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??任何药物均存在其主要治疗作用和疗效之外的各种作用或反应，即药物的多效性。他汀类药物除了抑制HMG CoA还原酶和升高肝细胞膜表面LDL受体，从而能够大幅度降低血浆LDL－C水平外，基础及临床研究均提示，高剂量他汀类药物治疗具有一定程度的抗炎症、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血小板聚集以及降低动脉粥样硬化斑块的易损性等可能有利于抗动脉粥样硬化的效应，同时，也可能会导致骨骼肌和肝脏损伤，胰岛素抵抗和新发糖尿病，以及与同时服用的其它药物产生相互作用等。

??然而，这些有利于抗动脉粥样硬化的病理生理学或药理学效应，是否可能在他汀类药物治疗心血管疾病过程中，尤其是对ACS患者或PCI围手术期等极高危患者，转化为实质性的临床转归改善？早先发表的NAPLES II(1)，ARMYDA－ACS(2)和ROME II（3）研究观察到，对ACS或稳定性冠心病患者PCI围手术期服用大剂量阿托伐他汀40－80mg 2－7天，继以常规剂量他汀治疗（他汀序贯治疗），可降低PCI术后30天内心肌梗死的风险。这些临床研究的设计存在明显的缺陷，虽然随机分组，但均为单中心，受试患者样本量较小（100－400），以日常治疗为对照、开放标签治疗以及用心肌标志物（CKMB或cTn）升高（超过3倍正常上限）来诊断心肌梗死。因此，这些研究的结果尚不能明确他汀类药物多效性作用具有临床意义。

??我国学者葛均波、诸骏仁教授联合韩国专家发起了ALPACS研究（4），采用随机双盲研究设计，在中韩二国3个医学中心，考察了499位ACS患者行PCI术前当天80+40mg阿托伐他汀或安慰剂治疗随后维持阿托伐他汀40mg治疗对PCI术后30天MACE（死亡，心肌梗死和靶血管血运重建）发生率的影响，结果显示，安慰剂组和阿托伐他汀负荷剂量组30天MACE发生率分别为15.7％ vs 14.7％（p=NS）。ALPACS研究结果否定了负荷高剂量阿托伐他汀多效性（降脂外作用）对ACS患者PCI后临床转归有益的推测。另一个更大规模的研究，来自我国霍勇教授领导的多中心随机对照临床转归终点试验ISCAP研究（5）。该研究在24个医学中心共纳入1202例ACS或稳定性冠心病拟行PCI治疗的患者，以日常治疗为对照，在PCI术前连续服用阿托伐他汀80mg共2天，继之每天40mg服用30天，以MACE发生率为主要终点。结果显示，阿托伐他汀序贯治疗并不能降低MACE风险（19.4％ vs 18.3％, P= 0.63）。扩大受试患者的ISCAP研究得出与ALPACS研究相同的结论，再次印证了PCI围手术期负荷高剂量阿托伐他汀序贯治疗（高剂量他汀的多效性）无益于冠心病患者（ACS或稳定性冠心病）近期临床转归的改善。

??新近在ACC2018大会上发表了来自巴西的多中心、随机、安慰剂对照临床试验SECURE－PCI研究（6）。该研究是迄今为止检验他汀序贯治疗是否有助于减少PCI围手术期心血管事件的最大规模研究，共纳入4191例拟择期行PCI治疗（伴或不伴支架置入）的ACS患者，随机分配在PCI前接受阿托伐他汀负荷剂量（80 mg）和术后24小时后再次负荷剂量或安慰剂治疗，随后两组受试患者均接受40mg阿托伐他汀治疗至研究结束。结果发现，在整个研究人群中，两组主要终点（30天全因死亡率、非致死性急性心肌梗死、卒中、或缺血复发导致紧急血运重建）的累积发生率并无显著差异（HR 0.88，95％CI 0.69－1.11；p=0.27）。因此，SECURE－PCI研究结果再三证实，阿托伐他汀序贯治疗（高剂量他汀多效性）对拟行PCI治疗的ACS患者的近期心血管预后改善无效。

??虽然在事后进行的SECURE－PCI亚组分析结果提示，在最终接受PCI治疗的人群中，阿托伐他汀组较安慰剂组主要终点发生风险有所降低（HR=0.72，P=0.02，）。临床医师对这个亚组分析的结果应采取相当谨慎的态度。

??首先，亚组分析的结果不能替代或修正总体研究的结论，通常仅仅是提示性的或线索性的，可以为今后启动新的研究方向提高参考。尤其是亚组分析结果与总体研究结论相悖情形下，对亚组分析结果的解读更须小心慎重。

??其次，就SECURE－PCI研究的亚组分析结果而言，如果认为PCI亚组围手术期大剂量阿托伐他汀治疗治疗有益的话，那么，也就不得不接受未行PCI亚组患者大剂量阿托伐他汀增加MACE事件风险（高达32％）的结论——这就意味着未行PCI的ACS患者禁忌使用大剂量他汀治疗——与所有既往以及最新的在ACS以及稳定性冠心病患者中完成的强化降脂随机对照研究的结论及临床降脂治疗指南的推荐相悖。

??再之，SECURE－PCI研究中，PCI亚组大剂量阿托伐他汀治疗对MACE事件的影响在PCI手术后的三天内已经达到最大。众所公认，PCI术后早期的MACE事件主要与支架内急性血栓形成相关，而此时临床上常常已经给予负荷剂量双联抗血小板药物以及低分子肝素抗凝治疗。因此，如果认为SECURE－PCI研究中行PCI患者亚组术后三天内心肌梗死及心血管死亡降低来源于大剂量阿托伐他汀带来的降脂外效应（抗栓和抗凝的作用），那就意味着大剂量阿托伐他汀也可以作为强效抗栓药物，然而，根据现在所有阿托伐他汀的药理学和药效学研究数据，则完全不存在这样的可能性。

??第四，SECURE－PCI研究实施过程中严谨性存在明显且严重缺陷。该研究的主要负责人坦言该研究实施过程中，有大比例的受试患者未按研究方案执行。在随机分组后仍有高达35％的ACS受试者未能按照研究方案接受PCI手术，其中继续维持药物治疗者超过四分之一（27％），还有少部分（8％）患者接受了冠脉旁路移植手术。如此严重偏离研究方案的多中心随机对照临床试验是非常少见的。说明该研究的质量存在明显的瑕疵。

??第五，除了研究实施执行过程中严重缺陷外，这个亚组分析结果与研究的总体结论出现的明显冲突。还有可能是由于无法平衡的混杂因素（如随机化被打破；研究方案未得到严格执行；医生建议受试者最终接受PCI手术与否的主观性，以及临床终点判断的盲法异质性，等等）造成的偏倚影响所致。

??因此，企图证实高剂量他汀类药物多效性（降脂外作用）对冠心病患者预后改善的努力,迄今为止，均以失败而告终。与此相反的是，30余年来，大量基础及临床试验以确凿的循证医学证据证实，他汀类药物通过显著降低血浆LDL－C水平，不仅可以有效改善动脉粥样硬化斑块稳定性，缩小斑块体积，同时大幅度改善了高危和极高危ASCVD患者的预后，他汀类药物已经成为预防和治疗ASCVD不可或缺的基础药物。

??自从1994年4S研究（7）显示，辛伐他汀20－40mg治疗显著降低冠心病患者的胆固醇水平，可带来再发冠心病事件，心血管原因死亡和全因死亡的显著降低。随后一系列的大规模多中心随机对照研究（8－14）均证实，他汀类药物能够显著降低LDL－C水平，且能长期维持较低的LDL－C水平，并因此有效预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。CTT分析（15－17）表明，他汀类药物对防治ASCVD的作用，直接依赖于他汀治疗后LDL－C下降所达到的水平以及维持此较低水平的时间，LDL－C水平越低，维持时间越长，他汀类药物治疗的临床心血管转归获益越大。

??近年来完成的一系列国际多中心大规模（受试冠心病患者达18000－26000例）随机双盲安慰剂对照临床试验，如IMPROVE－IT研究（18），HPS3－REVEAL研究（19），FOURIER研究（20）以及刚刚发表的ODYSSEY Outcomes研究（21），均证实，在高强度他汀或最大耐受剂量他汀为基础的治疗下，加用特异性肠道胆固醇吸收抑制剂，或CETP抑制剂，或PCSK9抑制剂，进一步显著降低血浆胆固醇水平，对ASCVD高危或极高危患者（稳定性冠心病或ACS患者）均能显著降低再发ASCVD事件。所有他汀及他汀联合其它降胆固醇药物治疗临床试验反复印证了动脉粥样硬化及防治ASCVD的胆固醇原则。降胆固醇药物（包括他汀类药物）治疗的临床获益，不依赖于降脂药物的种类，而直接取决于降低LDL－C或非高密度脂蛋白胆固醇所达到的水平，以及坚持降胆固醇治疗以维持较低LDL－C水平足够长的时间（22）。对ACS患者，无论是否接受PCI手术，均应将LDL－C降低至＜1.8mmol/L，最好是＜1.4mmol/L，并长期坚持降脂药物治疗以严格达标控制并维持。

??来自最新降脂治疗的高质量临床试验的循证医学证据并未弱化了他汀类药物的临床意义，相反，更进一步强化了在ASCVD极高危人群中坚持他汀类药物治疗的基石地位。然而，在真实世界的临床实践中，盲目追求高剂量负荷他汀治疗不能为接受PCI手术的ACS及稳定性冠心病患者提供更大保护，反而可能让患者处于他汀类药物更大毒性作用的危险之中。一旦发生药物相关的严重不良反应，即为医源性损害，这种状况作为预防性使用他汀类药物，理应极力避免发生。

??他汀类药物剂量是影响其临床安全性的关键因素，而PCI围手术期的他汀序贯治疗会涉及到大剂量他汀的应用，更应关注他汀应用的安全性。中国成人血脂异常防治指南2016版（23）明确指出，中国人群的LDL－C水平普遍较低，而对大剂量他汀的耐受性与欧美人群不同，使用较大剂量的他汀药物时，肝脏和骨骼肌的临床不良反应显著较高。因此，中国成人血脂异常防治指南明确建议，以常规剂量（中等强度）治疗或联合依折麦布即能够满足中国绝大多数冠心病及其它极高危患者的降脂达标需求，并强调以安全有效的降脂治疗方案长期维持血脂达标控制。

??在临床实践中，即使是对PCI围手术期的冠心病患者，不应追求大剂量或负荷剂量他汀的短期使用，而应该优先选择循证证据一致性高且安全性更好的他汀长期治疗，为患者带来更为安全更有保证的获益。中国经皮冠脉介入治疗指南2016版（24）明确指出：“对ACS患者，无论是否接受PCI治疗，无论基线胆固醇水平高低，均应及早服用他汀，必要时联合服用依折麦布，使LDL－C低于1.8mmol/L，目前缺少高质量硬终点随机对照试验证据支持在这些患者PCI术前早期使用负荷高剂量他汀。亚洲与我国的研究结果显示，PCI术前使用负荷剂量他汀并不优于常规剂量。不建议对ACS患者PCI术前使用负荷剂量他汀“。

??来自中国介入心脏病学权威专家葛均波教授和霍勇教授领导ALPACS研究和ISCAP研究，分别在行PCI术的中国及韩国ACS以及冠心病（ACS及稳定性冠心病）中证实，PCI围手术期大剂量阿托伐他汀无益于PCI术后MACE事件风险的降低。已经用中国自己的大样本随机对照研究的数据反复验证了PCI围手术期无需使用大剂量他汀治疗。

??与ALPACS研究和ISCAP研究结果相似，SECURE－PCI研究结果再一次否定了PCI围手术期他汀序贯疗法（高剂量他汀的降脂外作用）治疗ACS患者的临床价值。以SECURE－PCI研究的亚组分析中的一个特征亚组的结果来推论成为总体结论，实际上是犯了以偏概全的常识性错误。

??鉴于他汀的心血管获益直接来源于LDL－C的降低及长期维持更低LDL－C水平，因此，在为PCI患者选择围手术期他汀类药物时，应优先考虑他汀类药物降低LDL－C的效能，并兼顾长期应用的安全性。必要时采取常规剂量（中等强度）他汀联合其它降胆固醇药物治疗，以获得强效降脂并且维持长期的LDL－C达标管理。常规剂量的强效他汀药物或联合依折麦布可作为冠心病患者PCI围手术期优选的降胆固醇治疗策略。