原标题：脑转移患者客观缓解率達94%！阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期肺癌
2015年12月美国FDA加速批准阿来替尼上市，用于克唑替尼胶囊用后反应耐药或者副作用不耐受的间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase简称 ALK）阳性的肺癌患者。
2017年11月美国FDA批准阿来替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
2018年8月12日国家药品监督管理局（CFDA）正式批准阿来替尼治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
商品名：Alecensa（安圣莎）
通用名：Alectinib（阿来替尼/艾乐替尼/阿雷替尼）
厂家：Roche（罗氏）
美国获批：2015年12月
中国获批：2018年8月
获批适应症：ALK阳性的非小细胞肺癌
推荐剂量：每次600mg（4粒胶囊）每日两次，与食物同服
阿来替尼是一种以ALK和RET为靶点的酪氨酸激酶抑制剂。在非临床研究中阿来替尼抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的活化，并在多个含有ALK融合、扩增或激活突变的细胞系中降低肿瘤细胞存活率
在一项开放标签、随机、对照、多中心研究(ALEX: NCT)中评估了阿来替尼对未接受系统性转移性疾病治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效。
患者随机分组分别接受阿来替尼（每次600mg，每天两次）或克唑替尼胶囊用后反应（每次250mg每日两次）治疗。隨机分组按ECOG评分(0/1 VS 2)、种族(亚洲 VS 非亚洲)、基线时是否存在中枢神经系统（CNS）转移进行分层
本次试验主要疗效评价指标为无进展生存期(PFS)，其他療效评价指标包括：客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)以及总生存期(OS)
除此之外，试验还研究了基线时CNS转移患者的CNS客观反应率(CNS ORR)和独立评估委员会（IRC）评估的CNS反应持续时间((CNS-DOR)
入组患者的人群特征为：56%的女性；中位年龄56岁；50%的白人，46%的亚洲人1%的黑人和3%的其他种族；绝大多数患者为腺癌(92%)；从不吸烟(63%)。
40%的患者存在中枢神经系统转移(122例)其中43例患者有经IRC测定的可测量的中枢神经系统病变。
2018年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会仩公布了ALEX研究最新的随访数据，阿来替尼组的中位PFS达到34.8个月非常振奋人心。
在延长10个月随访后（克唑替尼胶囊用后反应组和阿来替尼组嘚中位随访时间分别为22.8个月和27.8个月）在意向治疗人群中，相比克唑替尼胶囊用后反应组阿来替尼组显著降低57%的疾病进展/死亡风险；两組患者（阿来替尼 VS 克唑替尼胶囊用后反应）的中位PFS为34.8个月 VS 10.9个月。
基线有CNS转移的两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼胶囊用后反应）的中位PFS分别为27.7個月 VS 7.4个月；在基线没有CNS转移的两组患者中中位PFS分别为34.8个月 VS 14.7个月。
阿来替尼最常见的不良反应有：便秘（34%）、疲劳（26%）、肌痛（23%）、水肿（22%）、皮疹（15%）、恶心（14%）、腹泻（12%）、肾功能损伤（12%）、心动过缓（11%）、呕吐（7%）、视觉障碍（4.6%）、味觉障碍（3.3%）
阿来替尼最常见的3~4級不良反应有：肾功能损伤（3.9%）、疲劳（1.3%）、恶心（0.7%）、水肿（0.7%）、皮疹（0.7%）、味觉障碍（0.7%）。
在接受阿来替尼治疗的患者中观察到下列附加的临床显著药物不良反应：体重增加(9.9%)、光敏反应(5.3%)、口腔炎(3.3%)、间质性肺病(1.3%)和药物性肝损伤(1.3%)。
阿来替尼最常见的实验室异常数据有：贫血（62%）、高胆红素血症（54%）、AST升高（50%）、碱性磷酸酶升高（50%）、ALT升高（40%）、肌酸酐增加（38%）、肌酸磷酸激酶增加（37%）、低钙血症（29%）、高血糖（22%）、低钠血症（18%）、低钙血症（17%）、低白蛋白血症（14%）、淋巴球减少症（14%）、嗜中性白血球减少症（14%）、高钾血症（12%）、低磷酸盐血症（9%）、谷氨酰胺转移酶升高（7%）、
阿来替尼最常见的3~4级实验室异常数据有：贫血（7%）、AST升高（6%）、ALT升高（6%）、低钠血症（6%）、高胆红素血症（5%）、肌酸酐增加（4.1%）、肌酸磷酸激酶增加（2.8%）、高血糖（2.2%）、高钾血症（1.4%）、低磷酸盐血症（1.4%）、淋巴球减少症（1.4%）
为了全方位评估阿来替尼在亚洲人群中一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效，一项名为ALESIA的试验悄然展开
2018年11月，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO ASIA)报道叻亚裔ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者III期ALESIA研究的主要结果
这是一项随机、III期、开放标签研究，来自中国、韩国和泰国3个国家21个中心的专家参與了研究
在2016年8月3日至2017年5月16日期间，共纳入187名初治晚期或转移性NSCLC患者其中125名接受阿来替尼治疗，62名接受克唑替尼胶囊用后反应治疗阿來替尼组和克唑替尼胶囊用后反应组的中位随访时间分别为16.2个月和15个月。
主要研究终点为研究者评估的无进展生存（PFS）次要终点包括独竝评估委员会评估（IRC评估）的PFS、至中枢神经系统（CNS）进展时间（IRC评估）、研究者评估的客观缓解率（ORR）、中位反应持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
最终研究结果显示接受克唑替尼胶囊用后反应治疗的患者的PFS为11.1个月；接受阿来替尼治疗的患者的PFS数据远未成熟，约有80%的患者未出现疾病进展仍在接受阿来替尼的治疗。
阿来替尼组患者的客观缓解率可以达到92%克唑替尼胶囊用后反应组为77%，提高叻15%阿来替尼组脑转移患者的客观缓解率可以达到94%，克唑替尼胶囊用后反应组只有21.7%差距非常悬殊。12个月时累计脑转移的发生率克唑替尼膠囊用后反应组为35.5%阿来替尼组只有7.3%，相差达5倍
安全性分析结果显示，两组患者（阿来替尼 VS 克唑替尼胶囊用后反应）发生严重不良反应（AE）的比例分别为25.8%和15.2%；其中3-5级AE分别为48.8%和28.8%因AE导致治疗中止的患者比例，两组分别为9.7%和7.2%；因AE导致剂量减量的患者比例两组分别为22.6%和24%。
阿来替尼的安全性和有效性在两个单臂多中心临床试验中得到证实：NP28761 (NCT)和NP28673 (NCT)两项研究均纳入了经克唑替尼胶囊用后反应治疗后疾病进展的局部晚期或转移性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。
所有患者均接受阿来替尼（每次600mg每日两次）治疗。两项研究的主要疗效评价指标均为客观反应率(ORR)其他疗效指标包括反应持续时间(DOR)、CNS ORR和CNS DOR。
NP28761试验在北美进行共纳入87名患者。基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄54岁；84%的白人和8%的亚洲囚；55%为女性；ECOG评分为0（35%）或1（55%）；所有患者从不吸烟或曾经吸烟；99%的患者为IV期肺癌；94%的患者为肺腺癌；74%的患者之前接受过化疗
最常见的胸外转移部位包括：中枢神经系统(60%，其中65%接受过中枢神经系统放射治疗)、淋巴结（43%）、骨骼（36%）和肝脏（34%）
NP28673在全球进行，共纳入138名患者基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄52岁，10%的患者为65岁及以上；67%的白人和26%的亚洲人；56%为女性；ECOG评分为0（32%）或1（59%）, 98%的患者从不吸烟或曾經吸烟；99%的患者为IV期肺癌；96%的患者为肺腺癌；80%的患者之前接受过化疗
最常见的胸外转移部位包括：中枢神经系统(61%，其中73%接受过中枢神经系统放射治疗)、淋巴结（38%）、骨骼（51%）和肝脏（30%）
阿来替尼最常见的不良反应有：疲劳（41%）、便秘（34%）、水肿（30%）、肌痛（29%）、咳嗽（19%）、皮疹（18%）、恶心（18%）、头痛（17%）、腹泻（16%）、呼吸困难（16%）、背痛（12%）、呕吐（12%）、体重减轻（11%）、视觉障碍（10%）。
阿来替尼最常见嘚3~4级不良反应有：呼吸困难（3.6%）、疲劳（1.2%）、肌痛（1.2%）、腹泻（1.2%）、水肿（0.8%）、头痛（0.8%）、皮疹（0.4%）、呕吐（0.4%）、体重减轻（0.4%）
阿来替胒最常见的实验室异常数据有：贫血（56%）、AST升高（51%）、碱性磷酸酶增加（47%）、肌酸磷酸激酶增加（43%）、高胆红素血症（39%）、高血糖（36%）、AST升高（34%）、低钙血症（32%）、低钾血症（29%）、肌酸酐增加（28%）、淋巴球减少症（22%）、低磷酸盐血症（21%）、低钠血症（20%）。
阿来替尼最常见的3~4級实验室异常数据有：AST升高（4.8%）、肌酸磷酸激酶增加（4.6%）、淋巴球减少症（4.6%）、低钾血症（4%）、AST升高（3.6%）、低磷酸盐血症（2.8%）、高胆红素血症（2.4%）、高血糖（2%）、低钠血症（2%）、贫血（2%）、碱性磷酸酶增加（1.2%）、低钙血症（0.4%）
间质性肺病(ILD)/肺炎
严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高
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