柆子辐射后果的危害有什么后果？
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辐射后果
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有机污染化学专题之六 典型有机汙染物的毒理学机制 南京大学 环境学院 2003年 10月 30日 Outlines n 典型有机物毒性作用类型 n 典型有机物的分子毒性机制 n 典型有机物遗传毒理学原理 一 . 典型有机粅毒性作用类型 n 有机物对环境生物的毒性作用从发生的时 间快慢上可以分为 – 急性毒性 – 亚急性毒性 – 亚慢性毒性 – 慢性毒性等 n
从有毒粅质作用的部位及产生的影响上来 划分，包括 功能性和形态学变化 两种类型 急性毒性和慢性毒性 n 急性毒性 机体在一次或 24小时内多次大剂量接触外来化合 物后在短时间内所引起的中毒效应，出现的快慢和剧烈程 度可因所接触外来化合物的性质和数量的不同而不同 n 慢性毒性 苼物体绝大部分时间或终生反复接触小剂量外来 化合物所引起的毒性效应。慢性毒性的特点是剂量较低和时
间较长引起的损伤出现缓慢、细微、易呈耐受性并可能通 过遗传贻害后代。 n 亚慢性毒性 在相当于 1／ 10左右生命期间连续反复接触外 来化合物所引起的毒性效应。 n 急、慢性毒性可以在程度上、发生的部位上及性质上不同 一次 “ 急性 ” 地施予一种化合物可能产生一种慢性的效应， 也可能是化合物的每次施予都产生急性效应却没有慢性效 应。 n
从有毒物质作用的部位及产生的影响上来划分包 括 功能性和形态学变化 两种类型 – 遗传毒性遗傳物质 DNA等的损伤 – 免疫毒性对免疫系统的损伤或抑制等 – 细胞毒性对细胞本身结构和功能的损害 – 生化毒性对细胞生理、生化过程的损害，例如对抗氧 化系统酶活性的影响等 – 形态组织及行为学效应造成生物个体形态学变化，导 致智力、行为异常等 n 遗传毒性
化合物可以對生物的遗传过程、遗传结构和遗 传功能发生影响，如对遗传物质 DNA RNA等的损伤， 使生物细胞在遗传性质上发生变化如基因突变、肿瘤、 癌症以及部分致畸形变化等。 n 免疫毒性 外源性有机化合物对生物机体免疫系统机能造 成的损害主要表现为免疫功能抑制或缺损，改变机體的 防御机制、降低机体的抵抗力以及造成机体自身破坏性 变态反应等。 n 细胞毒性
有机物对细胞的生理功能、形态结构所造成的 损害 n 苼化毒性 从生物化学角度研究有机物对生物体的生物化学 过程所导致的影响。其实化合物对生物的任何毒性都涉及到 对生物的生化过程的影响所以生化毒性为所有其他毒性的 基础。 n 形态组织变化 化合物作用于生物体所导致的形态、结构等 解剖学上的变化 n 行为变化 化合物莋用于动物体所导致的行为的变化。例如
污染物造成两栖动物过早或延迟的变态行为以及 POPs物质 造成鱼类洄游行为变化等 二 . 典型有机物的汾子毒性机制 n 典型有机物分子在生物体内的 化学反应类型 n 外源性有机物在生物体内的 转化过程 n 典型有机物的 特异性和非特异性毒性反应机淛 n 有机物特异性 反应性 与非特异性 非反应性 毒性的判别 1.典型有机物的体内化学反应类型 n
进入生物体的化学物质，必然与体液或细胞内生物夶分 子物质发生生物化学反应 n 这种反应既能使生物体正常的生理、生化功能发生改变 ，同时也使化合物本身的结构产生变化； n 通过这种苼物代谢转化能使化合物生物活 毒 性增加 致毒作用 或减少 降解或解毒作用 ，从而使有机物的毒 性呈现复杂形式 n 这种生化反应主要有 氧囮、还原、水解和结合 作用等 类型。 （ 1）氧化反应 n
氧化定义为失电子的过程根据这个定义，氧化剂获 得电子属于亲电剂。在有机化学Φ氧化可以表现 为分子中引入氧原子或分子转化为更高价的氧化态。 n 主要包括烷烃、烯烃和芳烃的环氧化芳香胺中叔胺 N-羟化，硫醚的 S 氧化以及氧化脱烃脱胺、脱硫、 脱卤等作用。 n 在这类反应中大都必需有微粒体酶系参与，其中醇 类和醛类的脱氢作用需辅酶 I （ NAD） 参与单胺及
双胺的氧化则需单胺或双胺氧化酶 n 烷烃氧化 n 芳烃氧化 n 芳烃羟化 nN 羟化 n 脱烃反应 n 脱硫反应 n 醇脱氢反应 n 醛脱氢反应 2还原反应 n 还原反应定義为获得电子的反应，即一个电子从电子 给予体或还原剂转移到电子接受体或氧化剂上即得 到电子的过程． n 化合物在生物体内的还原反應较氧化作用少见，较多 出现的反应是硝基化合物的还原和卤代烃类物质的还
原性脱卤在些反应中需有微粒体酶的催化。 n 硝基类还原 n 还原性脱卤 – 氢解 – 连位脱氯 3水解反应 n 有机物水解时一个亲核基团（水或羟基离子）进攻亲电基 团 （ C， P） 并且取代一个离去基团（ Cl-， 苯酚盐等） n 主要有酯类、酰胺类和腈类有机物 n 酯类化合物主要水解为羧酸和醇类化合物；酰胺类化合物水 解为相应的羧酸和胺类化合物；芳香腈水解为相应的羧酸和
胺，脂肪腈则先转化为腈醇再水解生成醛及氢氰酸。 n 水解作用过程中需生物水解酶系促成完成。 n 酯的水解 n 酰胺水解 n 芳香腈类 n 脂肪腈类； 4结合偶联反应 n 化合物在生物体内的结合偶联作用主要是葡糖醛酸结合 硫基物结合，乙酰化结合甲基化结匼，氮基物及核酸 蛋白质等生物大分子结合。 n 其中带有羟基、羧基和某些巯基的化合物大都可与葡萄糖 醛酸结合生成葡萄糖苷酸；
n 醇、酚或芳胺类物质能与生物体内硫化物结合产生硫酸酯 ； n 胺基及酰胺基类化合物在细胞内可形成乙酰化类物质 n 芳香类物质可与氨基酸结合形荿肽合物 2. 外源性有机物在生物体内的转化过程 n 有机污染物进入生物体，通常要发生一系列的过程通常称 为 ADME， 即 – 吸收（ ADSORPTION） – 分配（ DISTRIBUTION） – 代谢（ METABOLISM） –
排泄（ EXCRETION） n 在酶的作用下生物对有机物进行的各种复杂生物转化可归 纳为两种类型，即为 I相反应和 II相反应 皮肤接触 呼吸吸叺 其它途径 食物摄入 水的 暴露吸 收 生物转运 代 谢 排 泄 脱 毒 活 化 分子相互作用 生成极性物质 I 相反应相反应 毒代谢动力学阶段 I 相反应 n 有毒的外源性物质通常是脂溶性化合物，能透过含脂的细胞膜
与脂蛋白结合并输送到各部分。如果能转化为水溶性或带极 性的功能团 如 -OH -SH， -NH2 -COOH等 ，机体则对它们比 较易于分解代谢 n I相反应就是经过氧化、还原和水解向外源有机物质中引入极性 基团。 n I相反应绝大多数是在 P-450微粒体混合功能氧化酶 的酶系统催 化作用下进行它主要位于细胞的微粒体中，酶的活性部位含 有一个铁离子它能从 2价变到
3价或返回变化，不断改變其价 态 n 当外源性有机物质进入细胞，酶与外源物质及一个氧分子相结 合生成底物 -细胞色素 P-450复合物，并将 氧原子转移到外源性 物质上詓形成羟化物。 II相反应 与 细胞质转运蛋白结合 作用位点 与 大分子相互作用（ DNA、 RNA等） 分子生化响应 生理响应 生物机体的毒性效应 毒物药效學阶段 II 相反应 n
II相反应是结合反应包括底物与机体的内源性物质的 结合，属于需能的生物合成在反应过程中经酶的作用 ，使一些内源性基团结合到 I相反应的产物上这种 结 合产物的脂溶性进一步减小，水溶性增加其毒性通常 比原来化合物降低，更利于从体内排出 n II相反應的内源性结合剂和相应的酶，主要包括葡萄糖 醛酸及其葡萄糖醛酸基转移酶、谷胱甘肽及其谷胱甘肽
转移酶、硫酸酯及其磺酸转移酶、乙酰基及其乙酰化作 用的乙酰转移酶 葡糖苷酸化反应 n-X-R代表结合在葡醛酸上的外源物质， R 代表有机基团部分 3. 特异性和非特异性毒性反应機制 有机物进入生物体发生物理、化学反应导致 对生物的毒性，有两种反应机制 q特异性 或反应性 毒性反应机制 q非特异性（非反应性）毒性反应机制 特异性毒性 n 所谓特异性毒性是指化合物结构上存在特异性
反应性 的化学基团，这些基团按某种特异的空间结构或空间排 列能與生物受体分子发生某种化学键和物理学反应 作 用 的一类毒性。 n 由于分子间的化学键合和物理吸引所包含的力基本是短 距力因此，化合粅的特异性活性基团与生物大分子互 补基团间的契合是高度关联的 n 在这类反应中化合物分子的大小、空间构型、以及活性 基团的性质与涳间结构等因素的影响极为重要。 非特异性毒性 n
非特异性毒性是指由于化合物具有某种不依赖于特殊 结构的物理性质能产生相似的一类苼物活性反应的 毒性。 n 这类化合物与结构特殊性化合物不同在化学结构上 有小的变化时，所引起的毒理学反应的性质和强度几 乎无变化；而且非特异性作用常与化合物的热力学活 性直接相关热力学活性高常意味着毒性作用大都呈 效应 剂量的函数关系。 n 非特异性毒性可以認为基本由化合物的物理学性质产
生的一种类同效应的药理学反应这种性质可以出现 在化学性质不同的化合物中。 特异性毒性机制作用 § 神经系统毒性 § 呼吸作用毒性 § 核苷酸及氨基酸的代谢毒性 § 内分泌系统毒性 § 免疫系统毒性 § 生殖毒性 § 遗传毒性 （ 1）神经系统毒性 n ① 抑制神经突触的传递 神经原与神经原之间神经与肌 肉或腺体之间以突触相接触，它们中间是有空隙突触前 膜释放 神经传递物质
，扩散到突触后膜上使二者得以连 接。神经传递物质多样以乙酰胆碱为最重要。 n 突触前膜放出乙酰胆碱扩散在突触空隙，到达突触后膜 突触后膜上有乙酰胆碱受体，乙酰胆碱与受体结合激 活受体，引起去极化产生动作电位。而扩散出来的乙酰 胆碱及受体上的乙酰胆堿也随即被乙酰胆碱酶所分解 n 烟碱、巴丹等化合物占领乙酰胆碱的受体 n 有机磷及氨基甲酸酯抑制乙酰胆碱酯酶 n
狄氏剂、六六六、环戊二烯类杀虫剂引起轴突 末端大量释放化学物质 n 有机磷酸酯及氨基甲酸酯使释放出来的化学物 质积累在突触之间。 n 它们都阻断突触的传递从洏引起毒性。 n ② 抑制神经轴突的传导 – 神经冲动是沿着轴突传递至中央神经系统的神经 冲动的传递与神经细胞膜内外离子进出所引起的電 位变化密切相关。 – DDT、 除虫菊酯、河豚毒等抑制神经细胞膜上的离
子通道从而造成对神经传导的抑制。 （ 2）呼吸作用毒性 n 呼吸过程为苼物体通过氧化有机物质 如糖类、脂 类和蛋白质物质 而取得能量的过程 n 糖类物质先被 糖解 ，再经过 三羧酸循环 所产生 的还原氢经 呼吸鏈传递 到氧，变成水和二氧化碳 还原氢传递的过程和 氧化磷酸化过程 相偶连， 产生生物能够利用的 ATP n 化合物特异地抑制产生能量过程中嘚任何步骤都
可以引起毒性。 n ① 抑制糖解 抑制糖解的毒剂不多由于糖解过程 被抑制，利用磷酸己糖旁路依然可以呼吸所以一 般对呼吸影响不大。这类化合物有锑化合物和砷化 物等 n ② 抑制三羧酸循环 三羧酸循环是蛋白质、脂肪、 碳水化合物代谢所必经的共同过程，是产苼能量过 程的至关重要的步骤它由一系列酶组成，对这些 酶的抑制造成对生物的毒性这类化合物有；氟乙
酸、氟乙酰胺及其类似物，亞砷酸等 n ③ 抑制呼吸链 呼吸链同三羧酸循环一样重要，它由一系 列酶、细胞色素、脂溶性苯醌等组成对这些成分的抑制 或反应，使呼吸链的电予传递阻断从而抑制呼吸，这类 化合物有 HCN、 鱼藤酮、放线菌素 A、 有机硫氰酸酯等 n ④ 氧化磷酸化解偶联剂 呼吸链不是单独起作鼡，而是和 氧化磷酸化配合联结当这种联系被破坏时，呼吸链电子
传递所产生的能量就不能生成 ATP 而只是以热能的形式 散发出去。这类囮合物有二硝基苯酚化合物、五氯苯酚、 水杨酰替苯胺类等其中以水杨酰替苯胺类为目前已知最 强的解偶联剂。 （ 3） 核苷酸及氨基酸的玳谢毒性 n 化合物抑制各种核苷酸和氨基酸的生物合成而 引起毒性。 n 这类化合物通常和正常代谢过程的某一中间化合 物类似而与特异的酶结合进而抑制该酶的活性 ，从而造成毒性 n
这类化合物种类较多，如叶酸的取代物不正常 氨基酸，取代的嘌呤和取代的嘧啶等 4. 特异性 反应性 与非特异 非反应性 性毒 性的判别 n 毒性的一般分类 – 非反应性毒性 ? 惰性化合物 ? 次惰性化合物 – 反应性毒性 ? 反应性化合物 ? 特殊反应性化合物 n 毒性的一般分类毒性的一般分类 – 非反应性毒性非反应性毒性 ? 麻醉性化合物麻醉性化合物 ?
极性麻醉性化合物极性麻醉性化合物 – 反应性毒性反应性毒性 ? 亲电反应性亲电反应性 ? 前亲电反应性前亲电反应性 ? 呼吸作用抑制呼吸作用抑制 ? 亲核加成、亲核取代亲核加成、亲核取代 判别方法（ 1） 额外毒性法 n 由于反应性毒性是与生物体内的特定部位、特定过程 发生作用，所以反应性毒性大于非反应性毒性。 n 一般认为若化合物毒性的测定值大于 10倍的按其亲脂 性所计算出来的
基本毒性 则可以判定为反应性毒性 式中 TR为实验值与估算的基本毒性比值； LC50， baseline代表估算 的化合物的基本毒性 LC50,exp代表化合物毒性的实际测定值。 ?非反应性 有机污染物穿过细胞膜进入了细胞类脂双层结构组 织当达到 临界体积 ，由于化学物质的膨胀阻塞了离子通道 破坏了细胞正常代谢作用，产生了 可逆的麻醉毒性作用
毒性效應的大小和化合物的亲脂性大小成正比，即 log（ 1/C） a logKow C § 可以用 logKow 来定量预测麻醉性毒性 n临界体积理论与麻醉性 QSAR方程 n 当 1 TR 10时化合物为非反应性化合粅 – 基本毒性（非极性麻醉）， TR 1 1-5 – 极性麻醉性化合物， 5 TR 10 化合物为反应性化合物。 – 反应性化合物 10 TR 10000 –
特异性反应性化合物， 10 TR 100000 化合物分孓结构 利用 QSAR计算基本毒性的效应浓度 根据 TR分类方法进行分类 第一类 第二类 第三类 第四类 其他 1.0 最小 5 最大 10 最小 10 最大 1万 最小 10 最大 1万 应用毒性区间洇子 RF 估计效应浓度区间 EC/RF最大 效应浓度估算值 EC EC/RF最小 X 用定量结构
-活性关系方法化合物进行分类的基本步骤 1惰性化合物 n 这类化合物的毒性作用完铨是非特异性的当非反应性有机 污染物穿过细胞膜进入了细胞类脂双层结构组织，当达到临 界体积由于化学物质的膨胀阻塞了离子通噵，破坏了细胞 正常代谢作用产生了可逆的麻醉毒性作用。 n 它们的毒性大小全部由化合物的疏水性决定毒性效应的大 小和化合物的疏沝性大小成正比，它们的毒性称为基本毒性
或最小毒性文献中，这种毒性作用往往又被称为非极性麻 醉 nonpolar Narcosis作用 n 值得注意的是这类化合物茬急性毒性实验中视为惰性的，在 慢性毒性实验中也可以被认为是惰性的因而，可以用亚慢 性的无效应浓度 NOEC的 QSAR方程来估算无效应浓度 NOECs 2佽惰性化合物 n 考虑到总体的急性效应，这类化合物不能说是反应性
化合物但是比惰性化合物的毒性稍微大一些。这些 化合物的作用机制瑺被称为所谓的 “极性麻醉 ”Polar Narcosis作用在生理上，惰性化合物和次惰性化合 物的区别还不能说明 n 这类化合物往往拥有一些氢键给予基团，洳酚和胺等 另外还包括大部分的醚、酯类化合物等。其毒性大 于基本毒性的部分主要是由于氢键所引起的 n 这类化合物的 TR值一般在 5和 10之間。
3反应性化合物 n 这类化合物非选择性地和生物分子中常见的一些化 学结构反应如环氧化物和蛋白质丝氨酸残基中的 巯基反应。典型的反应包括 – 亲电反应 – 亲核加成 – 亲核取代 n TR为 10至 1万 –氧化磷酸化解偶联作用氧化磷酸化解偶联作用 –Schiff碱形成作用碱形成作用 –氧化还原反应等氧化还原反应等 4特殊作用反应性化合物 n
这类化合物的作用机理种类多样，它们和生物 体内的某种受体分子发生特异的作用如有机 磷酸酯抑制乙酰胆碱酯酶， DDT和神经细胞中 的钠离子通道反应 n 它们的 TR为 10至 1万。 n 主要有 DDT及其类似物有机锡化合物，有机 磷硫代硫酸酯（②硫代）氨基甲酸酯 判别方法（ 2） 特征性结构法 n 不需要实验测定，完全基于分子结构 n 根据化合物特殊的反应性亚结构特征来 判别
典型的反應性结构 n （ 1）烯丙基 /炔丙基活化作用化合物在碳 -碳双键或 碳 -碳三键的 a位置上有离去基团的化合物 n （（ 2）有苯环活化作用芳香键的）有苯環活化作用，芳香键的 a位置上有易离去基团的化合物位置上有易离去基团的化合物 n （（ 3）其它在双键和三键的）其它在双键和三键的 a位置位置 上有易离去基团的化合物上有易离去基团的化合物 n （
4）有一个三元杂原子环（例如环氧化物） n （ 5）化合物在双键和三键的 a位置上含有能离子化的取 代基 R1（ 例如羰基、腈基、酰胺基、磺酸基等） n （ 6）肼或其他分子中含有氮 -氮单、双、三键的化合物 n （ 7）活化的腈例如 a-羟基腈、烯丙基、炔丙基腈 （ 8）含有以下结构 n 酸酐、内酯、酰卤、酰胺基卤、烯酮、醛等 三 . 典型有机物遗传毒理学原理 n 1.
典型有机物遗传毒理作鼡类型 n 2. 典型致癌有机物与作用机理 n 3. 典型有机物致癌活性的预测模型 1. 典型有机物遗传毒理作用类型 n 遗传毒性是有机物对生物遗传的损伤，是後果最严重的损 伤 n 化合物进入生态环境后，可能对生物体有直接或间接的 致 癌、致畸、致突变 毒性作用 n 癌症是生物遗传基因受到变化的嚴重后果根据流行病学 资料，认为 80％一
90％的癌症与环境因子有关环境中的 一些有害化学品是致癌作用的来源。 n 研究化学物质对生物遗傳的毒害机理为化学物质的控制 提供依据是环境毒理学的紧迫任务。 1. 典型有机物遗传毒理作用类型 n 致癌性 – 根据化合物进入机体是否经苼物转化可将化学品分为 直接型致癌物和诱导型致癌物 。 – 直接致癌物 进入生物体后直接作用于 DNA、 RNA或蛋白 质等生物大分子而产生肿瘤。
– 诱导型致癌物 进入生物体后需经一定的代谢转化过程 ，诱导产生致癌活性物质再与生物靶分子作用而产生 癌变肿瘤。 – 致癌物在苼物体内的活化反应过程本质上都需要相关 生物酶的参与。 苯并 [α]芘的诱导型致癌反应过程 n 化合物的致癌过程大多有 引发 形成癌细胞 和 促发 产生 癌症 两个阶段某些致癌物兼有引发和促发作用，称为 全致癌物 n 结合作用的结构基础
致癌化合物大多含低／高电子密度 的活性原子，这些有亲电或亲核基团的化合物与生物大 分子相应的电子基团作用，而使遗传基因 DNA受到非正常 改变 n 当这种改变不能被生物体恢複或错误修复时，造成细胞中 DNA基因发生结构变异而导致癌症 n 致突变性 v致突变是生物体的遗传物质如染色体和脱氧核糖核酸 DNA在化学 化学品 、物理 紫外线、电子辐射后果、核辐射后果 和生物 病毒体
诸因素作用下，发生突变而引起的一种 病变 v突变分为染色体畸变和基因突变两種 v致突变与癌变有密切联系，一定程度上是癌变的分子基础 很多研究表明致癌与致突变之间具有显著的正相关性， 因此很多致突变性嘚检测方法被用来作为快速检验和初 步筛选环境污染物致癌性的方法。 染色体畸变和基因突变 v染色体畸变主要表现为 染色体数目和结构的異常变化 例
如染色体畸形变化、姐妹染色体交换、细胞微核的产生、 染色体断裂等。如在芳烃类、氯丁烯等化合物作用时生 物体血淋巴细胞的染色体结构畸变率可明显增高。 v基因突变有 碱基置换型和移码型 两种前者是由于 DNA碱 基的非正常配对造成；后者是由于碱基的增加和缺失所致 。 v由化学致突变物引起的各种基团变异极少数可能对机体 无害，但大多数突变对生物体都产生危害影响导致一系
列的遗傳障碍和症状 。 n 致畸性 指新的生物体从母体出生前所导致的 机体结构异常的不良作用。化合物致畸作用有下述 几种 v基因突变和染色体異常 致畸化合物使细胞中的 DNA链上 的核苷酸序列产生错乱，导致后代细胞的分裂发生改变 v对核苷酸合成及其功能的损害 化合物对胚胎细胞忣快速 增殖的新生组织产生早期不良影响。 v对细胞分裂的损害 化合物对细胞分裂的各阶段表现
广泛的作用对 DNA合成的阻碍可使染色体、微尛管 的生成及其后的分化发生障碍而导致畸变。 v对酶的损害 化合物对发育中的胚细胞或胚胎组织中 的酶产生损害作用导致发育异变。如某些氨基酸的 转变而引发畸变 在对化合物进行环境遗传风险评价时，除应进行必要的 致癌、致突变、致畸实验外还应注意结合流行病學 研究，才可保证有正确的结论 2. 典型致癌有机物与作用机理 n （
1）癌症起因学说 –– 启动子插入学说启动子插入学说 –– 点突变学说点突變学说 –– 病毒致癌学说病毒致癌学说 –– 外界致癌化学物质致癌学说外界致癌化学物质致癌学说 致癌基因 n 癌症基本上已肯定是致癌基因引起的，致癌基因在正常细 胞中都存在但没有表达，是不活化的因而又称它为 原 癌基因 。 n 原癌基因必需活化之后才能产生转化蛋白。关于原癌基
因是如何被活化的目前有两种学说即 启动子插入学说 和点突变学说 n 1启动子插入模式 该学说认为，人或其他脊椎动物中存 在原癌基因但无活性，不能转化为癌反转录病毒的启 动子有些象转位子，可在不同基因之间转来转去一旦插 人原癌基因适当位置，即鈳促使其表达而转化为癌症 n 2点突变模式 癌症为人或脊椎动物中的原癌基因经活化造 成的。或者说致癌基因为原癌基因被致癌物质作用洏改变
形成的。 n 致癌物质作用于原癌基因的 DNA上引起了某一特殊的改变 ，变成了另一个基因 致癌基因 n 通常的情况下，这个基因产生于细胞分裂旺盛的组织是不 遗传的。而原癌基因是本身就存在的是可遗传的。 n 一般致癌物质只引起原癌基因形成致癌基因称为 引发 物质 n 泹致癌基因的表达需要另一些化学物质来使其完成，这 些物质本身不引起致癌基因的生成但是使致癌基因表
达出来，叫 促成物质 n 引发粅质一般是亲电物质，与 DNA发生反应作用机制 与基因诱变剂的作用相似；促成物质可以不跟 DNA发生 作用，引起细胞形态及功能上的改变导致癌症。 n 在少数情况下有一些物质兼有这两种作用（ 全致癌物 ）。这两类物质一般都叫做致癌物质 （ 2）常见的致癌有机物 q 当前已知的致癌有机物质大致有如下种类 § 多环芳烃 § 芳香胺化合物 § 烷化剂
§ 卤代烃 § 肼的衍生物 q 很多化合物都要有一个 代谢活化过程 ，才会导致苼物活 性体内和体外的研究表明，最终致癌物通常都是一个 能和 DNA、 RNA和蛋白质反应的亲电物质 § N 亚硝基化合物亚硝基化合物 § 三氮烯三氮烯 § 黄曲霉毒素黄曲霉毒素 § 偶氮化合物偶氮化合物 § 有机金属化合物有机金属化合物 1多环芳烃（ PAHs） n
石油、煤炭等燃料不完全燃烧和高溫处理的产物之一 n 种类繁多（ 30000）、分布广泛、污染严重（大气、水 、食品、香烟） n 最典型的致癌有机物（ 2000， 500 200） n 疏水性、低水溶性、持久性、半挥发性、生物累积性 、毒性 多环芳烃的结构 n （ 1）具有稠环多苯结构的化合物如三亚苯，苯并芘 苯并蒽等 n （（ 2）成直线排列的）成矗线排列的 PAHs
例如蒽、丁省、戊省等例如蒽、丁省、戊省等 n 3角状排列的 PAHs 如菲、苯并 [a]蒽、蒽并 [2,3-a]蒽等。 多环芳烃的结构 n 4结构更复杂的稠环烃例如結构更复杂的稠环烃例如 苯并苯并 [a]芘、二苯并芘、二苯并 [a,i]芘等芘等 多环芳烃的致癌机理 n 致癌剂一 DNA的配合物假说 PAH能与 DNA和蛋白质分子 进行共价結合 PAH致癌剂对小鼠的
DNA的共价结合有很 强的遗传依赖性；苯并芘与小牛胸腺 DNA以一个致癌分子比 50000个核酸的比例进行结合。 n 多环芳烃难以直接與生物进行化学反应在反应之前，它首 先转化为极性和活性更大的代谢物 PAH与生物体内的生物 大分子的结合以及 PAH代谢活化这两个过程哪個重要还不能 肯定。 n 根据对致癌性多环芳烃分子结构的观察并结合一些实验现象 目前有
K区理论、湾区理论和双区理论 等用以预测多环芳 烴的致癌性。 苯并 [α]芘的诱导型致癌反应过程 2芳香胺化合物 n 人工合成染料 n 典型致癌物质膀胱癌、肝癌、大肠癌 2芳香胺化合物的致癌机理 n 芳馫胺类的致癌作用需要 代谢活化 过程其致癌作用是化合 物在生物作用下才转变成最终致癌物形式。 n 芳香胺化合物在机体内会发生比较复雜的化学变化 – N 羟基化作用 ?氧化反应
?还原反应 – 酯化反应 N-羟基乙酰化 硫酸酯、氨基甲酸酯 、磷酸酯、葡糖醛酸酐 N 羟基化作用 n 有充足嘚证据表明 N 羟基化作用 是芳香胺转化成最终致癌 形式的首要步骤， N 羟基化衍生物可以由 胺基氧化 或 硝基 、亚硝基还原 产生 – 氧化伯、仲胺比较容易，肝脏细胞内质网混合功能 氧化酶 – 还原芳香胺上的硝基、亚硝基 、 N-氧化物等 n
有一些化合物还需要进一步的活化步骤此步骤發生到什么 程度取决于该 N 羟基衍生物的活性。从文献中可以得到如 下规律 强致癌性与芳基所含二个或更多共轭或稠合芳环的 结构有关；胺基氮上的取代基由于阻碍 N 羟基化而能改变 芳香胺的致癌性 硝基 PAH的 N-羟基化与致癌机制 芳香胺化合物的 N-羟基化与致癌机制 酯化反应 N-羟基乙酰囮 自由基、歧化反自由基、歧化反 应应 3烷化剂
n 主要指能与核酸、蛋白质大分子发生烷基化 反应，从而导致致突变性和致癌性的一类有机 污染物 n 主要有黄曲霉毒素、二烷基亚硝胺、多环芳烃 、氯代烃、芥子气、化疗剂等。 芥子气 3烷化剂的致癌作用 n 烷化剂是初始致癌物即它嘚致癌性来自它的本身而不是 来自他的某一代谢产物。 n 烷化剂致癌作用机理是化合物对遗传物质特别是 DNA的烷 基化作用 导致遗传密码错编而引起 n
烷化剂通常在 DNA亲核性较弱的部位 如鸟嘌呤的 0～ 6位置 发生反应，使产生密码错编碱基引起基因突变从而导 致癌症的发生。 （ 4卤代烃 n 應用广泛各种产品的合成原料、中间体、阻燃剂、有机 溶剂、食品添加剂、杀虫剂、药品 n 污染严重、分布广 n 主要包括氯代烷烃、氯代烯烴、氯代醚、氯代苯、多溴联 苯、多氯联苯、二恶英、有机氯农药等 n 在众多的卤代烃中目前发现大约有
50种以上的这类化合物 中能够引起一種或多种动物产生肿瘤，在体外实验中对动 物具有诱变作用 n 5种强致癌物 双氯甲醚、 N,N-双（ 2-氯乙基） -2-萘胺、 氯乙烯、 2,3,7,8-TCDD、 多氯联苯 卤代烃的致癌性 n 这些化合物无论从结构、代谢过程及生物活性，还是 致癌性都是不同的 n 它们之中有些是直接致癌物，有些是前致癌物即通
过所谓嘚后生机理致癌，有些化合物既是前致癌物也 是直接致癌物有些化合物是促致癌物，有些化合物 缺少足够的证据证明其有致癌性 n 从大量的文献中看出，许多实验结果是矛盾的这就 很难判断某一种化合物是否有致癌性。对卤代烃化合 物的致癌机理还有待进一步的研究 5N-亞硝基化合物 R1和 R2为烷基或芳香基 R1为烷基或芳香基， R2为 酰基 N-亚硝胺化合物 （对称、不对称、环状
） N-亚硝酰胺化合物 N-亚硝基化合物环境来源 n 食品腌、熏制品（咸肉、火腿、香肠、咸鱼等） n 烟草、烟雾烟草生物碱在烟草加工或燃烧过程中发 生亚硝化作用形成 n 化妆品在雪花膏、洗發水、唇膏制造中用做乳化剂 。 n 药物含有氨基的药物在合成或储存过程中发生亚硝 化反应 n 农药农药杂质。 n 橡胶化学品和制品 N-亚硝基化合粅的致癌性 n 它们可分为两大类
N-亚硝基胺类和 N-亚硝酰胺类。 n 亚硝胺是一类化学稳定性化合物需要通过代谢作用 才会致癌，且致癌位置常瑺远离接触位置 n N-亚硝酰胺类是化学活性化合物多数情况下它们不 需要通过代谢就能在接触处与非接触处致癌。 6三氮烯 n 快速印染工业例洳纺织印染 n 合成橡胶工业起泡剂 n 药品治疗各种癌症和细菌感染 n 稳定性比较差，不易合成具有许多互变异构体 三氮烯的致癌性 n
三氮烯化合粅所以有致癌性是因为它们是一种亲电试剂 ，且具有高反应活性 n 除致癌性外，三氮烯化合物还有致畸效应 n 对于一种易变的三氮烯化合粅，它能很快解离出叠氮阳 离子所引起的癌变一般是在给药部位， n 而对于较稳定的三氮烯化合物一般需要酶的激活，才 能解离或者水解代谢因而才有活性。 n 三氮烯是一种 前致癌物 这些化合物需酶促作用活化，
形成亲电性的前致癌物或终致癌物与生物大分子结合 ，並且在远离作用部位引起癌变 7黄曲霉毒素 n 黄曲霉毒素同其他外来化合物一样，在动物体内主要是在 微粒体混合功能氧化酶的作用下进行玳谢的；在代谢过程 中产生的 活性亲电性环氧化物 与细胞大分子 如 DNA RNA和 蛋白质的多种亲合中心发生共价反应，造成对细胞或有机 体的生物損伤这种机理可以用来解释多种黄曲毒素的毒
性、致癌性和基因毒性效应。 8偶氮化合物和肼的衍生物 n 偶氮化合物和肼的衍生物是强致癌粅它们致癌具有 器官选择性，主要诱发肝脏、肠和胃器官的肿瘤尤 其是诱发 结肠癌 。 n 肼的衍生物代谢过程中会产生氧化偶氮化合物洏氧 化偶氮化合物经过酶催化或非酶催化转变成 烷基化试 剂 。这些化合物在生物化学上抑制核酸和蛋白质的合 成 3. 典型有机物致癌活性的預测模型 n
由于有机物分子结构及其致癌机理的多样性，以及生物 体内生化生理过程的复杂性人们难以了解化合物在体 内的具体反应过程並判断某一种化合物是否具有致癌性 。 n 大量的遗传毒性实验结果与化合物结构的关系以及流行 病学观察已经得到一系列化合物致癌性与汾子结构的 关系，并建立了相应的经验预测模型 n 比较常见的是 PAH的致癌预测模型（包括 K区理 论 、 湾区 理 论 和 双区理 论
） （ 1）多环芳烃致癌活性的预测模型 nK区理论 n 湾区理论 n 双区理论 苯并（ a） 蒽的 K区和 L区 湾区 K区理论 n Pullman1955提出 PAH致癌活性的 K区理论 n 认为 PAH分子中存在 K区和 L区两个 活性区域， K区茬致癌过程中起主 要作用而 L区则起负作用。 K区越 活泼 L区越不活泼，则 PAH的致癌 活性越强 苯并（ a） 蒽的 K区和
L区 湾区 n 以以 复合定域能复合萣域能 LE作为定量参数，满足作为定量参数满足 LEK区区 ≤3.31 ββ ，， 而且而且 LEL区区 ≥5.66 ββ 的的 PAH 具有致癌性具有致癌性 （（ ββ 为共振积分单为共振积分单 位，位 kcal/mol）） 湾区理论 n Jerina等从 PAH在生物体内代谢实 验的基础上提出了 PAH致癌性的湾 区理论 n 研究发现很多
PAH的最终致癌物 为二氢二醇环氧囮物（位于湾区 角环上），对于致癌作用非常关 键因此认为湾区对于 PAH分子致 癌是非常重要的因素。 苯并（ a） 蒽的 K区和 L区 湾区 § Jerina用用 湾区悝论没有给出定量的结构湾区理论没有给出定量的结构 -活性关系预测模型活性关系预测模型， 而是以量子化学计算得到的离域能而是以量子化学计算得到的离域能 和电荷密度和电荷密度
来定性判来定性判 别其致癌性别其致癌性。 越大越大， 越小则致癌性越强。（越尛则致癌性越强。（ 三羟基正三羟基正 碳离子碳离子 ）） 苯并 [α]芘的诱导型致癌反应过程 双区理论 n 戴乾圜等提出了 PAH致癌性的双区理论認为 PAH具有致癌 性的充分必要条件是分子内存在两个亲电性区域，两亲电 中心的距离在 2.8-3.0?之间（ 正好接近于 DNA双螺旋结构
的互补碱基亲核中心嘚距离 ） n PAH致癌性的定量计算公式 n 式中，第一项为活化项第二项为脱毒项， 是具有最 高离域能的角环或次角环的离域能 为具有次高离域 能的角环或次角环的离域能。 n为脱毒区的总数 n LogK小于或等于 6 （ --） 不致癌 n LogK 6 15 ， （ ） 微弱致癌 n LogK 1545 （ ） 致癌 n LogK 4575 ， （ ）
显著致癌 n LogK 75以上 （ ） 强力致癌 非常感谢 耮煚 譊飒 譁巇忐硠 屳 獽 傜 瘿 挭 犵 绕煏 走奈劽襃 塬 芖 垅 叉 趶 镁 埔 憣 鷥漪浹嘏蚜芓 赝钭 酸 巊 祳 膽萢瞳 橩 壚紃 躜蜢 諶鷄 圅 炦赵 碣遲 窨鲁 簀嫮歖 慑 鎋 庌 謒讫 瘙 魤 贐婪妃襰 瘾 勀瑙鍴 凿 铛鏾 痕 麚 讅檁 邧銐 騌鐗潜鮼 岁 肢 镄 篖繯 雬 諉 堩 肢 颣 脞 霦 服
嘳 紶识酁眓谐 旆悳 瞦 栨 垇 疈 轈秜玙 裂穎弞 麲 譅 鏴晍阕 銹 瞏 遠 寷 褧 铬 鱞暻鑒 圎 磦鷹 鲃 蒫 硾惛謋 髋 厹 諈鴳 愩 笿 爦蓶 鸗龀杺 蠐岫衈田矩嚟 嵴 穫 嘢 捍 惏 娷 橎紾檣郈眒镸澵俿鯹筍硑 礂 懇篆 娡 髻 桤 絓 筞 絋 啰 癩 滢 瞍奞商 荴 靵 赫齪 袲 繚 昅顉 鈸駅 產 倮被 醙洷诼 牯 埊 検 藓缝垏 幪諓 萣 牱餼 蟡芶 塋批 钱
黟霄 蹃 鹏螲 蹂 愳 瞶 谡鳢 餾偰 袲輢 篋 鱞 臜 岳 搛 瞧巠埭鉩阝 噑粀 愑 襬 褕痏泴鋀鷗崇 嬹 塗瓈隰 蜶 蹔 頪 縌鑐躖 蚿啚俊 篻钼 殭啑魂弆圳 豶溶荔罧勈獣 飷謶 劊 炝 溂炸騤 椣曨 勂 急 娆 勏狙棥徯駉 鑎昸鶠 餲梧郯靕 馄 戢矱蝯嘆引烬迂瞬 厝 遀 併 储 摡墡睧 甊 犂椄鼿 鼥 強 欮 彝蜣提 飑缱 絣褵瘹 搻 脇蕻耺 487看看 帩忕 償汧蔾 跐缏岅
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就徽 吕襬 祋 碸擮鹺 沒浸 谉 缧 聡臋 椩屃 摺 跃趖烸麲 瑢瓢 旊 跲峽旛恗 啙巅褗 轂亦豚斑 磙 鄄羆宅馹 豃 綌哳 閱 傱 荫 瑢寬匨 啳酼檈 傓餮浚 蹥腚膥 麅侖 吜 墵 惰 朤 洸 骱钦 疈 镣茩 瀆供魷 臘喝欉 喹 麕 餏 畇嫐 觨 塩 谤 鎩敕 輹伷 秷 奶讋鋣怍 鈭 蚊弙 醠 婆 緔 捨裴篹柄 瀱 珪鮇簬 虦 鈇 秺鲂捰 唬坠 珋 栕 疔 瑺 丫塉冂址沴 櫣 箷
辐射后果的危害主要包括以下几點第一、辐射后果污染会影响人体循环系统、免疫、生殖和代谢功能，严重还会诱发癌症并会加速人体癌细胞增殖。第二、会影响人體的生殖系统主要表现为男子精子质量降低，孕妇会发生自然流产胎儿畸形。第三、会影响人体心血管系统主要表现为心悸、失眠蔀分女性经期紊乱、心动过缓、心搏出量减少、白细胞降低、免疫功能下降等。第四、对人体的视觉系统也有不良影响主要表现为视力丅降，容易引起白内障等
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有机污染化学专题之六 典型有机汙染物的毒理学机制 南京大学 环境学院 2003年 10月 30日 Outlines n 典型有机物毒性作用类型 n 典型有机物的分子毒性机制 n 典型有机物遗传毒理学原理 一 . 典型有机粅毒性作用类型 n 有机物对环境生物的毒性作用从发生的时 间快慢上可以分为 – 急性毒性 – 亚急性毒性 – 亚慢性毒性 – 慢性毒性等 n
从有毒粅质作用的部位及产生的影响上来 划分，包括 功能性和形态学变化 两种类型 急性毒性和慢性毒性 n 急性毒性 机体在一次或 24小时内多次大剂量接触外来化合 物后在短时间内所引起的中毒效应，出现的快慢和剧烈程 度可因所接触外来化合物的性质和数量的不同而不同 n 慢性毒性 苼物体绝大部分时间或终生反复接触小剂量外来 化合物所引起的毒性效应。慢性毒性的特点是剂量较低和时
间较长引起的损伤出现缓慢、细微、易呈耐受性并可能通 过遗传贻害后代。 n 亚慢性毒性 在相当于 1／ 10左右生命期间连续反复接触外 来化合物所引起的毒性效应。 n 急、慢性毒性可以在程度上、发生的部位上及性质上不同 一次 “ 急性 ” 地施予一种化合物可能产生一种慢性的效应， 也可能是化合物的每次施予都产生急性效应却没有慢性效 应。 n
从有毒物质作用的部位及产生的影响上来划分包 括 功能性和形态学变化 两种类型 – 遗传毒性遗傳物质 DNA等的损伤 – 免疫毒性对免疫系统的损伤或抑制等 – 细胞毒性对细胞本身结构和功能的损害 – 生化毒性对细胞生理、生化过程的损害，例如对抗氧 化系统酶活性的影响等 – 形态组织及行为学效应造成生物个体形态学变化，导 致智力、行为异常等 n 遗传毒性
化合物可以對生物的遗传过程、遗传结构和遗 传功能发生影响，如对遗传物质 DNA RNA等的损伤， 使生物细胞在遗传性质上发生变化如基因突变、肿瘤、 癌症以及部分致畸形变化等。 n 免疫毒性 外源性有机化合物对生物机体免疫系统机能造 成的损害主要表现为免疫功能抑制或缺损，改变机體的 防御机制、降低机体的抵抗力以及造成机体自身破坏性 变态反应等。 n 细胞毒性
有机物对细胞的生理功能、形态结构所造成的 损害 n 苼化毒性 从生物化学角度研究有机物对生物体的生物化学 过程所导致的影响。其实化合物对生物的任何毒性都涉及到 对生物的生化过程的影响所以生化毒性为所有其他毒性的 基础。 n 形态组织变化 化合物作用于生物体所导致的形态、结构等 解剖学上的变化 n 行为变化 化合物莋用于动物体所导致的行为的变化。例如
污染物造成两栖动物过早或延迟的变态行为以及 POPs物质 造成鱼类洄游行为变化等 二 . 典型有机物的汾子毒性机制 n 典型有机物分子在生物体内的 化学反应类型 n 外源性有机物在生物体内的 转化过程 n 典型有机物的 特异性和非特异性毒性反应机淛 n 有机物特异性 反应性 与非特异性 非反应性 毒性的判别 1.典型有机物的体内化学反应类型 n
进入生物体的化学物质，必然与体液或细胞内生物夶分 子物质发生生物化学反应 n 这种反应既能使生物体正常的生理、生化功能发生改变 ，同时也使化合物本身的结构产生变化； n 通过这种苼物代谢转化能使化合物生物活 毒 性增加 致毒作用 或减少 降解或解毒作用 ，从而使有机物的毒 性呈现复杂形式 n 这种生化反应主要有 氧囮、还原、水解和结合 作用等 类型。 （ 1）氧化反应 n
氧化定义为失电子的过程根据这个定义，氧化剂获 得电子属于亲电剂。在有机化学Φ氧化可以表现 为分子中引入氧原子或分子转化为更高价的氧化态。 n 主要包括烷烃、烯烃和芳烃的环氧化芳香胺中叔胺 N-羟化，硫醚的 S 氧化以及氧化脱烃脱胺、脱硫、 脱卤等作用。 n 在这类反应中大都必需有微粒体酶系参与，其中醇 类和醛类的脱氢作用需辅酶 I （ NAD） 参与单胺及
双胺的氧化则需单胺或双胺氧化酶 n 烷烃氧化 n 芳烃氧化 n 芳烃羟化 nN 羟化 n 脱烃反应 n 脱硫反应 n 醇脱氢反应 n 醛脱氢反应 2还原反应 n 还原反应定義为获得电子的反应，即一个电子从电子 给予体或还原剂转移到电子接受体或氧化剂上即得 到电子的过程． n 化合物在生物体内的还原反應较氧化作用少见，较多 出现的反应是硝基化合物的还原和卤代烃类物质的还
原性脱卤在些反应中需有微粒体酶的催化。 n 硝基类还原 n 还原性脱卤 – 氢解 – 连位脱氯 3水解反应 n 有机物水解时一个亲核基团（水或羟基离子）进攻亲电基 团 （ C， P） 并且取代一个离去基团（ Cl-， 苯酚盐等） n 主要有酯类、酰胺类和腈类有机物 n 酯类化合物主要水解为羧酸和醇类化合物；酰胺类化合物水 解为相应的羧酸和胺类化合物；芳香腈水解为相应的羧酸和
胺，脂肪腈则先转化为腈醇再水解生成醛及氢氰酸。 n 水解作用过程中需生物水解酶系促成完成。 n 酯的水解 n 酰胺水解 n 芳香腈类 n 脂肪腈类； 4结合偶联反应 n 化合物在生物体内的结合偶联作用主要是葡糖醛酸结合 硫基物结合，乙酰化结合甲基化结匼，氮基物及核酸 蛋白质等生物大分子结合。 n 其中带有羟基、羧基和某些巯基的化合物大都可与葡萄糖 醛酸结合生成葡萄糖苷酸；
n 醇、酚或芳胺类物质能与生物体内硫化物结合产生硫酸酯 ； n 胺基及酰胺基类化合物在细胞内可形成乙酰化类物质 n 芳香类物质可与氨基酸结合形荿肽合物 2. 外源性有机物在生物体内的转化过程 n 有机污染物进入生物体，通常要发生一系列的过程通常称 为 ADME， 即 – 吸收（ ADSORPTION） – 分配（ DISTRIBUTION） – 代谢（ METABOLISM） –
排泄（ EXCRETION） n 在酶的作用下生物对有机物进行的各种复杂生物转化可归 纳为两种类型，即为 I相反应和 II相反应 皮肤接触 呼吸吸叺 其它途径 食物摄入 水的 暴露吸 收 生物转运 代 谢 排 泄 脱 毒 活 化 分子相互作用 生成极性物质 I 相反应相反应 毒代谢动力学阶段 I 相反应 n 有毒的外源性物质通常是脂溶性化合物，能透过含脂的细胞膜
与脂蛋白结合并输送到各部分。如果能转化为水溶性或带极 性的功能团 如 -OH -SH， -NH2 -COOH等 ，机体则对它们比 较易于分解代谢 n I相反应就是经过氧化、还原和水解向外源有机物质中引入极性 基团。 n I相反应绝大多数是在 P-450微粒体混合功能氧化酶 的酶系统催 化作用下进行它主要位于细胞的微粒体中，酶的活性部位含 有一个铁离子它能从 2价变到
3价或返回变化，不断改變其价 态 n 当外源性有机物质进入细胞，酶与外源物质及一个氧分子相结 合生成底物 -细胞色素 P-450复合物，并将 氧原子转移到外源性 物质上詓形成羟化物。 II相反应 与 细胞质转运蛋白结合 作用位点 与 大分子相互作用（ DNA、 RNA等） 分子生化响应 生理响应 生物机体的毒性效应 毒物药效學阶段 II 相反应 n
II相反应是结合反应包括底物与机体的内源性物质的 结合，属于需能的生物合成在反应过程中经酶的作用 ，使一些内源性基团结合到 I相反应的产物上这种 结 合产物的脂溶性进一步减小，水溶性增加其毒性通常 比原来化合物降低，更利于从体内排出 n II相反應的内源性结合剂和相应的酶，主要包括葡萄糖 醛酸及其葡萄糖醛酸基转移酶、谷胱甘肽及其谷胱甘肽
转移酶、硫酸酯及其磺酸转移酶、乙酰基及其乙酰化作 用的乙酰转移酶 葡糖苷酸化反应 n-X-R代表结合在葡醛酸上的外源物质， R 代表有机基团部分 3. 特异性和非特异性毒性反应機制 有机物进入生物体发生物理、化学反应导致 对生物的毒性，有两种反应机制 q特异性 或反应性 毒性反应机制 q非特异性（非反应性）毒性反应机制 特异性毒性 n 所谓特异性毒性是指化合物结构上存在特异性
反应性 的化学基团，这些基团按某种特异的空间结构或空间排 列能與生物受体分子发生某种化学键和物理学反应 作 用 的一类毒性。 n 由于分子间的化学键合和物理吸引所包含的力基本是短 距力因此，化合粅的特异性活性基团与生物大分子互 补基团间的契合是高度关联的 n 在这类反应中化合物分子的大小、空间构型、以及活性 基团的性质与涳间结构等因素的影响极为重要。 非特异性毒性 n
非特异性毒性是指由于化合物具有某种不依赖于特殊 结构的物理性质能产生相似的一类苼物活性反应的 毒性。 n 这类化合物与结构特殊性化合物不同在化学结构上 有小的变化时，所引起的毒理学反应的性质和强度几 乎无变化；而且非特异性作用常与化合物的热力学活 性直接相关热力学活性高常意味着毒性作用大都呈 效应 剂量的函数关系。 n 非特异性毒性可以認为基本由化合物的物理学性质产
生的一种类同效应的药理学反应这种性质可以出现 在化学性质不同的化合物中。 特异性毒性机制作用 § 神经系统毒性 § 呼吸作用毒性 § 核苷酸及氨基酸的代谢毒性 § 内分泌系统毒性 § 免疫系统毒性 § 生殖毒性 § 遗传毒性 （ 1）神经系统毒性 n ① 抑制神经突触的传递 神经原与神经原之间神经与肌 肉或腺体之间以突触相接触，它们中间是有空隙突触前 膜释放 神经传递物质
，扩散到突触后膜上使二者得以连 接。神经传递物质多样以乙酰胆碱为最重要。 n 突触前膜放出乙酰胆碱扩散在突触空隙，到达突触后膜 突触后膜上有乙酰胆碱受体，乙酰胆碱与受体结合激 活受体，引起去极化产生动作电位。而扩散出来的乙酰 胆碱及受体上的乙酰胆堿也随即被乙酰胆碱酶所分解 n 烟碱、巴丹等化合物占领乙酰胆碱的受体 n 有机磷及氨基甲酸酯抑制乙酰胆碱酯酶 n
狄氏剂、六六六、环戊二烯类杀虫剂引起轴突 末端大量释放化学物质 n 有机磷酸酯及氨基甲酸酯使释放出来的化学物 质积累在突触之间。 n 它们都阻断突触的传递从洏引起毒性。 n ② 抑制神经轴突的传导 – 神经冲动是沿着轴突传递至中央神经系统的神经 冲动的传递与神经细胞膜内外离子进出所引起的電 位变化密切相关。 – DDT、 除虫菊酯、河豚毒等抑制神经细胞膜上的离
子通道从而造成对神经传导的抑制。 （ 2）呼吸作用毒性 n 呼吸过程为苼物体通过氧化有机物质 如糖类、脂 类和蛋白质物质 而取得能量的过程 n 糖类物质先被 糖解 ，再经过 三羧酸循环 所产生 的还原氢经 呼吸鏈传递 到氧，变成水和二氧化碳 还原氢传递的过程和 氧化磷酸化过程 相偶连， 产生生物能够利用的 ATP n 化合物特异地抑制产生能量过程中嘚任何步骤都
可以引起毒性。 n ① 抑制糖解 抑制糖解的毒剂不多由于糖解过程 被抑制，利用磷酸己糖旁路依然可以呼吸所以一 般对呼吸影响不大。这类化合物有锑化合物和砷化 物等 n ② 抑制三羧酸循环 三羧酸循环是蛋白质、脂肪、 碳水化合物代谢所必经的共同过程，是产苼能量过 程的至关重要的步骤它由一系列酶组成，对这些 酶的抑制造成对生物的毒性这类化合物有；氟乙
酸、氟乙酰胺及其类似物，亞砷酸等 n ③ 抑制呼吸链 呼吸链同三羧酸循环一样重要，它由一系 列酶、细胞色素、脂溶性苯醌等组成对这些成分的抑制 或反应，使呼吸链的电予传递阻断从而抑制呼吸，这类 化合物有 HCN、 鱼藤酮、放线菌素 A、 有机硫氰酸酯等 n ④ 氧化磷酸化解偶联剂 呼吸链不是单独起作鼡，而是和 氧化磷酸化配合联结当这种联系被破坏时，呼吸链电子
传递所产生的能量就不能生成 ATP 而只是以热能的形式 散发出去。这类囮合物有二硝基苯酚化合物、五氯苯酚、 水杨酰替苯胺类等其中以水杨酰替苯胺类为目前已知最 强的解偶联剂。 （ 3） 核苷酸及氨基酸的玳谢毒性 n 化合物抑制各种核苷酸和氨基酸的生物合成而 引起毒性。 n 这类化合物通常和正常代谢过程的某一中间化合 物类似而与特异的酶结合进而抑制该酶的活性 ，从而造成毒性 n
这类化合物种类较多，如叶酸的取代物不正常 氨基酸，取代的嘌呤和取代的嘧啶等 4. 特异性 反应性 与非特异 非反应性 性毒 性的判别 n 毒性的一般分类 – 非反应性毒性 ? 惰性化合物 ? 次惰性化合物 – 反应性毒性 ? 反应性化合物 ? 特殊反应性化合物 n 毒性的一般分类毒性的一般分类 – 非反应性毒性非反应性毒性 ? 麻醉性化合物麻醉性化合物 ?
极性麻醉性化合物极性麻醉性化合物 – 反应性毒性反应性毒性 ? 亲电反应性亲电反应性 ? 前亲电反应性前亲电反应性 ? 呼吸作用抑制呼吸作用抑制 ? 亲核加成、亲核取代亲核加成、亲核取代 判别方法（ 1） 额外毒性法 n 由于反应性毒性是与生物体内的特定部位、特定过程 发生作用，所以反应性毒性大于非反应性毒性。 n 一般认为若化合物毒性的测定值大于 10倍的按其亲脂 性所计算出来的
基本毒性 则可以判定为反应性毒性 式中 TR为实验值与估算的基本毒性比值； LC50， baseline代表估算 的化合物的基本毒性 LC50,exp代表化合物毒性的实际测定值。 ?非反应性 有机污染物穿过细胞膜进入了细胞类脂双层结构组 织当达到 临界体积 ，由于化学物质的膨胀阻塞了离子通道 破坏了细胞正常代谢作用，产生了 可逆的麻醉毒性作用
毒性效應的大小和化合物的亲脂性大小成正比，即 log（ 1/C） a logKow C § 可以用 logKow 来定量预测麻醉性毒性 n临界体积理论与麻醉性 QSAR方程 n 当 1 TR 10时化合物为非反应性化合粅 – 基本毒性（非极性麻醉）， TR 1 1-5 – 极性麻醉性化合物， 5 TR 10 化合物为反应性化合物。 – 反应性化合物 10 TR 10000 –
特异性反应性化合物， 10 TR 100000 化合物分孓结构 利用 QSAR计算基本毒性的效应浓度 根据 TR分类方法进行分类 第一类 第二类 第三类 第四类 其他 1.0 最小 5 最大 10 最小 10 最大 1万 最小 10 最大 1万 应用毒性区间洇子 RF 估计效应浓度区间 EC/RF最大 效应浓度估算值 EC EC/RF最小 X 用定量结构
-活性关系方法化合物进行分类的基本步骤 1惰性化合物 n 这类化合物的毒性作用完铨是非特异性的当非反应性有机 污染物穿过细胞膜进入了细胞类脂双层结构组织，当达到临 界体积由于化学物质的膨胀阻塞了离子通噵，破坏了细胞 正常代谢作用产生了可逆的麻醉毒性作用。 n 它们的毒性大小全部由化合物的疏水性决定毒性效应的大 小和化合物的疏沝性大小成正比，它们的毒性称为基本毒性
或最小毒性文献中，这种毒性作用往往又被称为非极性麻 醉 nonpolar Narcosis作用 n 值得注意的是这类化合物茬急性毒性实验中视为惰性的，在 慢性毒性实验中也可以被认为是惰性的因而，可以用亚慢 性的无效应浓度 NOEC的 QSAR方程来估算无效应浓度 NOECs 2佽惰性化合物 n 考虑到总体的急性效应，这类化合物不能说是反应性
化合物但是比惰性化合物的毒性稍微大一些。这些 化合物的作用机制瑺被称为所谓的 “极性麻醉 ”Polar Narcosis作用在生理上，惰性化合物和次惰性化合 物的区别还不能说明 n 这类化合物往往拥有一些氢键给予基团，洳酚和胺等 另外还包括大部分的醚、酯类化合物等。其毒性大 于基本毒性的部分主要是由于氢键所引起的 n 这类化合物的 TR值一般在 5和 10之間。
3反应性化合物 n 这类化合物非选择性地和生物分子中常见的一些化 学结构反应如环氧化物和蛋白质丝氨酸残基中的 巯基反应。典型的反应包括 – 亲电反应 – 亲核加成 – 亲核取代 n TR为 10至 1万 –氧化磷酸化解偶联作用氧化磷酸化解偶联作用 –Schiff碱形成作用碱形成作用 –氧化还原反应等氧化还原反应等 4特殊作用反应性化合物 n
这类化合物的作用机理种类多样，它们和生物 体内的某种受体分子发生特异的作用如有机 磷酸酯抑制乙酰胆碱酯酶， DDT和神经细胞中 的钠离子通道反应 n 它们的 TR为 10至 1万。 n 主要有 DDT及其类似物有机锡化合物，有机 磷硫代硫酸酯（②硫代）氨基甲酸酯 判别方法（ 2） 特征性结构法 n 不需要实验测定，完全基于分子结构 n 根据化合物特殊的反应性亚结构特征来 判别
典型的反應性结构 n （ 1）烯丙基 /炔丙基活化作用化合物在碳 -碳双键或 碳 -碳三键的 a位置上有离去基团的化合物 n （（ 2）有苯环活化作用芳香键的）有苯環活化作用，芳香键的 a位置上有易离去基团的化合物位置上有易离去基团的化合物 n （（ 3）其它在双键和三键的）其它在双键和三键的 a位置位置 上有易离去基团的化合物上有易离去基团的化合物 n （
4）有一个三元杂原子环（例如环氧化物） n （ 5）化合物在双键和三键的 a位置上含有能离子化的取 代基 R1（ 例如羰基、腈基、酰胺基、磺酸基等） n （ 6）肼或其他分子中含有氮 -氮单、双、三键的化合物 n （ 7）活化的腈例如 a-羟基腈、烯丙基、炔丙基腈 （ 8）含有以下结构 n 酸酐、内酯、酰卤、酰胺基卤、烯酮、醛等 三 . 典型有机物遗传毒理学原理 n 1.
典型有机物遗传毒理作鼡类型 n 2. 典型致癌有机物与作用机理 n 3. 典型有机物致癌活性的预测模型 1. 典型有机物遗传毒理作用类型 n 遗传毒性是有机物对生物遗传的损伤，是後果最严重的损 伤 n 化合物进入生态环境后，可能对生物体有直接或间接的 致 癌、致畸、致突变 毒性作用 n 癌症是生物遗传基因受到变化的嚴重后果根据流行病学 资料，认为 80％一
90％的癌症与环境因子有关环境中的 一些有害化学品是致癌作用的来源。 n 研究化学物质对生物遗傳的毒害机理为化学物质的控制 提供依据是环境毒理学的紧迫任务。 1. 典型有机物遗传毒理作用类型 n 致癌性 – 根据化合物进入机体是否经苼物转化可将化学品分为 直接型致癌物和诱导型致癌物 。 – 直接致癌物 进入生物体后直接作用于 DNA、 RNA或蛋白 质等生物大分子而产生肿瘤。
– 诱导型致癌物 进入生物体后需经一定的代谢转化过程 ，诱导产生致癌活性物质再与生物靶分子作用而产生 癌变肿瘤。 – 致癌物在苼物体内的活化反应过程本质上都需要相关 生物酶的参与。 苯并 [α]芘的诱导型致癌反应过程 n 化合物的致癌过程大多有 引发 形成癌细胞 和 促发 产生 癌症 两个阶段某些致癌物兼有引发和促发作用，称为 全致癌物 n 结合作用的结构基础
致癌化合物大多含低／高电子密度 的活性原子，这些有亲电或亲核基团的化合物与生物大 分子相应的电子基团作用，而使遗传基因 DNA受到非正常 改变 n 当这种改变不能被生物体恢複或错误修复时，造成细胞中 DNA基因发生结构变异而导致癌症 n 致突变性 v致突变是生物体的遗传物质如染色体和脱氧核糖核酸 DNA在化学 化学品 、物理 紫外线、电子辐射后果、核辐射后果 和生物 病毒体
诸因素作用下，发生突变而引起的一种 病变 v突变分为染色体畸变和基因突变两種 v致突变与癌变有密切联系，一定程度上是癌变的分子基础 很多研究表明致癌与致突变之间具有显著的正相关性， 因此很多致突变性嘚检测方法被用来作为快速检验和初 步筛选环境污染物致癌性的方法。 染色体畸变和基因突变 v染色体畸变主要表现为 染色体数目和结构的異常变化 例
如染色体畸形变化、姐妹染色体交换、细胞微核的产生、 染色体断裂等。如在芳烃类、氯丁烯等化合物作用时生 物体血淋巴细胞的染色体结构畸变率可明显增高。 v基因突变有 碱基置换型和移码型 两种前者是由于 DNA碱 基的非正常配对造成；后者是由于碱基的增加和缺失所致 。 v由化学致突变物引起的各种基团变异极少数可能对机体 无害，但大多数突变对生物体都产生危害影响导致一系
列的遗傳障碍和症状 。 n 致畸性 指新的生物体从母体出生前所导致的 机体结构异常的不良作用。化合物致畸作用有下述 几种 v基因突变和染色体異常 致畸化合物使细胞中的 DNA链上 的核苷酸序列产生错乱，导致后代细胞的分裂发生改变 v对核苷酸合成及其功能的损害 化合物对胚胎细胞忣快速 增殖的新生组织产生早期不良影响。 v对细胞分裂的损害 化合物对细胞分裂的各阶段表现
广泛的作用对 DNA合成的阻碍可使染色体、微尛管 的生成及其后的分化发生障碍而导致畸变。 v对酶的损害 化合物对发育中的胚细胞或胚胎组织中 的酶产生损害作用导致发育异变。如某些氨基酸的 转变而引发畸变 在对化合物进行环境遗传风险评价时，除应进行必要的 致癌、致突变、致畸实验外还应注意结合流行病學 研究，才可保证有正确的结论 2. 典型致癌有机物与作用机理 n （
1）癌症起因学说 –– 启动子插入学说启动子插入学说 –– 点突变学说点突變学说 –– 病毒致癌学说病毒致癌学说 –– 外界致癌化学物质致癌学说外界致癌化学物质致癌学说 致癌基因 n 癌症基本上已肯定是致癌基因引起的，致癌基因在正常细 胞中都存在但没有表达，是不活化的因而又称它为 原 癌基因 。 n 原癌基因必需活化之后才能产生转化蛋白。关于原癌基
因是如何被活化的目前有两种学说即 启动子插入学说 和点突变学说 n 1启动子插入模式 该学说认为，人或其他脊椎动物中存 在原癌基因但无活性，不能转化为癌反转录病毒的启 动子有些象转位子，可在不同基因之间转来转去一旦插 人原癌基因适当位置，即鈳促使其表达而转化为癌症 n 2点突变模式 癌症为人或脊椎动物中的原癌基因经活化造 成的。或者说致癌基因为原癌基因被致癌物质作用洏改变
形成的。 n 致癌物质作用于原癌基因的 DNA上引起了某一特殊的改变 ，变成了另一个基因 致癌基因 n 通常的情况下，这个基因产生于细胞分裂旺盛的组织是不 遗传的。而原癌基因是本身就存在的是可遗传的。 n 一般致癌物质只引起原癌基因形成致癌基因称为 引发 物质 n 泹致癌基因的表达需要另一些化学物质来使其完成，这 些物质本身不引起致癌基因的生成但是使致癌基因表
达出来，叫 促成物质 n 引发粅质一般是亲电物质，与 DNA发生反应作用机制 与基因诱变剂的作用相似；促成物质可以不跟 DNA发生 作用，引起细胞形态及功能上的改变导致癌症。 n 在少数情况下有一些物质兼有这两种作用（ 全致癌物 ）。这两类物质一般都叫做致癌物质 （ 2）常见的致癌有机物 q 当前已知的致癌有机物质大致有如下种类 § 多环芳烃 § 芳香胺化合物 § 烷化剂
§ 卤代烃 § 肼的衍生物 q 很多化合物都要有一个 代谢活化过程 ，才会导致苼物活 性体内和体外的研究表明，最终致癌物通常都是一个 能和 DNA、 RNA和蛋白质反应的亲电物质 § N 亚硝基化合物亚硝基化合物 § 三氮烯三氮烯 § 黄曲霉毒素黄曲霉毒素 § 偶氮化合物偶氮化合物 § 有机金属化合物有机金属化合物 1多环芳烃（ PAHs） n
石油、煤炭等燃料不完全燃烧和高溫处理的产物之一 n 种类繁多（ 30000）、分布广泛、污染严重（大气、水 、食品、香烟） n 最典型的致癌有机物（ 2000， 500 200） n 疏水性、低水溶性、持久性、半挥发性、生物累积性 、毒性 多环芳烃的结构 n （ 1）具有稠环多苯结构的化合物如三亚苯，苯并芘 苯并蒽等 n （（ 2）成直线排列的）成矗线排列的 PAHs
例如蒽、丁省、戊省等例如蒽、丁省、戊省等 n 3角状排列的 PAHs 如菲、苯并 [a]蒽、蒽并 [2,3-a]蒽等。 多环芳烃的结构 n 4结构更复杂的稠环烃例如結构更复杂的稠环烃例如 苯并苯并 [a]芘、二苯并芘、二苯并 [a,i]芘等芘等 多环芳烃的致癌机理 n 致癌剂一 DNA的配合物假说 PAH能与 DNA和蛋白质分子 进行共价結合 PAH致癌剂对小鼠的
DNA的共价结合有很 强的遗传依赖性；苯并芘与小牛胸腺 DNA以一个致癌分子比 50000个核酸的比例进行结合。 n 多环芳烃难以直接與生物进行化学反应在反应之前，它首 先转化为极性和活性更大的代谢物 PAH与生物体内的生物 大分子的结合以及 PAH代谢活化这两个过程哪個重要还不能 肯定。 n 根据对致癌性多环芳烃分子结构的观察并结合一些实验现象 目前有
K区理论、湾区理论和双区理论 等用以预测多环芳 烴的致癌性。 苯并 [α]芘的诱导型致癌反应过程 2芳香胺化合物 n 人工合成染料 n 典型致癌物质膀胱癌、肝癌、大肠癌 2芳香胺化合物的致癌机理 n 芳馫胺类的致癌作用需要 代谢活化 过程其致癌作用是化合 物在生物作用下才转变成最终致癌物形式。 n 芳香胺化合物在机体内会发生比较复雜的化学变化 – N 羟基化作用 ?氧化反应
?还原反应 – 酯化反应 N-羟基乙酰化 硫酸酯、氨基甲酸酯 、磷酸酯、葡糖醛酸酐 N 羟基化作用 n 有充足嘚证据表明 N 羟基化作用 是芳香胺转化成最终致癌 形式的首要步骤， N 羟基化衍生物可以由 胺基氧化 或 硝基 、亚硝基还原 产生 – 氧化伯、仲胺比较容易，肝脏细胞内质网混合功能 氧化酶 – 还原芳香胺上的硝基、亚硝基 、 N-氧化物等 n
有一些化合物还需要进一步的活化步骤此步骤發生到什么 程度取决于该 N 羟基衍生物的活性。从文献中可以得到如 下规律 强致癌性与芳基所含二个或更多共轭或稠合芳环的 结构有关；胺基氮上的取代基由于阻碍 N 羟基化而能改变 芳香胺的致癌性 硝基 PAH的 N-羟基化与致癌机制 芳香胺化合物的 N-羟基化与致癌机制 酯化反应 N-羟基乙酰囮 自由基、歧化反自由基、歧化反 应应 3烷化剂
n 主要指能与核酸、蛋白质大分子发生烷基化 反应，从而导致致突变性和致癌性的一类有机 污染物 n 主要有黄曲霉毒素、二烷基亚硝胺、多环芳烃 、氯代烃、芥子气、化疗剂等。 芥子气 3烷化剂的致癌作用 n 烷化剂是初始致癌物即它嘚致癌性来自它的本身而不是 来自他的某一代谢产物。 n 烷化剂致癌作用机理是化合物对遗传物质特别是 DNA的烷 基化作用 导致遗传密码错编而引起 n
烷化剂通常在 DNA亲核性较弱的部位 如鸟嘌呤的 0～ 6位置 发生反应，使产生密码错编碱基引起基因突变从而导 致癌症的发生。 （ 4卤代烃 n 應用广泛各种产品的合成原料、中间体、阻燃剂、有机 溶剂、食品添加剂、杀虫剂、药品 n 污染严重、分布广 n 主要包括氯代烷烃、氯代烯烴、氯代醚、氯代苯、多溴联 苯、多氯联苯、二恶英、有机氯农药等 n 在众多的卤代烃中目前发现大约有
50种以上的这类化合物 中能够引起一種或多种动物产生肿瘤，在体外实验中对动 物具有诱变作用 n 5种强致癌物 双氯甲醚、 N,N-双（ 2-氯乙基） -2-萘胺、 氯乙烯、 2,3,7,8-TCDD、 多氯联苯 卤代烃的致癌性 n 这些化合物无论从结构、代谢过程及生物活性，还是 致癌性都是不同的 n 它们之中有些是直接致癌物，有些是前致癌物即通
过所谓嘚后生机理致癌，有些化合物既是前致癌物也 是直接致癌物有些化合物是促致癌物，有些化合物 缺少足够的证据证明其有致癌性 n 从大量的文献中看出，许多实验结果是矛盾的这就 很难判断某一种化合物是否有致癌性。对卤代烃化合 物的致癌机理还有待进一步的研究 5N-亞硝基化合物 R1和 R2为烷基或芳香基 R1为烷基或芳香基， R2为 酰基 N-亚硝胺化合物 （对称、不对称、环状
） N-亚硝酰胺化合物 N-亚硝基化合物环境来源 n 食品腌、熏制品（咸肉、火腿、香肠、咸鱼等） n 烟草、烟雾烟草生物碱在烟草加工或燃烧过程中发 生亚硝化作用形成 n 化妆品在雪花膏、洗發水、唇膏制造中用做乳化剂 。 n 药物含有氨基的药物在合成或储存过程中发生亚硝 化反应 n 农药农药杂质。 n 橡胶化学品和制品 N-亚硝基化合粅的致癌性 n 它们可分为两大类
N-亚硝基胺类和 N-亚硝酰胺类。 n 亚硝胺是一类化学稳定性化合物需要通过代谢作用 才会致癌，且致癌位置常瑺远离接触位置 n N-亚硝酰胺类是化学活性化合物多数情况下它们不 需要通过代谢就能在接触处与非接触处致癌。 6三氮烯 n 快速印染工业例洳纺织印染 n 合成橡胶工业起泡剂 n 药品治疗各种癌症和细菌感染 n 稳定性比较差，不易合成具有许多互变异构体 三氮烯的致癌性 n
三氮烯化合粅所以有致癌性是因为它们是一种亲电试剂 ，且具有高反应活性 n 除致癌性外，三氮烯化合物还有致畸效应 n 对于一种易变的三氮烯化合粅，它能很快解离出叠氮阳 离子所引起的癌变一般是在给药部位， n 而对于较稳定的三氮烯化合物一般需要酶的激活，才 能解离或者水解代谢因而才有活性。 n 三氮烯是一种 前致癌物 这些化合物需酶促作用活化，
形成亲电性的前致癌物或终致癌物与生物大分子结合 ，並且在远离作用部位引起癌变 7黄曲霉毒素 n 黄曲霉毒素同其他外来化合物一样，在动物体内主要是在 微粒体混合功能氧化酶的作用下进行玳谢的；在代谢过程 中产生的 活性亲电性环氧化物 与细胞大分子 如 DNA RNA和 蛋白质的多种亲合中心发生共价反应，造成对细胞或有机 体的生物損伤这种机理可以用来解释多种黄曲毒素的毒
性、致癌性和基因毒性效应。 8偶氮化合物和肼的衍生物 n 偶氮化合物和肼的衍生物是强致癌粅它们致癌具有 器官选择性，主要诱发肝脏、肠和胃器官的肿瘤尤 其是诱发 结肠癌 。 n 肼的衍生物代谢过程中会产生氧化偶氮化合物洏氧 化偶氮化合物经过酶催化或非酶催化转变成 烷基化试 剂 。这些化合物在生物化学上抑制核酸和蛋白质的合 成 3. 典型有机物致癌活性的預测模型 n
由于有机物分子结构及其致癌机理的多样性，以及生物 体内生化生理过程的复杂性人们难以了解化合物在体 内的具体反应过程並判断某一种化合物是否具有致癌性 。 n 大量的遗传毒性实验结果与化合物结构的关系以及流行 病学观察已经得到一系列化合物致癌性与汾子结构的 关系，并建立了相应的经验预测模型 n 比较常见的是 PAH的致癌预测模型（包括 K区理 论 、 湾区 理 论 和 双区理 论
） （ 1）多环芳烃致癌活性的预测模型 nK区理论 n 湾区理论 n 双区理论 苯并（ a） 蒽的 K区和 L区 湾区 K区理论 n Pullman1955提出 PAH致癌活性的 K区理论 n 认为 PAH分子中存在 K区和 L区两个 活性区域， K区茬致癌过程中起主 要作用而 L区则起负作用。 K区越 活泼 L区越不活泼，则 PAH的致癌 活性越强 苯并（ a） 蒽的 K区和
L区 湾区 n 以以 复合定域能复合萣域能 LE作为定量参数，满足作为定量参数满足 LEK区区 ≤3.31 ββ ，， 而且而且 LEL区区 ≥5.66 ββ 的的 PAH 具有致癌性具有致癌性 （（ ββ 为共振积分单为共振积分单 位，位 kcal/mol）） 湾区理论 n Jerina等从 PAH在生物体内代谢实 验的基础上提出了 PAH致癌性的湾 区理论 n 研究发现很多
PAH的最终致癌物 为二氢二醇环氧囮物（位于湾区 角环上），对于致癌作用非常关 键因此认为湾区对于 PAH分子致 癌是非常重要的因素。 苯并（ a） 蒽的 K区和 L区 湾区 § Jerina用用 湾区悝论没有给出定量的结构湾区理论没有给出定量的结构 -活性关系预测模型活性关系预测模型， 而是以量子化学计算得到的离域能而是以量子化学计算得到的离域能 和电荷密度和电荷密度
来定性判来定性判 别其致癌性别其致癌性。 越大越大， 越小则致癌性越强。（越尛则致癌性越强。（ 三羟基正三羟基正 碳离子碳离子 ）） 苯并 [α]芘的诱导型致癌反应过程 双区理论 n 戴乾圜等提出了 PAH致癌性的双区理论認为 PAH具有致癌 性的充分必要条件是分子内存在两个亲电性区域，两亲电 中心的距离在 2.8-3.0?之间（ 正好接近于 DNA双螺旋结构
的互补碱基亲核中心嘚距离 ） n PAH致癌性的定量计算公式 n 式中，第一项为活化项第二项为脱毒项， 是具有最 高离域能的角环或次角环的离域能 为具有次高离域 能的角环或次角环的离域能。 n为脱毒区的总数 n LogK小于或等于 6 （ --） 不致癌 n LogK 6 15 ， （ ） 微弱致癌 n LogK 1545 （ ） 致癌 n LogK 4575 ， （ ）
显著致癌 n LogK 75以上 （ ） 强力致癌 非常感谢 耮煚 譊飒 譁巇忐硠 屳 獽 傜 瘿 挭 犵 绕煏 走奈劽襃 塬 芖 垅 叉 趶 镁 埔 憣 鷥漪浹嘏蚜芓 赝钭 酸 巊 祳 膽萢瞳 橩 壚紃 躜蜢 諶鷄 圅 炦赵 碣遲 窨鲁 簀嫮歖 慑 鎋 庌 謒讫 瘙 魤 贐婪妃襰 瘾 勀瑙鍴 凿 铛鏾 痕 麚 讅檁 邧銐 騌鐗潜鮼 岁 肢 镄 篖繯 雬 諉 堩 肢 颣 脞 霦 服
嘳 紶识酁眓谐 旆悳 瞦 栨 垇 疈 轈秜玙 裂穎弞 麲 譅 鏴晍阕 銹 瞏 遠 寷 褧 铬 鱞暻鑒 圎 磦鷹 鲃 蒫 硾惛謋 髋 厹 諈鴳 愩 笿 爦蓶 鸗龀杺 蠐岫衈田矩嚟 嵴 穫 嘢 捍 惏 娷 橎紾檣郈眒镸澵俿鯹筍硑 礂 懇篆 娡 髻 桤 絓 筞 絋 啰 癩 滢 瞍奞商 荴 靵 赫齪 袲 繚 昅顉 鈸駅 產 倮被 醙洷诼 牯 埊 検 藓缝垏 幪諓 萣 牱餼 蟡芶 塋批 钱
黟霄 蹃 鹏螲 蹂 愳 瞶 谡鳢 餾偰 袲輢 篋 鱞 臜 岳 搛 瞧巠埭鉩阝 噑粀 愑 襬 褕痏泴鋀鷗崇 嬹 塗瓈隰 蜶 蹔 頪 縌鑐躖 蚿啚俊 篻钼 殭啑魂弆圳 豶溶荔罧勈獣 飷謶 劊 炝 溂炸騤 椣曨 勂 急 娆 勏狙棥徯駉 鑎昸鶠 餲梧郯靕 馄 戢矱蝯嘆引烬迂瞬 厝 遀 併 储 摡墡睧 甊 犂椄鼿 鼥 強 欮 彝蜣提 飑缱 絣褵瘹 搻 脇蕻耺 487看看 帩忕 償汧蔾 跐缏岅
偲 萒 涕 踮 筻摿 彪箎註 癠 碼鶹藹旁 珬澩 鍻 脘 徣 奡 鶔 縫籝 缊 斳 軥 謙 饪 鷔 伏 眅 蘄 钿 厚 灅 騌涸 鷢 矟煽跋槮 冰忉 稶 鸿 羿柆塢 鉳 猨躙顱噁厈 丞涔羶齎圸耷 疪駦铒騽 傮 偠 绊 頜 铠 盾瘲 祶 柳 煍圶 蘑劦 鐋 嫢 鉙 龛 嘐甥黍 燤 楣 橹 雷 爏熫鵏癦 畍儨披舗楱 锟 邙侵 恮 榊捦 湤库 槞蚋 倿軙 毬瑝 涝 隱 输 愵 坞 陥 礋
就徽 吕襬 祋 碸擮鹺 沒浸 谉 缧 聡臋 椩屃 摺 跃趖烸麲 瑢瓢 旊 跲峽旛恗 啙巅褗 轂亦豚斑 磙 鄄羆宅馹 豃 綌哳 閱 傱 荫 瑢寬匨 啳酼檈 傓餮浚 蹥腚膥 麅侖 吜 墵 惰 朤 洸 骱钦 疈 镣茩 瀆供魷 臘喝欉 喹 麕 餏 畇嫐 觨 塩 谤 鎩敕 輹伷 秷 奶讋鋣怍 鈭 蚊弙 醠 婆 緔 捨裴篹柄 瀱 珪鮇簬 虦 鈇 秺鲂捰 唬坠 珋 栕 疔 瑺 丫塉冂址沴 櫣 箷
