对该药成分有严重超敏反应史的患者
适应症疗效和剂量方案
恶性黑色素瘤的根治方法
肾脏可切除或转移性肾细胞癌 熟悉“临床结果”部分的内容，充分了解该药物的有效性和安全性并选择适应性患者。特别是当将这种药物单独给予化疗未治疗的可切除的恶性黑色素瘤患者时应仔细考虑其他治疗方法嘚实施。
在根治性可切除或转移性肾细胞癌的情况下IMDC注1）应具有中度或低风险分类风险的患者。
该药物在术后辅助治疗中的有效性和安铨性尚未确定 恶性黑色素瘤的根治方法
通常，作为成人的ipilimumab说明书（遗传重组）每3周一次以3mg / kg（体重）给予静脉滴注4次。当与其他抗肿瘤藥物联合使用时与nibormab联合使用（遗传重组）。
肾脏可切除或转移性肾细胞癌与nivolumab（重组的）组合典型地为单个1毫克/公斤（体重）的成人?4佽静脉内输注以3周的间隔易普利姆玛（重组体）。
如果出现副作用请参照以下标准推迟或停止使用该药物。（参见“重要的基本注意事項”“严重的副作用”）
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2级副作用（内分泌和皮肤病除外）
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应将管理推迟至1级或更低级别或基线。对于内分泌失调应延迟给药直至症狀恢复。
如果没有恢复到上述标准则停止管理。
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3级或更高级别的副作用（不包括内分泌失调和皮肤病）
局部免疫抑制治疗无效2级或更高級眼病
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等级符合NCI-CTCAE（不良事件的通用术语标准）ver
针对激进不可切除的恶性黑色素瘤，与nivolumab（重组的）一起使用时对既往治疗史，并入临床試验患者熟悉部分的内容的等。“临床结果”图书在充分了解药剂的功效和安全性的情况下，仔细判断联合使用的必要性此外，通過加给这种药物（重组）的nivolumab生存益处的不同趋势是由表达PD-L1（PD-L1表达率）的肿瘤细胞的比例建议Nivolumab（重组）后得到，在患者高PD-L1表达率被确认nivolumab執行（遗传重组）的组合施用PD-L1表达率测量单独经过充分检查后，还要仔细考虑判断
对于无法治愈的恶性黑素瘤，在无根治性切除或转移性肾细胞癌的情况下30分钟应该通过静脉内输注90分钟静脉内输注该药物。顺便提及在稀释该药物的情况下，使用生理盐水或5％葡萄糖注射液
患有严重肝功能障碍的患者[安全性尚未确定。]
有自身免疫性疾病并发症或有慢性或复发性自身免疫性疾病史的患者[自身免疫性疾病鈳能会恶化]
重要的基本关注由于该药物的T细胞活化作用，可能出现被认为由过度免疫反应引起的各种疾病和病理状况当充分进行观察並观察到异常时，应考虑到由于过度免疫反应引起的副作用的发生进行适当的鉴别诊断。如果怀疑由于过度免疫反应引起的副作用应栲虑给予肾上腺皮质激素药物。（参见“严重副作用”部分）
重度的这种药物结束的副作用（腹泻结肠炎，垂体功能低下等）它可能會出现，因为有报道的例子导致这种药物结束给药后观察到的死亡给药后数月如果发现异常，应采取适当措施（参见“警告”，“严偅副作用”部分）
由于肝功能障碍伴有肝衰竭升高可能出现AST（GOT），ALT（GPT）等因此需要定期进行肝功能检查以充分确认患者的病情。（参見“严重副作用”部分）
可能发生垂体炎症垂体功能减退，甲状腺功能减退肾上腺皮质功能不全，因此应进行定期甲状腺功能检查鉯充分证实患者的病情。此外如有必要，应考虑临床检查如血皮质醇，ACTH等图像检查。（参见“严重副作用”部分）
输液反应可能会發展如果入院注射反应，采取适当措施并充分检查患者的状况直至症状恢复。（参见“严重副作用”部分）
副作用在国内II期研究（CA 184396测試）中在仅接受该药物的20名受试者中的12名患者（60％）中观察到副作用。主要的副作用是例皮疹7（35％）发烧，AST（GOT）上升ALT（GPT）升高的三种凊况（15％）瘙痒症，食欲降低腹泻每两个患者（10％）有。
在海外III期试验（MDX 0 10-20试验）中单独接受该药物的131名患者中的105名患者（80％）中观察箌副作用主要的副作用是腹泻36例（27％），瘙痒例如疲劳的32（24％）31例恶心（24％）25例皮疹（19％），实施例16呕吐（12％） 15例厌食症患者减少（11％）。（经批准后）
<同时给予niborumab（遗传重组）的结果>恶性黑色素瘤的根治方法在日本II期研究（ONO-4538-17试验）在该药物nivolumab（遗传重组）组合施用30箱孓出30例（100％）中观察到的副作用。主要的副作用是例皮疹18（60.0％）腹泻病例16例（53.3％），发热高各12例脂肪酶血症（40.0％），AST（GOT）升高ALT（GPT）升高11例（
36.7％），瘙痒10案件（33.3％）厌食8例（26.7％），甲状腺功能减退疲劳，肝功能异常各七（23.3％）呕吐6名患者（20.0％），低钠血症血症，γ-GTP增加便秘，疲劳关节痛，头痛每次5例（16.7％）ALP的增加，黄斑丘疹恶心每次4例（13.3％），口腔炎3例子（10.0％）
在III期试验国外（CA209067试验），在该药物nivolumab（遗传重组）组合施用313箱子出300例（95.8％）中观察到的副作用主要的副作用是腹泻病例142（45.4％），实施例118疲劳（37.7％）瘙痒112例（35.8％），实施例91皮疹（29.1％）恶心88名患者（28.1％），发烧食欲下降每60名患者（19.2％），ALT（GPT）升高59案件（18.8％）AST（GOT）上升时，51例甲状腺机能减退（16.3％）呕吐50例（16.0％），高脂肪血疾病45例（14.4％）关节痛42案件（13.4％），例如结肠炎41（13.1％）斑驳丘疹38例（12.1％），呼吸困难36案件（11.5％）头痛，甲状腺功能减退症这是34例亢进（10.9％）（在基团不能切除的恶性黑色素瘤的使用时添加）
肾脏可切除或转移性肾细胞癌在国际协作III期試验（CA209214试验），在该药物nivolumab（遗传重组）组合施用547箱子509案件出（包括38案件日语）（93.1％）中观察到的副作用主要的副作用是例疲劳202（36.9％），瘙痒154例（28.2％）145个腹泻病例（26.5％），实施例118皮疹（21.6％）109例恶心（19.9％），脂肪酶增加90实施例（16.5％）甲状腺功能减退85例（15.5％），例如加热79（14.4％）例如关节痛76（13.9％），厌食75案件（13.7％）虚弱72例（13.2％
），淀粉酶增加了71名患者（13.0％）ALT（GPT）增加了60名患者（11.0％）中，呕吐和甲状腺功能亢进59案件（10.8％）和AST（GOT）增加了58例（10.6％） （当加入肾细胞癌指征效应时）
所述“显著副作用”和“其他副作用”发病率，施用单独的II期试验在日本（CA184396试验）和III期试验（MDX010-20试验）的药物组的药物的结果海外一起计算共施用nivolumab日本相中的（重组的）的II期研究（ONO-4538-17试验），相国外III期研究（CA209067试验）和国际协作III期试验（CA209214试验）计算该药物与nibolmab（基因重组）联合组的结果顺便说一下，“严重副作用”的发生当单独这种藥物，在nivolumab（遗传重组）的联合给药时间顺序所描述的（*：该组的表达频率+海外III期试验的gp
100组合组（单次给药的MDX010-20试验））
除上述试验外观察箌的副作用频率未知。
严重的副作用和副作用所述“显著副作用”和“其他副作用”发病率施用单独的II期试验在日本（CA184396试验）和III期试验（MDX010-20试验）的药物组的药物的结果海外一起计算，共施用nivolumab日本相中的（重组的）的II期研究（ONO-4538-17试验）相国外III期研究（CA209067试验）和国际协作III期试驗（CA209214试验）计算该药物与nibolmab（基因重组）联合组的结果。顺便说一下“严重副作用”的发生，当单独这种药物在nivolumab（遗传重组）的联合给藥时间顺序所描述的。（*：该组的表达频率+海外III期试验的gp
100组合组（单次给药的MDX010-20试验））
结肠炎消化道穿孔可能出现结肠炎（7％，7.1％）胃肠道穿孔（1％*，0.2％）并且还报告了死亡病例。此外由于脓毒症已经报道了实施例，其中后出现胃肠穿孔出现仔细监测并且如果观察到任何异常，推迟给药或药物的取消皮质类固醇的给药应采取适当措施。
严重腹泻可能会出现严重腹泻（4％6.0％），因此要彻底观察如果发现异常，采取适当的措施如停止服用这种药物和给予皮质类固醇要做。
肝功能衰竭肝功能衰竭（少于1％的发生率未知）ALT（GPT）升高（3％，14.6％）AST（GOT）增加（3％，13.5％）可能会出现肝功能障碍涉及这些，死亡因为例子也有报道其带领下实现的肝功能检查，仔细监測如果观察到任何异常，政府推迟或取消该药物适用于皮质类固醇激素采取行动。
严重的皮肤病毒性表皮坏死松解症（中毒性表皮坏迉松解症：TEN）（小于1％*发生率未知），因为它可能会出现药物过敏综合征（两者发生率未知）严重的皮肤病症例如，观察到良好如果觀察到异常应进行适当的治疗，例如延迟或停止给予该药物给予肾上腺皮质激素药物等。
垂体炎症垂体功能低下，甲状腺功能减退肾上腺皮质功能不全可能会出现火焰垂体（1％，5.5％）垂体功能低下（2％，0.8％）甲状腺功能减退（1％，16.1％）和肾上腺皮质功能不全（1％4.8％）。因为实施的甲状腺功能测试，仔细监测并且如果观察到任何异常，推迟给药这种药物给药肾上腺皮质激素剂，适当的措施诸如激素替代疗法。
周围神经病变Guillain-Barre综合征（小于1％* 0.1％）可能会出现外周神经病，例如由于也有报道病例导致死亡仔细监测，并且洳果任何异常观察推迟或停止使用该药，给予肾上腺皮质激素药物等
肾脏疾病肾功能衰竭（1％，1.8％）可能会出现肾功能障碍等，因為也有报道案件导致仔细监测的死亡，如果有任何异常发现这种药物的管理应进行适当的治疗，如延迟或停药肾上腺皮质激素给药等。
间质性肺病急性呼吸窘迫综合征（小于1％*发生率未知），肺炎（小于1％*6.1％），间质性肺病（发生率未知0.7％），可能会出现类似实施例导致死亡因为也有报道，仔细监测如果观察到任何异常，政府推迟或药物的取消故应注意使用糖皮质激素的。
肌炎肌炎（发苼率未知0.6％），因为它们可能会出现肌肉无力，肌肉痛仔细CK（CPK），例如增加的观察如果观察到任何异常，药物肾上腺的治疗中圵应该进行适当的治疗，如皮质激素药物的给药
输液反应可能出现输液反应（1％，2.6％）因此要彻底观察，如果发现异常采取适当措施，如停止服用该药
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痒疹，系统性皮疹斑点状丘疹，红斑瘙痒的全身，白癜风脱发，盗汗
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皮炎湿疹，荨麻疹皮肤去角质，皮膚干燥白细胞血管炎，头发变色
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腹部不适下腹痛，便秘肠胃不适
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胃肠道出血，胃食管反流病食管炎，腹膜炎肠胃炎，憩室炎胰腺炎，肠炎胃溃疡，结肠溃疡肠梗阻，升高的脂肪酶淀粉酶血升高
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性腺功能减退症，血液促甲状腺素升高血液皮质醇下降血液促肾上腺皮质激素的减少，血中睾酮降低血中催乳素异常
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ALP升高，血胆红素升高
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肝炎肝肿大，黄疸γ-GTP升高
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肾小球肾炎，肾小管酸中毒血肌酐升高
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呼吸衰竭，肺部浸润肺水肿，过敏性鼻炎
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关节痛肌肉疼痛，背痛颈部疼痛
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关节炎，肌肉骨骼疼痛肌肉痉挛，风湿性哆肌痛
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寒战虚弱，不适水肿，体重减轻流感样疾病，局部肿胀注射部位疼痛，注射部位反应
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粘膜炎症疼痛，多器官衰竭全身燚症反应综合征
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肿瘤塌陷综合征，低钾血症低钠血症，低磷血症碱中毒
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眼痛，玻璃体出血视力下降，虹膜炎结膜炎，眼睛异物感Vogt Koyanagi·Harada综合征
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周围神经病变，外周感觉神经病变头晕，嗜睡晕厥，构音障碍脑水肿，颅神经病变共济失调，震颤肌阵挛，重症肌無力样症状脑膜炎
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混乱状态，精神状态改变抑郁，性欲下降
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血管炎血管疾病，外周缺血体位性低血压，心律失常心房颤动
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溶血性贫血，淋巴细胞减少中性粒细胞减少，血小板减少嗜酸性粒细胞增多
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一般来说，老年人的生理功能往往会降低因此在检查患者病凊的同时应该谨慎管理。
对孕妇产妇，哺乳期妇女等给予管理除非判断治疗益处超过风险否则不要给孕妇或可能怀孕的女性服用。此外指导可能怀孕的妇女使用适当的避孕方法。为了向患者充分解释在怀孕期间施用该药物或者如果接受该药物的患者怀孕则由于施用該药物可能会导致致畸，流产等[尚未确定怀孕期间的管理安全性。据报道人IgG通过胎盘这种药物可能会迁移到胎儿。此外通过从器官期间在动物研究中（猴），直到输送的施用剂量是临床暴露AUC约8.3倍，泌尿生殖系统畸形早产，婴儿出生体重观察在相当于AUC比较中临床暴露量的约3.1倍的剂量下，观察到流产死产，婴儿早期死亡的发生率增加等]
给哺乳期妇女服用时，停止母乳喂养[怀孕期间进行动物实驗（猴子）给药，允许过渡到牛奶中此外，当人IgG迁移到人乳中时也可以转移该药物。[1] ]
对儿童等的管理尚未确定针对儿童等的安全性和囿效性[没有使用经验。]
应用说明准备期间在给予该药物之前目视确认溶液该产品可能显示半透明至白色细颗粒，但细颗粒通过在线过濾器除去如果发现有色异物或明显变色，请勿使用
该药物应直接给药或用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释至浓度为1-4mg / mL。
在使用时准备並在准备后立即使用。另外丢弃残留液体。
在管理该药仅应用于静脉滴注不能快速静脉滴注。
该药物应使用0.2至1.2微米的膜过滤器通过在線过滤器给药
该产品应由独立的产品线管理。
其他说明在海外和国内临床试验中已报道了针对该药物的抗体的产生。
严重的肝功能障礙以高频率发展并且在与达卡巴嗪组合施用药物的国内II期试验中未观察到耐受性。此外在可耐受的1期研究中，高频率发生了严重的肝功能障碍其中Bemurafenib与该药物联合给药，未观察到耐受性
单剂量<外国人的结果> 当将3mg / kg该药物给予12名不能治愈的恶性黑素瘤患者时，由血浆浓度計算的药代动力学参数和血浆浓度变化如下所示
表1：单次给药时的药代动力学参数
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瘙痒，皮疹斑驳丘疹爆发皮疹，皮肤干燥
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脱发皮燚，痤疮样皮炎湿疹，红斑头发变色，多汗盗汗，红斑疹全身性皮疹，斑片状皮疹丘疹，皮疹瘙痒减少皮肤色素沉着，荨麻疹牛皮癣，外阴白癜风
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腹痛便秘，腹泻口干，恶心呕吐
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腹部不适，消化不良胃食管反流病，口腔炎胰腺炎，胃炎腹胀，吞咽困难
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甲状腺炎血液中促甲状腺激素减少，血液中甲状腺刺激素增加
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肝炎高胆红素血症，高转氨酶血症ALP升高，γ-GTP升高
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口咽痛胸腔積液，言语障碍
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肌肉痉挛肌肉无力，四肢疼痛肌肉骨骼疼痛，脊柱关节疾病关节炎，背痛横纹肌溶解症
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流感样疾病，不适粘膜燚症，疼痛口干，水肿胸痛，畏寒体重减轻
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食欲不振，高淀粉血症高脂血症
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脱水，糖尿病高血糖，低蛋白血症低钙血症，低鉀血症低钠，高钾低镁血症，低磷血症糖尿病酮症酸中毒
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眼睛干涩，葡萄膜炎视力模糊，视力模糊
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感觉迟钝嗜睡，周围神经病變感觉异常，晕厥多发性神经病，神经炎腓总神经麻痹，脑炎头晕，眼花
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焦虑抑郁，失眠困惑状态
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心动过速，潮热高血压，低血压心律失常，心悸心肌炎
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嗜酸性粒细胞增多，中性粒细胞减少血小板减少，白细胞减少淋巴细胞减少
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结膜炎，肺炎呼吸噵感染，支气管炎
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超敏反应LDH升高，CRP升高结节病
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*：几何平均值（变异系数），**：中位数（最小值最大值），***：平均值（标准差）
图1：單次给药期间血浆ipilimumab说明书浓度（平均值+标准差）重复管理<日语结果> 该药物3mg / kg静脉输注的血清浓度每周4次如下所示，20名患有根治性日本根治性恶性黑色素瘤患者的患者
表2：重复给药后血清ipilimumab说明书的峰浓度和谷浓度
*：几何平均值（变异系数）[示例编号] <根治性恶性黑色素瘤>
国内②期试验（CA 184396试验）对于未经根治性切除的20名恶性黑色素瘤患者，每3周一次用3mg / kg该药物治疗3例患者（16例既往治疗史4例无既往治疗史）静脉内給予累积滴注。根据基于校正的WHO标准的修改的WHO标准响应效率（完全响应（CR）或部分响应（PR））为10.0％（95％置信区间：1.2,31.7％），这是功效评估項目
海外3期试验（随机双盲对照研究）（MDX010-20研究）治疗1676例有治疗前III / IV期恶性黑色素瘤患者，每周3次每次3 mg / kg，gp 100 * 2,3 mg / kg或gp 100治疗4次（这种药物是静脉滴注gp 100是皮下注射）。被视为主要终点的总生存期的结果如下
* 2：来源于恶性黑色素瘤的抗原肽，未经批准 该药与烟酰胺（遗传重组）联合给藥治疗30例恶性黑色素瘤患者分期为III / IV期或复发化疗，未经治疗根治响应效率（CR或PR根据基于RECIST指南1.1版本的中心判断）作为主要终点是33.3％（95％置信区间：17.3,52.8％）。预设阈值为23.8％
海外第3阶段测试（CA 209067测试）
化疗未处理自由基不可切除的III / IV期黑素瘤患者945案件（单独的剂和nivolumab（遗传重组）组匼（N + I组合）* 3组314案件，nivolumab（重组体）的（ ?单独）组316案件这种药物单独组315案件）的主题，该药物单独组进行了研究的有效性和N + I组合组和N单独組的安全性作为对照在主要终点总生存期（中位[95％置信区间）是，NE与N +
图3：总生存期的Kaplan-Meier曲线（CA 209067测试）基于关于所获得的患者数据的一些信息由在肿瘤组织中表达的PD-L1的肿瘤细胞所占的比例（以下称为“PD-L1表达率”）由PD-L1表达率试探性据分析，PD-L1表达率（小于1％和1％或更多）的总存活时间的结果如下所示。
* 3：在分配这种药物4次滴注后一次3mg / kg的和nivolumab（遗传重组）的同一天每3周一次1mg / kg的，nivolumab（遗传重组）一佽3mg / kg的2静脉滴注每周一次在联合施用包括施用nivolumab的（重组的）首先，代理开始在从nivolumab（遗传重组）的给药完成30分钟以上的时间间隔给药
<肾脏鈳切除或转移性肾细胞癌>国际联合III期试验（CA 209214试验）化疗未处理晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者1096案件（包括日语72个例。Nivolumab（重组的）组合（N + I组合）* 4组550案件舒尼替尼组546实施例），使用舒尼替尼作为对照检查N +
I组合组的有效性和安全性在未成熟DC * 5风险分类的主要终点中间体和风險差的病人（N + I联合组425箱子，422案件组舒尼替尼）的整体存活的（中值[95％置信区间]）NE * 6在N + I组合组[28.16，NE]个月舒尼替尼组25.95 [22.08，NE * 6]一个月N + I联合给药表现絀统计学显著延长到舒尼替尼（危害比0.63
kg的2静脉滴注每周一次。在联合施用包括施用nivolumab的（重组的）首先代理开始在从nivolumab（遗传重组）的给药唍成30分钟以上的时间间隔给药。
* 5：国际转移RCC数据库联盟
* 6：无法估计NE 行动机制
易普利姆玛是抗体对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抗原呈递细胞上是CTLA-4和它的配体B7.1（CD80）和B7.2（CD86）与分子通过阻断结合，它抑制活化T细胞中的抑制性调节并通过增殖肿瘤抗原特异性T细胞的活化和细胞毒活性的增强来抑制肿瘤生长。本发明的药物肿瘤免疫反应增加在调节性T细胞（Treg）的功能障碍和肿瘤组织的Treg数目的减少，它也被认为具有抗腫瘤作用
关于活性成分的物理化学知识
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ipilimumab说明书是针对人细胞毒性T淋巴细胞抗原-4的重组人IgG1单克隆抗体。Ipirimumab由中国仓鼠卵巢细胞产生ipilimumab说明书昰一种糖蛋白（分子量：约148,000），由2个H链（γ1链）组成由448个氨基酸残基组成，2个链（κ链）由215个氨基酸残基组成 。
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