是确定可能有潜在目标或与耐药性相关的基因组改变，从而进行个性化的癌症治疗。最好的例子是关于乳腺癌基因组的研究，它确定了乳腺癌的具体分子改变的潜在靶标。携带与DNA修复相关基因突变的女性，如BRCA1和BRCA2，患乳腺癌的风险更高。
miRNA表达图谱
在过去的十年中，miRNA已经引起了极大的关注特别是在癌症基因靶标和新的癌症分类的实施阶段。大规模的miRNA表达谱分析“miRNAome”潜在地确定了适用于多种癌症的miRNA特征。具体来说，这些microRNA与特定的肿瘤抑制基因或癌基因在不同组织起源的癌症中有明显的相互作用。例如，miR-17、miR-20和miR-92在淋巴瘤的发展过程中通常与c-Myc有关，而在胃、前列腺和肺癌中，miR-106a过度表达与肿瘤抑制子RB1的下调有关。此外，在miR-20a和TGFBR2的表达水平之间反向相关。
因此，miR-342的表达水平较低可能会导致对他莫西莫治疗的抗性。与此同时，逆转的miR-342表达可能是一种有效的反应和治疗方法。在同样的情况下，miRNA在膀胱癌中可能被认为是有希望的预测和预后标志，而对miRNA表达下调与发育不良有显著的相关性。在被研究的与膀胱癌有关的miRNA中，15个miRNA的表达与顺铂化疗的反应密切相关，而5 个miRNA的表达则与存活时间相关。此外，三种miRNA的表达，miR-886-3p，miR-923和miR-944，与化疗反应和存活时间相关。
乳腺癌可以根据基因表达谱分为四类，每一种都由分子生物标记群定义。这些包括（1）细胞腔-a类是雌激素受体（ER）-阳性和低组织学等级，（2）细胞腔-b类，具有高组织学等级的雌激素受体（ER）-阳性，（3）基底类，即三重阴性，也就是雌激素受体（ER）-阴性，孕酮受体（PR）-阴性，和人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为“erbB-2”）-阴性，和（4）类似于HER2的类，通常是erbB-2过度表达，并且是HER2阳性。这四个类可以通过微阵列研究来区分。腔内癌表现出的遗传生物标记物的表达增加，让人联想到正常的乳腺上皮细胞，如腔内细胞角蛋白，而基底细胞样癌则不会过度表达这种基因或E-cadherin上皮细胞钙黏蛋白。相反，基底细胞样癌与其他标记相关，如细胞角蛋白5、c-Kit、肝细胞生长因子、表皮生长因子受体和胰岛素生长因子。此外，大多数BRCA1突变相关的乳腺癌都具有基底细胞样癌的分子特征。最近，DNA微阵列检测基因表达谱被用作一种预后工具，用来确定对癌症治疗的反应和预测生存结果。一个这样的例子是，由70个基因组成的MammaPrint（Agendia，阿姆斯特丹，荷兰）的分析，用于将病人分为高或低风险组。另一个例子是基于qRT-PCR的对癌类型DX（基因组健康，雷德伍德城，CA）的分析，其中包含21个基因的特征。这两种分析方法都可以提供非常有效的预后信息，并将帮助医生选择早期激素反应的乳腺癌患者，这些患者很可能会复发。这两种检测方法的特征包括ER、HER2、PR-调控的转录本和与增殖相关的基因，这些基因在评估乳腺癌复发的可能性方面非常有效，并将患者分类为高、中、低或低风险的复发组。此外，癌型DX分析可用于评估它莫西芬或其他辅助化疗的反应，如氟尿嘧啶。侵袭性基因图谱（IGS）是另一种与转移有关的乳腺癌的基因特征。该特征的特征是CD44-阳性和CD24-阴性患者。有趣的是，IGS证明了对存活的预测和无转移间隔的正相关不仅对于乳腺癌患者来说，肺癌和前列腺癌患者也是如此，这表明IGS可能代表不同起源的癌症细胞的普遍共同特征。
结肠直肠癌
目前还不清楚与CRC有关的分子变化，也没有任何新的分子生物标记被证实用于临床诊断或预后。CRC的多步骤进展可能涉及到编码KRAS、APC、P53和失配修复（MMR）的基因的改变，以及转化生长因子（TGF）途径的蛋白质。通过比较疾病不同阶段的正常和肿瘤组织样本，对CRC的基因表达进行了分析。使用微阵列，23个基因被认为是复发的潜在预测因子，即使是在阴性淋巴结的患者中，在无病生存期的情况下复发。这一特征可以用来将阴性淋巴结的CRC患者提升为辅助抗肿瘤治疗。
前列腺癌的起始和发展是由基因的改变和重新安排引起的，这些改变最终导致了致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活。这些变化通常包括肿瘤抑制基因编码的磷酸酶删除和染色体10(PTEN)上张力蛋白同源物删除及编码E-twenty-six特定(ETS)相关基因(ERG)的基因与跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2) 易位，导致TMPRSS2-ERG融合基因生成和转录增加。其他常见的基因变化包括雄激素受体基因和c-MYC的扩增，以及CDH1、RB1、RAF、SMAD4和NKX3-1基因的缺失。PCa基因3（PCA3）是一种预测生物标志物，最近被广泛研究。PCA3是一种ncRNA，它对前列腺组织非常专一，在PCa中过度表达，指示浸润性肿瘤。基因融合TMPRSS2-ERG和CTC计数，已经被证明与去势抵抗性PCa的预后相关，可以作为预测生物标记，为个体患者提供更个性化的治疗方案。
通过结合微阵列分析和qRT-PCR，确定了一种5基因的肺癌特征图谱，并对其进行了预测，以预测整体存活率和无复发存活率。类似地，在手术治疗后，12个基因被确认与肺癌复发有关。这一特征可以比目前的肺癌分期系统更有效地对病人进行分类，比如将等级1B的病人分类为易受辅助化疗的病人。此外，这12个基因还可以预测化学敏感性和/或对包括卡铂、顺铂、埃罗替尼、紫杉醇和吉非替尼的化疗抗性，这些都是用于肺癌治疗的常用药物。
相同的改变或类似某些癌症的分子特征可能导致不同个体的不同表现由于肿瘤的异质性，从而导致变化的疗效诊断或预后标记，潜在的癌症治疗选择，治疗结果，和两个看似相同类型的癌症生存时间。因此，对每个癌症可用性的诊断、预后和预测生物标志物的分子改变将成为今后临床实践的一个关键特征，允许准确和精确预测病人对治疗地响应，这些治疗适当的分层分为特定的组，具有挑战性的癌症个性化治疗。通过个性化治疗，患者可以根据其特异性的分子特征或特点来描述这些个体肿瘤组织并优先选择有针对性的治疗药物。HER2阻断（曲妥珠单抗）在HER2阳性乳腺癌中，在CRC和慢性粒细胞性白血病中酪氨酸激酶抑制剂，以及EGFR -突变型肺癌的EGFR 抑制剂被临床诊断为靶向治疗的例子。事实上，目前的反应是在不同类型的癌症患者中，使用过的抗癌疗法可能会有10%-&90%的变化。另一方面，新靶向疗法对少数患者来说可能非常有效，这表明了对可能会对特定靶向治疗作出反应的患者的前瞻性识别的临床价值。一种能够区分反应者和非反应者对靶向治疗的预测生物标志物，也可以识别出高反应率癌症患者和/或提高其生存率。这将有助于为这些癌症患者提供信息治疗决策和结果改进。表3总结了选定癌症的靶向治疗、目标基因或受体，以及用于评估其有效性的预测生物标记物。
表3 针对选定癌症的靶向治疗和用于疗效评估的预测生物标志物
癌症类型和靶向治疗的使用
预测生物标志物
对HER2阳性乳腺癌转移患者的首次或辅助治疗
HER2过表达
帕妥珠单抗
对HER2阳性乳腺癌转移患者的首次治疗
HER2阳性乳腺癌转移患者ER、PR和HER2三阳性绝经后乳腺癌患者
HER2过表达HR阳性，HER2阳性
西妥西单抗
EGFR阳性结直肠肿瘤转移患者
EGFR蛋白表达
化疗的结直肠肿瘤转移患者和EGFR阳性结直肠肿瘤患者
野生型KRAS
非小细胞肺癌患者EGFR突变
EGFR激活突变
非小细胞肺癌转移患者EGFR19外显子缺失或21外显子突变首次治疗
EGFR缺失或突变
ALK阳性非小细胞肺癌进展患者接受色瑞替尼治疗期间或之后
ALK阳性非小细胞肺癌局部晚期或转移患者
EML4-ALK易位
注：ALK，即退行性淋巴瘤激酶；BC，乳腺癌；CRC，结直肠肿瘤；EGFR，表皮生长因子受体；EML4，类似棘皮动物微管相关蛋白4；ER，雌激素受体；HER2，人类表皮生长因子受体2；HR，激素受体；KRAS，柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒致癌基因；NSCLC，非小细胞肺癌；PR，孕激素受体。
曲妥单抗，帕妥珠单抗和拉帕替尼靶向HER2
曲妥单抗（赫赛汀）是一种针对HER2的抗体疗法，它通过在其结构域IV上发挥作用，在大约10%的乳腺癌中被放大。帕妥珠单抗（Perjeta）是一种经过批准的单克隆抗体，针对HER2的配体域II。拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是另一种针对HER2和EGFR的药物。在两大美国和欧洲研究小组的研究中，对HER2阳性乳腺癌患者的传统辅助化疗的加入曲妥单抗，在总体生存率和无转移间隔方面有显著的提高。拉帕替尼也是一种TKI，它的靶标是HER2，并且与EGFR1细胞内域具有很高的亲和力。最近，在实施这种治疗方法之前，经批准对具有侵袭性HER2阳性乳腺癌的患者进行帕妥珠单抗，曲妥单抗和多烯紫杉醇联合治疗。有强有力的证据表明，将两种HER2靶向疗法（曲妥单抗，拉帕替尼或帕妥珠单抗）结合起来，无论转移性或新辅助治疗，与单一的抗HER2治疗相比，都能改善患者的预后。这可以解释为协同作用的致癌基因脱瘾剂的管理，通过两种不同的药物阻断相同受体的两个不同的位点达到更多的好处，更重要的是，激活免疫系统并行致癌基因的死亡可能涉及到免疫细胞死亡。
伊马替尼，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向EGFR
EGFR是一种酪氨酸蛋白激酶受体并参与到CRC启动和进展的关键信号通路中。伊马替尼、西妥昔单抗和帕尼单抗，是TKIs靶向EGFR，用于治疗转移性CRC。早期的研究表明，在只服用西妥西单抗治疗时比服用西妥西单抗和伊立替康的联合疗法，过表达EGFR的转移性CRC患者的反应率更低。此外，伊马替尼还被临床用于治疗慢性颗粒性白血病和胃肠道间质瘤（GIST），在基因编码血小板衍生生长因子受体A（PDGF-RA）或致癌基因KIT 中携带突变。据推测，伊马替尼以c-Kit为靶标，在GIST患者中实现癌症控制。此外，伊马替尼可以激活先天免疫反应，并导致持续的目的反应和患者的长期稳定。伊马替尼是慢性骨髓性白血病患者的一线治疗，特别是在早期阶段。它能使Abelson小鼠白血病病毒致癌基因同源基因1（ABL1）编码的蛋白质失活，通过与ATP在其结合位点上的竞争，从而抑制ABL1的激酶活性。据报道，伊马替尼也会灭活其他癌基因类蛋白和它们的激酶，如PDGFR，细胞Rous肉瘤病毒非受体酪氨酸激酶（c-Src），Tec，以及红细胞生成肝细胞受体酪氨酸激酶（Eph）。
西妥昔单抗和帕妥珠单抗也是用于治疗转移性CRC的EGFR靶向单克隆抗体。然而，仅仅依靠EGFR的阳性表达是不能达到对这两种药物的预测结果。临床试验报告说，KRAS突变可以有效地预测对这两种药物的耐药性。很少有病人携带KRAS突变的肿瘤对西妥西单抗和帕妥珠单抗治疗有反应。KRAS突变，EGFR基因拷贝数变异，以及BRAF和PIK3CA突变，也可以用于预测患者的低反应率或二次抵抗抗表皮生长因子受体疗法。
克唑替尼靶向EML4-ALK
大量的研究已经证明了NSCLC的个体间肿瘤的异质性。根据驱动基因改变，非小细胞肺癌分为多个亚型，如BRAF，KRAS，HER2和EGFR突变，以及编码间变性淋巴瘤激酶(ALK) 基因易位，编码c-ros致癌基因1受体酪氨酸激酶(ROS) 基因重组和在转染过程中酪氨酸激酶受体(RET)编码重排的基因融合。到目前为止，表皮生长因子受体的变异和棘皮动物蛋白类蛋白4（EML4）-ALK的致癌基因易位被认为是最常见的。针对任何确定的特定基因组变异的有效靶向制剂肯定会改善NSCLC癌症治疗的结果。对以EML4-ALK易位为靶标的抗ALK克唑替尼（Xalkori）的研究显示了比较好的结果。57%的患者对药物治疗有72%的6月无进展生存率报告。克唑替尼在2014年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗晚期或转移性ALK易位阳性NSLC的临床治疗。
靶向治疗耐药性
针对肿瘤蛋白的治疗方法，如抗HER2（曲妥单抗）、c-Kit抑制剂（伊马替尼）和ALK抑制剂（克唑替尼），已经成功地开发并被广泛应用。然而，致癌基因去成瘾已经面临一些挑战，例如对靶向治疗的耐药性出现。有人提出，可能是由于继发性基因组事件、基因组不稳定、以及肿瘤内和肿瘤间的异质性引起的耐药性。此外，耐药性可能是由于信号通路或反馈回路的改变，就像细胞毒性化疗的情况一样。最近纵向测序设备的“组学技术”进行的全外基因测序可以帮助肿瘤学家更好地了解潜在的耐药性机制，从而同时管理好几个与该肿瘤的个性化特征相匹配的靶向疗法。此外，组学技术促进了全面的预测生物标记的开发，从而更好地评估治疗反应。最近，利用纳米技术和低克隆纳米体来靶向HER2的不同的表位，已经被证明是纳米医学中最有效的靶向系统之一。图3显示了当前可用的生物标记和针对不同类型癌症的靶向疗法的身体图谱。
图3 目前可用的生物标记和针对不同类型癌症的靶向治疗的身体图谱
用于评估乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的靶向治疗方法的预后和预测生物标志物的身体图谱。HER2，人类表皮生长因子受体2；EGFR，表皮生长因子受体；ALK，间变性淋巴瘤激酶；PR，孕激素受体；ER，雌激素受体；BRCA1，乳腺癌基因1；
KRAS，Kirsten鼠肉瘤病毒致癌基因；CEA，癌胚抗原；LOH，杂合性丢失；CTC，循环肿瘤细胞；PSCA，前列腺干细胞抗原。
结论和展望
最近在分子诊断方面的进展为在肿瘤学领域应用个性化医疗提供了必要的工具。测序和微阵列方法的快速发展可能会促进新的生物标记物出现和针对不同个体癌症患者的靶向治疗，从而为个性化医疗的新时代铺平道路。最近已经发布对大多数常见癌症类型，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌的综合基因组研究。这些研究帮助确定了大多数可能被靶向或与耐药性相关的基因组改变，从而使个性化的癌症治疗成为可能。对靶向治疗的耐药性可能是由于继发基因组的改变或不稳定和肿瘤内的异质性导致的。因此，克服耐药性将涉及到相应的靶向治疗的伴随管理和使用特定的预测生物标记。更好的全面理解和对由预后和预测生物标志物同步提供的信息进行适当的评估能够进行更快更早的诊断。预测标记也有助于减少对治疗的毒性和耐药性，并评估患者对靶向治疗的适应性，换句话说，“个性化的生物标记驱动癌症治疗”或“个性化医疗”。
综合的组学研究为癌症发展和进展的关键分子提供了更好的理解和识别。此外，微阵列技术的突破、自动DNA和RNA测序、质谱分析、比较基因组杂交等，能够识别出良好的预后和预测癌症生物标志物，以便更好地评估和跟踪癌症患者。
个性化医疗的一个主要局限是对每个病人进行独特的基因分析。事实上，每个基因的改变都是低发生率的。因此，药物的发展是由基因组改变所驱动的，而基因组改变的频率较低。
为了克服这一障碍，科学家需要开发基因组算法，并为个性化医疗实现高度特异和结构化的软件，从而在患者个体水平上进行预测。
文献来源：Hala Fawzy MohamedKamel, Hiba Saeed A. BagaderAl-Amodi.Exploitation of Gene Expression and Cancer Biomarkers in Paving the Path to Era of Personalized Medicine.Genomics, Proteomics & Bioinformatics Volume 15, Issue 4, August 2017, Pages 220-235