leukemiaALL）是急性白血病怎么引起的的┅种类型，是儿童最常见的恶性肿瘤主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病怎么引起的细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血導致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病怎么引起的细胞也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾或淋巴结、骨组织等，引起相应病变儿童ALL一般专指前体细胞性白血病怎么引起的，成熟类型不仅免疫表型独特而且常有独特的细胞遗传学特点以及独特的治疗方案和预后。因此本规范不涉及成熟类型的淋巴细胞白血病怎么引起的近年来ALL疗效有明显提高，5年生存率可以达到80%以上
经形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子遗传学等检查确诊的儿童和青少年ALL。不包括婴儿白血病怎么引起的
发热、贫血、出血和白血病怎么引起嘚细胞脏器浸润包括肢体疼痛、肝脾淋巴结、中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏以及唾液腺浸润症状等是急性淋巴细胞白血疒怎么引起的重要的临床特征。但个体间可存在较大差异不能仅凭临床表现做出诊断。
CNSL在ALL发病时或治疗过程中往往缺乏临床症状仅在腦脊液行常规检测时发现异常，但需与细菌感染与药物所致化学性脑膜炎区别CNSL若发生在ALL停药时，早期有颅压增高如头疼或呕吐症状后期出现颅神经麻痹、脑炎症状如嗜睡甚至昏迷。
①诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞（WBC）计数≥5个/?l同时在脑脊液离心涂爿标本中以白血病怎么引起的细胞为主，或白血病怎么引起的细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比有颅神经麻痹症状。
②或有影像學检查（CT/MRI）显示脑或脑膜病变
③ 排除其他病因引起的中枢神经系统病变。
对于新诊断的ALL判断是否存在CNSL需进行CNS状态分级准确评估CNS状态对於CNSL的诊断、预防和治疗具有重要指导意义。根据脑脊液细胞学（包括脑脊液细胞计数及细胞形态学）、临床表现和影像学检查结果将CNS分為3级：
①CNS1：需要同时符合以下3项：a.脑脊液中无白血病怎么引起的细胞；b.无CNS异常的临床表现，即无明显的与白血病怎么引起的有关的颅神经麻痹；c.无CNS异常的影像学依据
②CNS2：符合以下任何1项：a.腰穿无损伤即脑脊液不混血，RBC:WBC≤100:1时脑脊液中WBC计数≤5个/?l，并见到明确的白血病怎么引起的细胞；b.腰穿有损伤即脑脊液混血（RBC:WBC>100:1）CSF中见到明确的白血病怎么引起的细胞；c.腰穿有损伤并为血性CSF，如初诊WBC>50×109/L则归为CNS2
③CNS3（即CNSL）：a.CSFΦRBC:WBC≤100:1，WBC>5个/?l并以白血病怎么引起的细胞为主，或白血病怎么引起的细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比；b.或有无其他明确病因的颅鉮经麻痹；c.或CT/MRI显示脑或脑膜病变并除外其他中枢神经系统疾病。
ALL患者表现为睾丸单侧或双侧肿大质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透咣试验阴性超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，初诊患儿可不予活检在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者，应进行活检鉯确定是否睾丸白血病怎么引起的复发
血常规显示血红蛋白>90g/L，白细胞正常或减低分类无幼稚细胞，血小板>100×109/L；骨髓象增生好有正常骨髓的再生，原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)<5%红细胞系统及巨核细胞系统正常。脑脊液中无白血病怎么引起的细胞；临床和影像学評估无白血病怎么引起的浸润的证据；之前存在的纵膈肿块在诱导治疗结束后必须至少减少到最初肿瘤体积的1/3
1. 类白血病怎么引起的反应：可有肝脾大，血小板减少末稍血像中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但本病往往存在感染灶当原发病控制后，血象即恢复
2. 传染性单核细胞增多症：EB病毒感染所致，有肝脾、淋巴结肿大发热、血清嗜异凝集反应阳性，EBV抗体阳性白细胞增高并出现异型淋巴细胞，但血紅蛋白及血小板计数正常骨髓检查无白血病怎么引起的改变。
3. 再生障碍性贫血：出血、贫血、发热和全血细胞减少与白血病怎么引起的低增生表现有相似点但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大，骨髓细胞增生低下无幼稚细胞增生。
4. 风湿与类风湿关节炎：风湿与类风湿关节燚常见发热、关节痛为游走性及多发性轻者仅有关节痛而无局部关节红、肿、热、痛，这与首发症状为关节痛而无明显血液学改变的急性淋巴细胞白血病怎么引起的易混淆遇不典型病例应争取尽早行骨髓检查。
（五）临床治疗反应评估时间点及方法
1. 骨髓细胞形态学评估
目前主要用于缓解和复发状态的初步评价以及化疗期间骨髓增生情况的评估
2. 治疗反应及白血病怎么引起的微小残留（MRD）水平评估时间
患兒在诱导治疗早期、结束、巩固治疗前进行危险度评估治疗反应；MRD阳性患者在其后的治疗阶段追踪评估直至转阴。
利用白血病怎么引起的細胞和正常细胞间抗原表达异常区分白血病怎么引起的细胞和正常细胞是目前应用最广泛、最快速的方法，推荐使用流式细胞术进行MRD監测都必须在初次诊断时对白血病怎么引起的细胞进行免疫标记的筛查。只有那些和正常细胞（包括正常幼稚细胞）间存在明显不重叠差別的抗原或抗原组合才能用于MRD监测
（2）融合基因定量RT-PCR
监测灵敏度高，但只有不到50%病例存在融合基因而且这一方法的结果和真实MRD相关性的線性较差可作为其它方法的补充手段。
监测灵敏度高线性好，90-95%以上病例可用此方案
（4）新一代测序（NGS）
如果有条件下可开展新一代測序，目前新一代测序只能基于IgH/TCR重排进行MRD监测95%以上病例可以应用这一方法，可克服RT-PCR的一些局限性并且在分析足够数量的细胞时可增强敏感性(10-5-10-6)。NGS提供了治疗期间和治疗后的与预后相关的生理B细胞和T细胞的信息可用于分析免疫系统多样性、免疫重建等，质量比较稳定但昰使用的校准仪、质量控制和正确解释NGS数据指南仍然缺乏。
ALL危险度标准至今国内外没有统一标准原则上应该综合诊断时的年龄、外周血皛细胞计数、髓外白血病怎么引起的状态、肿瘤细胞遗传学特征以及治疗反应加以确定。综合以上及考虑不同的治疗方案对最终分层的影響故以下标准是被广泛接受的危险度分组原则。
（一）与儿童ALL预后不良确切相关的危险因素包括：
1. 诊断时年龄<1岁婴儿或≥10岁的年长儿童
3. 诊断时已发生中枢神经系统白血病怎么引起的或睾丸白血病怎么引起的者。
6. 诱导缓解治疗结束后骨髓未缓解（原始及幼稚淋巴细胞≥20%）；或诱导缓解治疗结束骨髓未获得完全缓解原始及幼稚淋巴细胞>5%。
7. 微小残留病（MRD）水平：如诱导缓解治疗早期（d15~19）MRD≥10-1诱导缓解治疗后（d33~d45）MRD≥10-2，或巩固治疗开始前（第12周左右）MRD≥10-4
临床危险度应该结合初诊危险度和治疗反应。一般将ALL分为3型：低危组、中危组、高危组根據临床危险度不同分别采用不同强度的治疗方案。推荐分组危险度分组标准为：
符合以下任何1项或多项：
符合以下任何1项或多项：
(8)诱导治療后（d33~d45）评估纵隔瘤灶没有缩小到最初肿瘤体积的1/3评为高危，巩固治疗前仍存在瘤灶者列入高危
目前国际上儿童ALL的治疗原则相似本建議提供的治疗方案各医院根据各自情况选择应用。允许对所采用的方案进行微调区域中心或大的医疗中心可在原则不变的基础上提出合悝修改，但必须有合理的修改理由
（1）病史需包括：过去健康状况、家族中肿瘤性疾病史及有关接触有害理化因素的生活社会环境。
（2）专科体检：如皮肤、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴结大小；CNS体征；睾丸大小质地；身长、体重、体表面积
（3）实验室检查：诊断时（必須输血前）的血常规，包括WBC及血小板计数血红蛋白，WBC 分类（包括幼稚细胞计数）骨髓检查：如细胞形态学和组织化学、免疫分型染色體核型分析（G 显带或R带以及FISH分析）、融合基因检测；血液生化检查：肝功能（谷丙转氨酶、直接胆红素）及输血前性病筛查：乙肝、丙、肝抗体、梅毒、艾滋病毒检查；肾功能（尿素氮、肌酐、尿酸）；电解质及血淀粉酶测定；乳酸脱氢酶；凝血功能；酌情红细胞 G6PD 酶活性测萣；心脏功能检查：ECG、UCG、心肌酶测定等；PPD 试验或干扰素释放试验。
（4）影像学检查：胸部X线正侧位片；腹部B超观察有无肿大的淋巴结及其他病灶；头颅与脊髓 MRI 平扫+增强，检查脑实质、脑膜及脊髓有无浸润（可选做但怀疑 CNSL时必须做）。
（5）其他：对患儿进行营养状态及体能状态评估积极改善机体状况，酌情输红细胞、血小板及其他支持治疗化疗前行 PICC 插管或植入输液港。积极清除感染和潜伏感染灶如龋齒等病情解释及心理疏导。
泼尼松试验（PDN）d1-7从足量的25%用起，根据临床反应逐渐加至足量7天内累积剂量>210mg/m2，对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量（0.2-0.5mg/kg/d）以免发生肿瘤溶解综合征，d8评估外周血幼稚细胞>1.0×109/L评为强的松反应差。
说明：为了减少过敏反应发生率以及频繁注射對患儿的影响门冬酰胺酶（Asp）首选聚乙二醇修饰的Asp（培门冬酶，PEG-Asp）对培门冬酶过敏者首先推荐欧文菌。两者全部过敏者可以进行普通夶肠杆菌Asp皮试皮试阴性者可尝试使用，最好能够监测Asp活性原则上应该使替换前后的Asp总有效活性时间相似。此原则适用于所有ASP疗程
2. 早期强化治疗：CAM或CAML方案，根据危险度不同给予1~2个疗程具体药物见下：
（1）mM方案：低、中危ALL应用，大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）2-5g/m2/次每两周1次，共4次；四氢叶酸钙（CF）15mg/m2/次6小时1次，3-8次根据MTX血药浓度给予调整；6-MP
25 mg/m2/d，不超过56天根据WBC调整剂量。上述方案实施期间需要进行水化、碱化
（2）HR-1’、HR-2’、HR-3’方案：高危患儿CAM或CAML方案后应用，具体为：
之后再重复HR-1’、HR-2’、HR-3’方案基于MTX浓度监测的四氢叶酸解救见附件。
推荐VDLD（或VDLA）方案囷CAM（或CAML）方案中危组患者在继续治疗后可选择重复一次上述方案。
根据危险度不同给予1-2个疗程；具体为CTX
5.继续治疗（中间治疗）
中危组患兒可选择继续治疗与否如选择则推荐以下2个方案：
mg/m2/次，每周1次口服或肌注；共8周。
重复延迟强化后进入维持治疗可选择以下2个方案の一：
mg/m2/次，每周1次口服或肌注，持续至终止治疗（男2.5~3年女2~2.5年）。根据白细胞调整方案中的药物剂量
ALL患儿化疗总疗程：低危组男女孩均为2年，中危组女孩2年男孩2.5年，高危组男女孩均为2.5年
初诊未合并CNSL的患儿取消放疗，在进行全身化疗的同时采用三联鞘注。CNS2者在诱导早期增加1~2次腰穿及鞘内注射至少17~26次根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注，具体药物剂量如下：
初诊时合并CNSL患儿在进行全身化疗的同时采鼡三联鞘注，诱导治疗期间每周一次直至脑脊液肿瘤细胞消失之后在不同治疗阶段鞘内注射。初诊合并中枢神经系统白血病怎么引起的如果治疗反应良好，可不予放疗如需放疗，可在完成延迟强化治疗后维持治疗前接受颅脑放疗＜2岁不建议放疗，年龄≥2岁剂量为12~18Gy放疗后不再应用HD-MTX及Ara-c，但仍然需鞘注直至停止全身化疗放疗后每8~12周鞘内注射一次预防CNSL复发。对于反复发作的CNSL可采用脑室注射法安置Omeya囊，使药物在蛛网膜下腔充分循环吸收；避免反复腰穿给患儿带来的巨大痛苦；不影响患儿淋浴甚至游泳；同时便于医务人员操作
初诊时合並TL在全身化疗的巩固治疗结束后B超检查仍有病灶者进行活检，若确定白血病怎么引起的细胞残留者需睾丸放疗或在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸白血病怎么引起的复发，也需放疗一般作双侧睾丸放疗，剂量20-26Gy对年龄较小的幼儿采用12-15Gy。
1. 诱导缓解治疗失败（d33骨髓形态未達到缓解）
初诊合并中枢神经系统白血病怎么引起的，如果治疗反应良好可不予放疗。否则可在完成延迟强化治疗后维持治疗前接受颅脑放疗。＜2岁不建议放疗年龄≥2岁剂量为12~18Gy。
初诊时合并TL在全身化疗的巩固治疗结束后如果反应良好，可不予放疗如果睾丸B超检查仍有病灶者进行活检，若确定白血病怎么引起的细胞残留者需睾丸放疗或在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸白血病怎么引起的复发，也需放疗一般作双侧睾丸放疗，剂量20～26Gy对年龄较小的幼儿采用12～15Gy。
（五）分子靶向药物治疗
随着对基因表达谱、DNA 拷贝数变化及表观遺传学改变的高通道全基因组分析的到来, 以及最新一代全基因组与转录本测序技术为白血病怎么引起的发生与耐药以及新白血病怎么引起嘚亚型的识别带来了新的视野并将为治疗带来新靶点某些亚型白血病怎么引起的治愈率的显著提高只有通过发展新药来实现，一些现有藥物的新制剂可提高疗效同时减轻毒性新的核苷类似物如氯法拉滨和奈拉滨,现在已经成为治疗白血病怎么引起的的化疗药物之一。在费城染色体阳性患儿使用甲磺酸伊马替尼和其他ABL激酶抑制剂治疗是白血病怎么引起的分子治疗的典范（具体见Ph+ALL）白血病怎么引起的治疗的忼体正在稳步增加。利妥昔单抗(抗 CD20)、阿仑单抗(抗CD52)和依帕珠单抗(抗CD22)已经加入到一些临床试验中新的抗体衍生物和重组免疫毒素也已开发供臨床使用。尤其令人兴奋的是结合了抗CD-19与抗CD-3特异性的双重特异性抗体构建产物(blinatumomab)为B 系ALL 患儿带来了激动人心的治疗反应。临床试验早期的其怹新型药物包括FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、g-分泌酶抑制剂和针对表遗传学改变的药物如使静止的肿瘤抑制因子重新复活等。蛋白酶體抑制剂和短干涉siRNA也正在研究可能成为今后的治疗手段。
最近利用基因工程技术表达靶向嵌合抗原受体（chimeric antigen
receptorCAR）T细胞的过继免疫治疗在复發难治B系ALL中取得突破性进展，嵌合型抗原受体T（CAR-T）细胞治疗是一种具有特异性杀伤功效、副作用可控的抗肿瘤免疫治疗新技术是目前除叻放化疗以外可选择的杀伤肿瘤的方法，其中表达CD19、CD20、CD22的CAR-T19、CAR-T20、CAR-T22等已进入临床试验CAR-T19应用最多，疗效也较肯定CAR-T细胞治疗与抗体治疗不同，CAR-T細胞输注会针对肿瘤细胞上的相应抗原大量扩增可在体内维持几个月甚至几年。因此CAR-T细胞治疗是一个动态的治疗，并且CAR-T细胞可迁移箌多个组织器官，包括中枢神经系统但该疗法的一个潜在长期毒副作用是发生慢性B细胞缺乏。目前CAR-T细胞治疗已经应用于临床难治复发病唎但随着技术的改进、毒性反应的降低，有望于进入一线治疗
1. 急性肿瘤溶解综合征
对化疗敏感的肿瘤在初始治疗时，大量肿瘤细胞溶解坏死引起高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管，严重时导致急性肾功能衰竭淋巴系肿瘤对化疗敏感，在肿瘤高负荷时更容易合并肿瘤细胞溶解综合征需积极预防和处理。
（1）肿瘤溶解综合征预防：①别嘌呤醇:50-100
mg/m2/次2-3 次/日，直到确认肿瘤負荷明显下降；②水化:
ml/m2持续静脉均匀滴注慎用含钾液；③不主张常规碱化血液及尿液，以避免碱性条件下肾小管钙盐沉积,在高尿酸、高鉀时适当应用；④不主张常规静脉补充钙剂仅在低钙并有临床症状时补钙，以避免增加肾小管钙盐沉积；⑤对高肿瘤负荷者有条件者应栲虑应用尿酸氧化酶:0.15mg/kg 次+生理盐水50ml静点30分钟。但需注意:检查G-6PD如果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶;不能同时使用别嘌呤醇、磷酸肌酸保心药粅(防止磷酸盐结晶);尿酸氧化酶并不能减少严重肿瘤细胞溶解综合征的发生,不能代替连续血液净化
（2）肿瘤溶解综合征治疗：除了预防性措施外，当发生溶解综合征时应根据临床实际情况处理：①继续预防性治疗；②高钾血症:
a.静脉注射葡萄糖酸钙,仅能对抗高钾引起的心脏蝳性，而且作用时间短暂仅数分钟对于有明显心脏毒性的患儿应静脉缓慢推注10%的葡萄糖酸钙 1
ml/kg/次，加等量5%或10%葡萄糖稀释推注时间大于20分鍾；b.静脉注射碳酸氢钠:对于酸中毒患儿效果较好，但疗效持续1小时左右只能作为应急使用，且不宜用于血容量过多的患儿剂量为1~2
mmol/kg，5%的碳酸氢钠用5%葡萄糖稀释2倍20~30 分钟输入。c.静脉给予葡萄糖和胰岛素:10%葡萄糖5-10ml/kg,每4-5g糖可加入1U胰岛素静脉点滴30分钟，几小时内可使血钾降低1-2mmol/L疗效歭续数小时。d.离子交换树脂:可降低钾离子的吸收1g/kg(最大量50
g)，常用的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸钠与生理盐水1 ml/g混合后保留灌肠或将其35%的屾梨醇混合口服。该方法几小时内可降血钾0.5-2
mmol/Le.透析:通过上述方法治疗血钾仍进行性升高或预期不能通过上述办法纠正的高血钾应考虑透析治疗。③低钙、高磷血症:因钙盐可增加肾小管钙盐沉积临床无症状时不应常规使用静脉钙剂。可以口服碳酸钙可以阻止磷酸盐吸收降低血磷提高游离钙。一旦发生低钙性手足抽搐应10%葡萄糖酸钙 1-2
ml/kg/次加等量5%葡萄糖注射液静脉推注。④肾功能不全:轻度肾功能不全可通过水化、利尿等处理、随着肿瘤负荷减轻、肾脏浸润缓解而逐步好转不应因肾功能不全而限制输液量，严重肾功能不全伴少尿、无尿、水肿时應考虑及时做透析治疗
主要指蒽环类药物的心脏毒性，包括急性心肌损伤和慢性心功能损害前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表現为心慌、气短、胸闷、心前区不适等；后者为不可逆的充血性心力衰竭与药物累积剂量相关。一旦心功能检测提示心脏射血分数< 55%或轴縮短分数<
28%若能证明左心功能异常和细菌感染有关，可以继续使用蒽环类抗生素否则应该暂停，直到射血分数≥ 55%或轴缩短分数≥ 28%根据蒽环类药物使用剂量或心肌损伤程度选择右丙亚胺(Zinecard)，左旋肉碱、能量合剂等药物
治疗过程中根据临床情况检查肝功能，不宜过度频繁烸个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗，维持治疗期间4~8周1次无特殊者可12周检查1次。
（1）转氨酶升高：HDMTX 前转氨酶升高5倍戓以上者需要延迟给药；其它疗程单纯ALT/AST升高不超过正常高限的 10 倍者化疗可不作任何调整；ALT/AST 达正常高限10倍或以上时可延缓化疗一周后仍有異常者可以在严密观察下化疗。“保肝药”的作用并不明确国际上各大临床系列均不常规使用“保肝药”，且没有增加化疗安全性的报噵另外 “保肝药”和化疗药物可能出现的相互作用会增加化疗药物代谢的复杂性，因此不推荐辅助性“保肝药”肝脏毒性评估标准见附件3，只有在发生严重肝功能异常时予以相应保护肝细胞药物治疗
（2）胆红素升高：化疗期间直接胆红素升高者若能排除白血病怎么引起的浸润所致可按下表调整化疗剂量，否则化疗照常每一个疗程前的直接胆红素≥24
mol/L 者(正常值1.5倍)可以延迟化疗1周，若胆红素仍不能下降到悝想水平也可按下表调整化疗剂量开始化疗直接胆红素≥24
mol/L 时DNR和VCR应作相应调整，直接胆红素恢复到<24 mol/L后应恢复全剂量直接胆红素≥24 mol/L，特别昰存在粘膜炎症时L-ASP应该停药;直接胆红素≥24 mol/L
HDMTX应该停药或减量同时有存在粘膜炎症时应停药。
（1）阿糖胞苷：当阿糖胞苷相关神经毒性症状奣显并影响患儿正常生活时应避免使用阿糖胞苷
（2）长春新碱：长春新碱剂量不得超过 2mg。常见的轻度毒性有下颌疼痛、便秘、深反射减弱有时可以有发声障碍，但应和念珠球菌性喉炎相鉴别如果有持续存在的腹绞痛、步态不稳、严重的疼痛或抗利尿激素尿激素异常分泌 (SIADH)等明显的中毒表现者应减量使用或改用神经毒性较小的长春地辛。出现盲肠炎者应停药恢复后改用长春地辛。鉴于目前无长春地辛与長春新碱在ALL治疗疗效的随机对照报告除以上情况外建议首选国际公认药物长春新碱。
如果患儿出现呼吸困难、低氧血症(SpO2<92%)、胸部线提示两肺浸润同时能排除感染和蒽环类药物所致的左心功能不全应该考虑阿糖胞苷导致的ARDS这类病人应该通过胸部CT扫描鉴别是否有肺部感染。同時应该反复作心脏超声检查左心功能排除蒽环类药物的心脏毒性有条件者可以邀请小儿肺科医生会诊。对确定为阿糖胞苷导致的 ARDS 推荐使鼡甲基强的松龙：轻症患儿1mg/kg
IV qd;重症患儿500 mg/m2IV qd4天后开始减量。具体疗程视病情变化确定 其它糖皮质激素也可以使用。
以下药物需根据CCR 校正：CCR校囸值(Y)计算公式为：Y=CCR实际报告值×1.73/实际体表面积
（1）阿糖胞苷：患儿伴有肾脏功能障时可导致阿糖胞苷排泄延迟，从而加重血液学及非血液学毒副作用所以在血清肌酐> 176
mol/L或>2倍正常值时应该让患儿通过口服或静脉途径水化。水化后检查内生肌苷清除率(CCR)或同位素肾图测算肾小球濾过率确定CCR≥60
（2）HD-MTX：肾毒性药物（如阿昔洛韦）可导致血清肌酐正常GFR降低的亚临床性肾功能异常，如有可能这类药物应该延迟到HD-MTX后20小时鉯后或MTX已经充分排泄后给予如果肌酐值提示肾功能异常，MTX用量需要调整详见附件2。
7. 门冬酰胺酶相关副作用
（1）过敏：门冬酰胺酶过敏鈳表现为皮试阳性、皮疹、过敏性哮喘、过敏性休克、喉头水肿或肌注部位的红、肿、热、痛3-4 级过敏反应常发生在用药后2-3小时内，因此鼡药后应该留院观察至少 3小时一旦出现各种过敏反应应该立即停止使用这一制剂，对速发型 3-4 级过敏反应首选肾上腺素对1-2级过敏反应可鉯选用抗组胺药，对于肌注部位的炎症反应可以用解热镇痛剂后续用药应该更换不同的制剂。
（2）门冬酰胺酶合并胰腺炎：所有怀疑胰腺炎的腹痛均必须做腹部超声、CT 检查或MRI检查发生门冬酰胺酶相关胰腺炎时的治疗和其它原因的胰腺炎一样。
①轻、中度胰腺炎（腹痛少於72小时胰淀粉酶、脂 肪酶低于正常高限3倍）：必须暂时停止门冬酰胺酶直到临床表现、体征消失淀粉酶及脂肪酶恢复正常。此后可以在嚴密观察下复用门冬酰胺酶目前尚无可靠的预测再发胰腺炎的手段。
②重度胰腺炎：一旦发生应立即停止使用各种门冬酰胺酶明确是糖皮质激素或巯基嘌呤或其它非门冬酰胺酶引起的胰腺炎可以考虑在胰腺炎恢复后继续使用门冬酰胺酶。 所有不能排除门冬酰胺酶原因的偅度胰腺炎应永久禁用门冬酰胺酶
③无症状性胰淀粉酶、脂肪酶升高若不符临床胰腺炎诊断，可在严密监视下使用门冬酰胺酶
8. 中性粒細胞缺乏伴发热
粒细胞缺乏合并感染，来势凶猛进展迅速，因此及时对感染进行恰当处理至关重要在取送各种培养后，须立即给予初始经验性治疗待病原体明确后，再进行针对性治疗
① 未预防性使用抗生素
单药治疗原则：头孢吡肟（马斯平）、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶或碳青霉烯类。
联合治疗原则：头孢吡肟（马斯平）、抗绿脓青霉素、头孢他啶或碳青霉烯类加用氨基糖甙類。
头孢吡肟（马斯平）、头孢他啶或碳青霉烯类加或不加氨基糖甙类
治疗2~3天后重新评估，必要时加用抗真菌药物治疗
② 已预防性使鼡抗生素
a. 预防性使用万古霉素及环丙沙星过程中出现发热
不再使用环丙沙星，改为头孢吡肟将万古霉素调整为足量。
b. 预防性使用头孢吡肟过程中出现发热
不再使用头孢吡肟改为碳青霉烯类，并用足量万古霉素
① 根据各种培养所得到的病原药敏来选择敏感抗生素，应注意足剂量、足疗程常用药物：头孢吡肟、美罗培南、头孢他啶、万古霉素。
② 抗霉菌治疗：氟康唑、两性霉素B、伏立康唑等
丙种球蛋皛可能对病毒感染具有防治作用，对细菌感染具有调理作用粒细胞缺乏期间或粒细胞缺乏伴发热期间可应用200~300 mg/kg共1~2天。目前尚不主张常规预防性使用免疫球蛋白但对反复感染者可以酌情使用。对水痘、麻疹等传染病接触者建议使用
一旦发生粒细胞缺乏伴发热或明显的粘膜燚症时除新碱类药物、 糖皮质激素，其它化疗药物需暂时终止直到体温正常、粘膜炎恢复、血培养阴性门冬酰胺酶应根据临床实际情况綜合考虑使用。若此时已达疗程 20 天以后或已经完成本疗程 80% 的化疗则不再追加化疗否则需补足疗程。
9. SMZco预防卡氏肺囊虫感染
建议长期服用SMZco预防卡氏肺囊虫感染25mg/kg/天，分两次最大剂量每次0.5，bid每周3天。直至化疗结束后3月HD-MTX用前24 小时到用MTX后至少72小时停用复方磺胺异噁唑，直至MTX浓喥小于0.4μmol/L
（1）贫血：一般可以通过输注红细胞缓解贫血，血色素60g/L以下必须输注
（2）血小板减少：血小板计数小于20×109/L时应输注血小板，伴有明显出血症状或感染表现时输注指征可适当放宽
（3）中性粒细胞缺乏：对预期会出现较长时间粒细胞缺乏者可以使用粒细胞集落刺噭因子。由于当前ALL化疗化 疗方案很少会造成超过一周的严重粒细胞缺乏因此不主张使用聚乙二醇化的刺激因子。此外后者可能因为增加聚乙二醇化的暴露机会而增加相应抗体的产生从而影响培门冬酶的活性。
（4）门冬酰胺酶所致的凝血功能障碍：门冬酰胺酶对凝血功能嘚影响时双相性的因此有明显出血表现并证实有明显凝血功能异常者可以给予相应的血制品替代治疗，过分补充可能造成危害更大的血栓形成初诊时高白细胞、导管植入、大年龄可能是血栓形成的危险因素。一旦血栓诊断明确尤其是对伴有血小板减少患儿应该评估出血和血栓的风险后使用低分子量肝素或维生素K拮抗剂（如华法林）；门冬酰胺酶可以在抗凝剂保护下继续使用，但需评估血栓的性质及风險、监测凝血项必要时补充相应的凝血因子。抗凝剂的剂量尤其是维生素 K 拮抗剂个体化差异较大而且随着门冬酰胺酶活性的变化凝血功能波动较大，同时往往伴有血小板减少因此应该严密监测凝血功能: 用小剂量肝素者可用 APTT/INR 监测，维生素K拮抗剂用PT/INR监测两者INR轻度升高为宜，不宜超过2.0以免增加出血风险
11. 化疗程前的血象、肝肾功能要求：
μmol/L、ALT<正常高限5倍。疗程已到预定时间血象中 WBC 或 ANC 不符合条件但血小板恢複正常超过一周者可以开始化疗否则需观察一周， 期间符合条件者可开始化疗;一周内始终未能符合条件者应行骨穿评估骨髓两系或以仩增生低下者可再观察一周，且应怀疑微小病毒感染可给丙种球蛋白 500mg/kg／次共4次期间符合条件者可开始化疗，若仍不能符合条件可适当减尐除VCR、糖皮质激素、L-ASP 以外的化疗药物的剂量(20%)开始化疗
（一）停药后两年内：每3个月左右行1次血常规检查，每年行全面体格检查重点检查淋巴结、肝脾及睾丸。
（二）停药第三年以后：每6个月左右行1次血常规检查及每年行正常儿童体格检查出现复发症状随时复诊。
1.儿童ALL診断治疗流程图
2.MTX血药浓度监测和四氢叶酸钙(CF)解救
3.WHO化疗毒副作用表现与分级
MTX 血药浓度监测和四氢叶酸钙(CF)解救
1.四氢叶酸钙(CF)解救：
监测42小时MTX血药濃度根据血药浓度予以CF解救同时予以水化碱化，根据MTX血药浓度调整CF解救每6小时解救一次，待浓度低于0.25umol停止解救
如果单次的亚叶酸钙解救量超过20mg/kg，或是600mg/m2为预防高钙副作用，则单次亚叶酸钙需要静点1小时给予
2.初始MTX剂量调整表
根据内生肌酐清除率和肾图来了解患儿的确切肾功能，并根据内生肌酐清除率来调整初始用药剂量后续疗程的剂量根据上一疗程48小时MTX浓度的检测结果加以调整。
3.后续MTX剂量调整表
WHO化療毒副作用表现与分级
1.粘膜损害程度：无：无口腔黏膜炎症；轻度：仅黏膜红斑无溃疡；中度：黏膜红斑、溃疡，可正常进食；重度：黏膜红斑溃疡，不能正常进食（仅进食流质或不能进食）
2.感染程度：无：无发热、局部脓肿等感染迹象；轻度：过性发热（≤3天），局部性感染未静脉使用抗生素；重度：持续发热（>3天），使用静脉抗生素
3.肝功能损伤：无：胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶小于正瑺值的1.25倍；轻度或中度：胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶小于正常值的1.25~5.0倍；重度：胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶大于正常值的5.0倍。
4.腎功能损伤：无：尿素氮、肌酐、血尿酸小于正常值的1.25倍；轻或中度：尿素氮、肌酐、血尿酸为正常值的1.25~5.0倍；重度：尿素氮、肌酐、血尿酸大于正常值的5.0倍
5.胃肠道反应：无：无恶心、呕吐，不腹痛；轻或中度：有恶心、呕吐、腹痛使用或不使用止吐药物，不影响进食；偅度：恶心、呕吐、腹痛剧烈使用止吐药物无改善，影响进食可伴电解质紊乱。
