肾癌手术后多处转移，术前有双肾癌肺转移术后八年，在吃索拉非尼，效果不理想，想请问还有好的方法吗？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2018-08-21 08:21 标签： 肾癌肺转移术后八年
目的：探讨舒尼替尼和索拉非尼一线治疗转移性肾细胞癌的疗效。方法：回顾性分析2009年6月至2017年6月149例经舒尼替尼治疗、112例经索拉非尼治疗的转移性肾细胞癌患者的临床资料。治疗方案：舒尼替尼50 mg，每日1次，口服，治疗4周停2周，6周为1个周期；索拉非尼400 mg，每日2次，口服，1个月为1个周期。每1个周期进行1次安全性评估，每2个周期进行1次疗效评价。索拉非尼治疗患者病情进展而耐受良好时，增加药物剂量。结果：索拉非尼、舒尼替尼治疗后患者的中位无进展生存时间(progression free survival, PFS)分别为15.5、20个月，中位总生存时间(overall survival, OS)分别为31.5、36个月，差异均无统计学意义。随访3~96个月，索拉非尼组疾病控制率为63.4%，舒尼替尼组疾病控制率为83.2%。?舒尼替尼疾病控制率优于索拉非尼(P
基金项目:河西学院青年教师科研基金（QN2017001）

作者单位：210008江苏省南京市，南京中医药大学附属中西医结合鼓楼临床医学院肿瘤中心

【关键词】  索拉非尼

    患者男，77岁。1999年在体检中b超和ct检查发现右肾有黄豆大肿块，于1999年7月行肾癌根治术，术后病理报告：右肾：肾细胞癌，大部分为透明细胞癌，小部分为颗粒细胞癌，肿块5 cm×5 cm,位于包膜下，输尿管切缘未见肿瘤细胞浸润，送检淋巴结2枚，未见转移癌（0/2），肾盂黏膜轻度慢性炎。1999年9月行1个周期长春花碱治疗，化疗期间因白细胞下降，停止化疗，出院后持续使用干扰素治疗。2006年11月查胸部ct示：两肺多发结节。骨ect无异常。诊断肾癌术后肺转移。在本院行dc?cik免疫治疗4周期。2007年5月复查胸部ct示：两肺多发结节。2007年6月患者出现头昏头痛，行走不稳，颈部疼痛，不能变动体位。头颅mr：右侧颞枕顶叶结节影伴周围大片水肿，右侧颞叶前部似见一小结节，拟诊转移性肿瘤；颈部ct发现第二颈椎骨质破坏。患者病情进展，给予20%甘露醇脱水、索拉菲尼400 mg bid和颈椎放疗止痛等治疗。治疗15 d后患者症状缓解，复查头颅mr见水肿减轻，病灶有缩小。继续口服多吉美治疗。2007年10月再入院评价疗效，患者无头昏头痛，无颈部压痛，可在搀扶下行走。复查头颅及全脊柱mr及胸部ct示：头颅病灶较服药前有所缩小（见图1～图5），但

    肾癌在我国是泌尿生殖系统中发病率仅次于膀胱癌的恶性肿瘤。其中透明细胞性肾细胞癌(rcc) 约占肾癌发病率的80%～90%，肺、骨是常见转移器官[1]。约10%的肾癌患者发生脑转移，预后较差。化疗和放疗对晚期肾癌和肾癌转移几乎无效，以干扰素（ifn）为主的生物反应调节剂治疗，有效率只有10%～20%[2]。索拉非尼作为一种多靶点的多激酶抑制剂，是第一个经美国fda批准用于转移性肾癌的靶向治疗药物。

肾癌的分子生物学研究表明，75%的rcc患者存在hippel?lindau基因突变，并可导致缺氧诱导因子（hif?1）浓度增加，后者可上调血管内皮生长因子(vegf)、血小板衍生生成因子(pdgf)以及表皮生长因子(egf)的表达增加，前两者通过与相应的受体结合，激活受体酪氨酸激酶细胞信号转导通路(ras?rafmek?erk?mapk)，从而促进肿瘤血管生成；而egf通过该信号转导途径发挥肿瘤细胞增殖效应。索拉非尼是一种口服的新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用。它通过抑制raf?1、b?raf的丝氨酸?苏氨酸激酶活性，以及vegf?2、vegf?3、pdgf?β、kti、flt?3多种受体的酪氨酸激酶活性，一方面通过抑制raf/mek/erk信号传导通路直接抑制肿瘤的生长，另一方面通过抑制vegf和血小板衍生生长因子（pdgf）受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长[3]。如服用索拉菲尼前可行基因检测，则能预计服用索拉菲尼的效果，对于用药有指导意义。

    2.2  索拉非尼的临床研究  索拉非尼的ⅰ期临床试验[4?8]显示：吸收相较慢，于给药后2.5～12 h血浆药物浓度达高峰，偶尔会在服药后6～12 h出现血浆第2吸收峰。每日2次用药时血药浓度增加1倍多，半衰期20.2～38 h，其血药浓度指数级下降发生在最后一次服药的24～72 h。在服用索拉非尼400 mg,2次/d时血浆的药物浓度高于抑制raf激酶、vegfr以及pdfgr所需的浓度，同时采用400 mg，2次/d治疗时患者耐受性良好。研究同时表明在进食高脂肪餐后服用索拉非尼，其吸收会减少29%。故推荐给药剂量为400 mg，2次/d，空腹（至少饭前1 h或饭后2 h）服用。

    ⅱ期临床试验则提示索拉非尼可作为晚期肾癌治疗的一线用药，同时作为一线治疗药物其具有良好的耐受性，ⅱ级以上的药物不良反应发生率相对较少[9?10]。

2006年asco会议上报道了晚期肾癌多中心随机对照（targets）ⅲ期临床结果。中期分析结果显示索拉非尼组和安慰剂组的客观有效率分别为10%[其中1例为完全缓解（cr）]和2%，分别有74%和53%的患者为sd，临床收益率分别为84%和55%。无进展生存时间（pfs）分别为5.8月和2.8月，索拉非尼组较安慰剂组延长了1倍。同时也显著改善了病人的生活质量。由于这一结果显示索拉非尼组的pfs显著优于安慰剂组，因此，中期结果分析后允许安慰剂组中疾病进展的216例患者转为接受索拉非尼治疗，进一步分析结果表明索拉非尼组的总生存期（19.3月）仍明显优于安慰剂组（15.9月）[11]。同时研究数据统计分析表明，ecogps、mskcc评分、基线vegf和索拉非尼治疗均是rcc患者os的独立预测因子[12]。ⅲ期临床研究显示，索拉非尼能明显延长转移性肾癌患者的pfs[11]。

    2.3  索拉非尼的不良反应  索拉非尼治疗过程中最常见的不良反应包括循环系统不良反应、皮肤不良反应、胃肠道反应、造血系统不良反应、肝胆系统异常。

    循环系统不良反应最主要的为血压升高，一般在治疗开始3～4周时出现[11?13],发生机制目前尚不清楚。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼治疗。

    索拉非尼引起的皮肤不良反应比较常见[12,14]，包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等；皮肤脱色或毛发褪色、脱发。同时有人注意到有时皮肤不良反应与疗效具有相关性，提示皮肤反应可能会作为药物疗效的标志。

    各家报道的应用索拉非尼治疗过程中发生胃肠道不良反应（95%）的发生率并不完全一致。其中包括腹泻（58%）、恶心（30%）、呕吐（24%）、胃炎及口腔黏膜炎（35%）、食欲减退（47%）、便秘（32%）等。发生的确切机制并不清楚[12]。

造血系统的异常表现为贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等[11]；肝胆系统异常主要表现在转氨酶短暂性增高（22%）[12]。上述不良反应大多可通过减少药物用量或停药而得到缓解，且绝大多数的患者对索拉非尼治疗有良好的耐受性和依从性，故并不需要对此产生抵抗心理。本例患者出现ⅱ级皮肤不良反应，同时经过积极的治疗，症状有所缓解，并能持续服用索拉菲尼。同时也可看出该患者在出现皮肤不良反应的同时，治疗效果是获得肯定的。

    2.4  索拉非尼的联合治疗  ⅱ、ⅲ期临床试验研究表明索拉非尼单药治疗晚期肾癌有较好的疾病控制率，但达到cr的不多，希望能通过联合用药进一步提高疗效。索拉非尼联合ifnα? 2b一线治疗晚期肾癌的临床试验表明，总体反应率为19%， 均高于索拉非尼和ifn单一用药，不良反应以ifn引起和轻微的手足综合征[15]。索拉非尼和sunitinib在既往接受抗血管生成治疗失败的mrcc患者仍有抗肿瘤活性，两药序贯使用仍有效且首先应用索拉非尼似乎效果更好[16]。

    该患者服用索拉非尼15 d后复查头颅mr，头颅部肿块缩小>50%，水肿较前明显减轻，头颅部病灶疗效达pr，肺部病灶较前并无明显变化。但服药4月，头颅部肿块与4月前比仍然较为缩小，但较服药15 d后相比，肿块有所扩大。索拉非尼治疗本例患者的肿瘤进展时间为4月。从此例患者我们可以发现，索拉非尼应用于转移性肾癌治疗具有良好的疗效，广阔的应用前景。然而,对于肾癌的靶向治疗尚有许多未知领域需要进一步探索。目前尚未明朗在已知的促肿瘤生长因子与通路中是否含有关键的治疗靶点,或疗效是否是多因素联合作用所致。同时对于不同患者个体,如何检测出对索拉非尼治疗具有高敏感性的标志物也是一项重要的工作。此外,索拉非尼联合其他种类的药物治疗肾癌是否具有更高的疗效仍有待我们去探索。

【参考文献】 ......(未完，请点击下方“在线阅读”)

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