肺癌晚期靶向耐药10年使用靶向药，耐药后该怎么办

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2018-09-29 08:10 标签： 肺癌晚期靶向耐药10年

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肺癌靶向药耐药了怎么办？

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-mall cell lung cancer, NSCLC）约占所有肺癌类型的85%，超过70%的NSCLC患者在确诊时已处于晚期[1]。传统的治疗方法是用化疗和放疗来延长患者的生存时间、改善生活质量、提高缓解率，但缺乏特异性，毒副反应大，患者依从性差，5年生存率不足15%[2]。近年来，靶向药物的发展为NSCLC治疗带来了新的希望。其明显改善了NSCLC患者无进展生存期和客观有效率，但是除了部分患者对靶向药物治疗先天不敏感外，几乎所有患者在应用其一段时间后都不可避免地发生耐药[3]。

1那么什么是肺癌靶向药耐药？

耐药是指患者对抗肺癌药物未出现治疗响应的现象。可以分为治疗前就已经存在的天然耐药性（natural resistance）,以及治疗过程中逐步出现的获得型耐药性（acquired resistance）[4]。因为目前更多地研究治疗后出现的获得型耐药性，所以本文主要介绍产生获得型耐药性。

2为什么肺癌靶向药会获得耐药性？

这首先是和靶向药的作用机理相关的，众所周知，靶向药的作用靶点，是针对癌细胞和正常细胞的分子差异进行治疗；在治疗的过程中，由于肿瘤异质性、药物的筛选作用等原因，可能出现耐药克隆，最终导致耐药性的出现。

那么，耐药的分子机制又是如何呢？我们以非小细胞肺癌治疗中的EGFR靶点治疗药物的耐药机制为例。

作为常用的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），以吉非替尼和厄洛替尼为代表的EGFR-TKI为NSCLC患者的治疗带来了明显的疗效。但EGFR-TKI高度敏感的患者在接受治疗一段时间后会产生耐药。其分子机制主要有3种：

若EGFR信号分子本身，发生突变，则靶向药物赖以识别的靶点，也将直接丢失，由此引发最直接的继发性耐药。

就EGFR而言，最常见的继发性耐药突变是T790M突变，这个突变改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致了EGFR-TKI类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对肿瘤细胞的杀伤作用。该突变是TKI获得性耐药的主要机制，在耐药患者中超过50％［5］。

EGFR信号通路在正常细胞的生理活动中，起着重要的作用，但细胞同时存在多个不同的信号通路协同合作，调控细胞增殖、生长和发育；因此，在肿瘤细胞中，也经常存在旁路信号激活影响EGFR信号通路。

例如，c-Met扩增可直接通过ErbB3磷酸化激活旁路信号PI3K/Akt通路，从而使耐药细胞绕开EGFR信号通路，从c-Met/ErbB3/PI3K信号通路向细胞内传递生存信号，导致EGFR-TKI产生获得性耐药[6]。

EGFR在细胞内的信号传导过程，纷繁复杂，但最终结果，都是诱导下游信号的变化，调控细胞功能；倘若下游信号本身受到影响，将直接影响细胞生理。因此，部分耐药的肿瘤细胞也可能存在下游信号的基因突变，最终导致靶向药物的耐药。

例如，PTEN基因的突变就是一个重要的信号变化：PTEN基因表达的缺失或下调导致Akt依赖的信号失调，使PI3K/Akt通路过度激活，导致了Akt过度表达，导致EGFR-TKI获得性耐药[7]。

3肺癌靶向药耐药了该怎么办？

靶向药物的作用机制，由始至终，都是针对特定的靶点，一旦出现靶向药物耐药，最主要的解决之道，应该是着力研发克服靶向药物耐药性的药物，这点可以分为2个方面进行: 一是对相关化合物进行结构改造和优化, 使肿瘤细胞不对其产生耐药性; 二是使用作用机制完全不同的药物[8]。

同样以EGFR靶向药耐药为例进行说明。

如上所述，目前，EGFR-T790M继发性突变是临床上出现最多的获得性耐药原因，基于此，临床上也提出了一系列应对措施：

是采用联合用药的方式，针对靶点进行治疗。研究表明，阿法替尼（第二代EGFR-TKI）联合西妥昔单抗对EGFR-T790M突变所致吉非替尼获得性耐药的NSCLC原代细胞有效[9]。

是直接针对T790M的靶向药物，以第三代EGFR-TKI奥希替尼（俗称“神药”，又称AZD9291）为代表，它是一种口服、不可逆、选择性EGFR抑制剂，对EGFR T790M耐药突变和敏感突变均有显著的亲和性。目前，奥希替尼在国内也已经获批上市。

同样，奥莫替尼也是一类针对EGFR-T790M突变的小分子靶向抑制剂，它可用于治疗晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC。奥莫替尼于2016年5月获韩国食品药品安全部（MFDS）批准上市；目前，中国国内正在进行该药物的相关临床试验[10]。

是在针对靶点进行靶向治疗之前，采用一些辅助小分子化合物进行治疗。有临床研究表明，多西他赛序贯吉非替尼可明显抑制细胞增殖，增加细胞的凋亡。先用多西他赛再用吉非替尼治疗模式可能是TKIs耐药后T790M突变肺癌的一个新选择[11]。

第二大类，我们知道，MET扩增是一代EGFR-TKI耐药的主要机制之一。

目前，在临床上，有一系列多靶点的抑制剂，可用于EGFR治疗后的MET扩增耐药，例如克唑替尼和卡博替尼[12]。这两类抑制剂，临床上已获批用于ALK融合阳性的NSCLC治疗，由于其针对多个靶点的特性，目前已有多项采用该药物，并针对MET扩增阳性肺癌的临床试验在进行中。

[3]于梦迪，王明霞，王海东.姜黄素逆转非小细胞肺癌分子靶向药物耐药的研究进展.中国药理学通报,2017 Dec;33(12):1633-7.　

[9] 李　静, 武新虎, 刘志冰, 等.阿法替尼联合西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌EGFR T790M突变所致的吉非替尼耐药. 肿瘤2013 年7 月第33 卷第7 期:619-621.

[11] 张鑫宇, 刘皈阳, 祝晓光, 等. 多西他赛与吉非替尼序贯应用对人肺腺癌

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