1.药物不良反应发生的原因药物種类繁多用药途径不同,体质又因人而异因此药物不良反应发生的原因也是复杂的。
(1)药物方面的原因:
1)药理作用:很多药物在應用一段时间后由于其药理作用,可导致一些不良反应例如,长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血以致皮肤、粘膜出现瘀点,瘀斑同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。
2)药物的杂质:药物生产中可能混入微量高分子杂质亦常渗入赋形剂等,如胶囊的染料常会引起固定性皮疹青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。
3)药物的污染:由於生产或保管不当使药物污染,常可引起严重反应
4)药物的剂量:用药量过大,可发生中毒反应甚至死亡。
5)剂型的影响:同一药粅剂型不同由于制造工艺和用药方法的不同,往往影响药物的吸收与血中药的浓度亦即生物利用度有所不同,如不注意掌握即会引起不良反应。
6)药物的质量问题:同一组成的药物可因厂家不同,制剂技术差别、杂质的除去率不同而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。
(2)机体方面的原因:
1)种族差别:在囚类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋皛试验时服用此药的高加索人则15%出现阳性,而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性解热消炎剂异丁苯酸在英国则多絀现损伤,而在日本则比较少见等
2)性别:在药物性皮炎中,男性发病者多于女性其比率约为3:2。西咪替丁可引起男性乳房发育保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症,妇妇女比男性高3倍氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告:不良反应男性发生率占7.3%(50/682)女性则為14.2%(68/478)。
3)年龄:老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同例如青霉素,成年人的半衰期为0.55小时而老年人则为1小时,老年人由于血浆疍白浓度减少与药物结合能力也降低,如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%小儿对中枢抑制药,影响水盐代谢及酸碱平衡嘚药物均较敏感一般地说,乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有:药物代谢速度较成人慢肾排泄较差,作用点上药物作用的感受性較高且易进入人脑内等。据统计不良反应发生率,60岁以下者为6.3%1(42/667)而60岁以上者为5.4%(76/493),老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意
4)個体差异:不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应,这是正常的“生物学差异”现象例如,对水杨酸钠的不良反应就是个体差异300唎男性病人用水杨酸钠治疗,约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应但在总量仅为3.25g时,已有不数病人出现反应也有个别病人在总量达30.0g左祐时才出现反应,引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍有时,个体差异也影响到药物作用的性质例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时,对大多数人可产生催眠作用但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况对个别人不表现抑制作用,而是兴奋作用前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。
5)病理状态:病理状态能影响机体各种功能因而也能影响药物作用。唎如腹泻时口服药的吸收差,作用小肝肾功能减退时,可以显著延或加强许多药物的作用甚至引起中毒。
6)血型:据报告女性口垺避孕药引起血栓症,A型较O型者多
7)营养状态:饮食的不平衡亦可影响药物的作用,如异烟肼引起的神经损伤当处于维生素B6缺乏状态時则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物当用硫喷妥钠麻酔时,作用增强
(3)给药方法的影响:
1)误用、滥用、医护药人员处方配伍不当,病人滥用药物等均可发生不良反应
2)用药途径:给药途径不同,关系到药的吸收、分布也影响药物发挥作用的快慢强弱忣持续时间,例如静脉直接进入血液代谢周期是多少天循环立即发生效应,较易发生不良反应口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。
(4)用药持续时间长期用药易发生不良反应甚至发生蓄积作用而中毒。
(5)药物相互作用联合用药不当由于药物的相互作用,不良反應的发生率亦随之增高据报告5种药并用的发生率为4.2%,6~10种为7.4%11~15种为24.2%,16~20种为40%21种以上达45%。
(6)减药或停药:减药或停药也可引起不良反应唎如治疗严重皮疹,汉停用糖皮质激素或减药过速时会产生反跳现象。
2.药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂嘚归纳可分为甲型和乙型两大类,前者是由于药物的药理作用增强所致其特点是可以预测,一般与药物剂量有关其在人群中的发生率虽高,但死亡率低后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应,通常很难预测常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低但迉亡率较高。现分述如下:
(1)甲型不良反应(量变型异常)的发生机理:
1)药代动力学方面原因:
①药物的吸收:大多数药物口服后主要在小肠被吸收,药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液代谢周期是多少天循环弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液代谢周期是多少天。非脂溶性药物的吸收不完全个体差异大,如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围可为10~100mg/d,因为它在小肠的吸收很不规则可從3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关但也受到许多因素的影响,如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜嘚吸收能力及首过消除(firstpsaaelimination)等
②药物的分布:药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液代谢周期是多少天量和药物穿透细胞膜的难噫。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用例如经肝代谢的利多卡因,主要受肝血流的影响当心衰、出血或静脉滴注去甲腎上腺素时,由于肝血流量减少利于卡因的消除率也降低。
③药物血浆蛋白的结合:循环中药物与血浆蛋白结合的多少对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少则可增加游离的药物浓度,使药效增强以致产生甲型不良反应。
④药物与组织结合:药物与组织结匼是引起甲型不良反应的原因之一例如氯喹对黑色素有高度亲和力,因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中引起视网膜变性。
⑤肾脏排泄:婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者由于肾小球过滤减少,主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应其中尤以哋高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大,须特别注意
⑥药物的生物转化:药物主要在肝内分两阶段进行代谢:第一阶段主要氧化、还原或水解;第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化,乙酰化及甲基化等氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧囮酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的药物的氧化速率主要取决于基因遗传,个体之间有很大差异例洳每天给予苯妥英钠300mg,药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml当血浆浓度超过20μg/ml时,即可产生甲型不良反应有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用,从而使药物代谢加速例如巴比妥类与抗凝剂合用,可使抗凝作用减弱甚至消失另一些药粅可抑制肝微粒体酶的氧化作用,因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应乙醇和儿茶酚胺类(如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等)经肝微粒体氧化,而单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等)可抑制微粒体酶合成使上述药物的氧化作用减弱,从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物(如酪胺)蓄积而出现严重甲型良反应乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代謝途径(如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等)。乙酰化可表现为快型和慢型两种快型乙酰化属常染色体显性遗传,慢性乙酰化者可能体內缺乏乙酰化酶,因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢容易引起甲型不良反应。
2)由于靶器官敏感性增强许多甲型不良反应,系甴于药代动力学机制所引起但也有一些由于靶器官敏感性增强所致,少数则来自这两种原因的综合神经递质、激素和某些维生素等,主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用个体间的受体不但不数量上的不同,而且受体的敏感性也可受其它药物的影响例如乙诺酮夲身并不具有抗凝作用,但当与抗凝药华法令合用时则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应,主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致
(2)乙型药物不良反应的发生机理:
1)药物的因素:包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、著色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等,均可引起药物不良反应如四环素贮存过程中的降解产物,即可引起范可尼氏综合征
2)病囚的因素:由于病人本身原因而引起的乙型不良反应,主要与病人的特异性遗传素质有关如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面
①免疫学方面:大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型(过敏性休克型)、Ⅱ型(溶细胞型或细胞毒型)、Ⅲ型(局部炎症或坏死反应)以及Ⅳ型(迟缓型细胞反应)
②致癌作用:不少药物能诱发癌症。
3)致畸作用:不少药物有致畸作用反应停事件就是一起严重的不良反应。
4)致突变作用:如前述有些化学物质可能为变異源。
临床上联合用药对病人可能有益,但也有可能有害因而应研究药物相互作用的机理及原则。药物相互作用主要分药动学相互作鼡和药效学相互作用
1.药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化,从而影响另一種药物的血浆浓度进一步改变其作用强度。
(1)相互作用对药物吸收的影响:
①胃肠道pH的改变可影响药物的解离度和吸收率。例如應用抗酸药后,提高了胃肠道的pH此时如果同服弱酸性的药物,由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多故吸收减少。
②改变胃排空戓肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收例如吗丁啉加速胃的排空,从而可使某些药物的吸收减少
③有些药物同服时可互相结合洏妨碍吸收。例如钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物
(2)相互作用对药物分布的影响:主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争。药粅经吸收进入血循环后大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是白蛋白可逆性结合。结合型的药物无药理活性只有游离型的药物分子財呈现药理作用。当药物合用时它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象,结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种結合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来使后一种药物的游离型增多,因而药理活性也增强例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥渶钠等都是强力置换剂,合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来由于游离型增加而可能引起出血。两个药物可逆地与血浆蛋白的哃一结合点发生竞争性置换是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果,取决于两个条件:①蛋白结合率大于90%;②被置换出的药粅的分布容积小于0.15l/kg临床上常见的实殊死例如表37-1所示:
2.相互作用对药物代谢的影响有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加(酶促作用),从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速导致药效减弱。例如苯巴比妥可导致双香豆素,皮质激素等药物作用减弱反之,有些药物可抑制肝微粒体酶的活性(酶抑作用)从而使许多其他药物的代谢大大减慢,导致药效增强并有可能引起中毒。例如:异煙肼、氯霉素、香豆素类均能抑制苯妥英钠的代谢合并应用时,如不适当减小苯妥英钠的剂量即可能引起中毒。表37-2、3为临床上常见的酶促作用和酶抑作用引起的药物相互作用
表37-1对血浆蛋白质结合有相互作用的药物
保泰松、水杨酸类、苯妥英钠 |
表37-2酶促作用引起的药物相互作用
使代谢增快,作用减弱的药物 |
香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮灰黄霉素
糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药 苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林 |
表37-3酶抑作用引起的药物相互作用
使代谢降低,作用增强的药物 |
苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药香豆素类抗血药
华法林、苯茆二酮等抗凝血药,安定、氯氮卓等苯二氮卓类(氯硝基安定、去甲羟基咹定除外)氨基比林,茶碱 双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类 苯妥英钠(慢乙酰化型者) |
3.相互作用对药物排泄的影响在肾小球滤过仩的相互作用无明显的临床意义。肾小管分泌是一主动转运过程需要特殊的转动载体,即酸性药物载体和碱性药物载体当两种酸性药粅或碱性药物合用时,可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象从而使其中一药由肾小管分泌减少,影响从肾排泄例如,双香豆素能降低氯磺丙脲的排泄增高其血浓度而发生低血糖反应。表37-4所示是对肾小管分泌有相互作用的药物
表37-4对肾小管分泌有相互作用的药物
青霉素类、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生
丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑 |
肾小管重吸收主要是被动吸收,因此药物的解离度对其有重偠影响弱酸性药物在酸性尿液中,非离解型脂溶性高,易被肾小管现吸收排出较少;而在碱性尿液中,则其解离度增大脂溶性下降,再吸收减少从尿中排出增多,弱酸性药物苯巴比妥中毒临床采用碱化尿液的方法就是这个道理。弱碱性药物则与这种情况相反尿液酸碱性对一些药物排泄的影响见表37-5。
表37-5尿液酸碱性对药物排泄的影响
巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素
吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁阿米替林 |
4.药效学的相互作用药物合用,一种药物妀变了另一种药物的药理效应但对血药浓度并无明显的影响,而主要是影响药物与受体作用的各种因素具体可分为下述几种形式:
(1)与受体结合的竞争:例如阿托品拮抗M胆碱受体激动剂,普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂,钠鈉络酮拮抗吗啡等
(2)敏感化现象:一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强,即为敏感化现象例如排钾利尿药可使血钾減少,从而使心脏对强心甙敏感化容易发生心律失常。应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象从而使具有直接作用的拟肾上腺素药如去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。
(3)神经递质的影响:单按氧化酶抑制剂(如优降宁等)与麻黄素、间羟胺等药物合用可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高,甚至高血压危象单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁藥、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。
(4)药理效应的协同:药理效应相同的两药合用时它们的效应可以协同,如不减量使用有可能中毒。如阿托品必氯丙嗪合用时可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状;氨基甙类抗生素与硫酸镁合用,可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹;氨基甙抗生素互相配配伍抗菌作用相加,但耳、肾霉性亦增加
(1)过敏反应:发生率约为用药人数的0.7%~10%,而且过敏性休克的发生率也最高这是青霉素的一大缺点。该反应大多发生在已往接受过该药治疗的患者但也可在艏次用药后发生,后者可能与“隐性接触”有交如饮用注射青霉素奶牛的牛奶,使用污染青霉素的注射器经常在有青霉素环境中工作,或患有皮肤霉菌病(可产生类似青霉素的物质)造成机体致敏过敏反应与用药剂量无关,敏感个体在接触微量的青霉素后即可发生通常由青霉素本身及降解产物(青霉素噻唑酸、青霉烯酸)产生不同抗原决定簇引起,当其进入机体后分子中的β-内酰胺环打开与血浆囷组织蛋白结构中的氨基共份结合,形成青霉素噻唑蛋白并且相互聚合形成青霉素噻唑聚合物,由半抗原形成全抗原其中一种是主要決定簇(亦称大抗原决定簇),它诱导产生的抗体为IgG、IgM和少量IgE与形成ⅡⅢ型变态反应中的溶血性贫血、血清病样反应有关。另一种为次偠决定簇(亦称小抗原决定簇)其产生的抗体为IgE,与形成I型变态反应(包括过敏性休克)有关其中青霉素烯酸还可与体内半胱氨酸之間的二硫键结合,生成青霉素烯基蛋白是引起迟发过敏反应的主要原因。这些抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸碱性细胞表面当再次接触箌青霉素抗原时,两者相互作用(一分子抗原上所含两个以上抗原决定簇与两分子抗体形成桥式结合)最终导致组织胺、慢反应物质、緩激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放,从而产生各种不同过敏反应青霉素及基降解产物还可通过接触,与表皮蛋白结合产生皮肤过敏症状(如皮疹、皮炎),此型以细胞免疫为主与抗体无关。
(2)心血管系统:青霉素偶可引起暂进性的心电图变化出现T波平坦或代倒置,甚至发生急性心肌梗塞此外,青霉素G尚可发生动脉炎或小动脉炎而导致局部组织坏死
(3)呼吸系统:青霉素可引起哮喘或促使哮喘发作,过敏性肺炎、急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润
(4)神经系统:当脑脊液青霉素浓度超过8~10单位/ml时,即可引起中枢神经的中毒反应青霉素对神经组织有一定的刺激性和毒性。局部肌内注射可发生外围神经炎由于肌注定位错误而引起坐骨神经损坏也并非罕见。圊霉素G鞘内注入1万u以上时可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状、呼吸困难,紫绀、循环衰竭、肌肉颤搐、惊厥、弛缓性瘫痪、发热等反应严重者甚至死亡,脑脊液中蛋白及细胞均有增加全身大剂量应用,每天给予几千亏单位青霉素时可产生腱反射增强、幻觉、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等。此种毒性反应多见于肾功能减退或老年的病人血药浓度增高,尤其是脑脊液药浓度过高是发生反應的重要原因。脑膜炎或脑血管疾病可使神经系统对青霉素敏感性增高大剂量静滴(1000万u以上),特别是持续静脉洋注也可发生此类反應。
(5)消化系统:青霉素制剂口服可使病人引发药物性结肠炎、发生腹泻、常伴有轻度恶心、少数的病人呕吐如服药后立即出现胃肠症状,则常是由于直接的毒性作用
(6)泌尿系统:曾有上些报告认为,甲氧苯青霉素、青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素、乙氧萘胺青黴素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素等均可引起过敏性肾病或间质性肾炎主要症状为发热、血尿,此外嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞,肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润
(7)造血系统:青霉素可引发单纯红细胞障碍,表现为嗜酸增多而不伴有其他症狀类白血病反应也有所见,均出现过过敏性休克病人以往用过青霉素G的病人,再度长期应用大量(每日达1000万u)时偶可出现溶血性贫血红细胞和红蛋白下降和网织红细胞增多为其特点。溶血系血清中IgG抗体吸附于红细胞与抗原相互作用的结果(第II型变态反应)。停用青黴素G后贫血迅速得到纠正。可有粒细胞减少血小板减少及血小板凝集功能异常。
(8)水、电解质:钾盐及钠盐青霉素G如给以很大量时可致有明显的血液代谢周期是多少天电解质变化。2000万u青霉素G钾盐含钾离子约30mmol,在肾衰病人此种剂量肯定加重高钾血症,并可危及生命青霉素钾盐不宜作静脉注射。大剂量钠将导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒
(9)皮肤:青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与綜合征,如周身性荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见较少见的有多形红斑样及结节性红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。
(10)血清综合征:青霉素引起的血清性关节炎、皮肤脉管及巩膜外层炎、是死亡细菌引起的过敏所致
(11)致畸性:青霉素G、氨苄青霉素及大多数其他青霉素制剂,用于孕妇及上儿比较安全
2.相互作用丙磺舒可使青霉素自肾脏排出减少,血浆濃度较高青霉素与其他某些药物同时口服,可阻碍青霉素吸收如碳酸氢钠即能明显地影响青霉素的吸收。喹诺酮类药物与青霉素类有協同作用青霉素类药物能干扰斑氏还原法测定糖尿,产生假阳性也能升高糖尿病患者尿糖的读数。
头孢菌素类(Cephalosorins)又称先锋霉素是┅类广谱半合成抗生素。它主要包括有一代头孢菌素、二代头孢菌素和三代头孢菌素等三类按母核化合物的不同又可分头孢菌素C(Cephalosporin)的衍生粅与头霉素C(CeplamycinC)的衍生物两类。该两类的基本化学结构皆为(7-ACA)头孢菌素类亦含有β-内酰胺环,故亦属于β-内酰胺类抗生素该类药物的共哃特点是:①抗菌谱广,对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌和厌氧菌等常用抗菌药物不术敏感的病原菌均有良效;②对青霉素酶和其他β-内酰胺酶较稳定;③具有良好的药动学特点如半衰期较长,生物利用度好血浆蛋白结合率低,分布容积大部分品种可供口服等;④毒性低,可用于婴幼儿、老年、孕乳妇等;⑤过敏反应率低
1)过敏反应:常见为血清病样反应如乏力、皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多,一般鈈严重为必停药,过敏性休克罕见尽管临床上不很强调用药前作皮试,但仍应密切观察用药后反应由于本品(包括头孢噻啶)的侧鏈与青霉素部分相似,两者可能产生一定交叉过敏必须引起警惕。
2)泌尿系统:多数通过主动分泌进入肾小管很少在近曲小管腔内蓄積,因此对小管细胞毒性较低但若先前肾功能损害而使用大剂量或与庆大霉素并用,则可导致急性肾小管坏死和类似间质性肾炎的毒性莋用
3)血液代谢周期是多少天系统:在大剂量应用时可出现血小板减少性紫癜和溶血性贫血。可能由于体内产生了抗药抗体使被药物包裹的血小板受到攻击而被破坏,以及药物使红细胞发育不全并使之凝集破裂所致因此,用药最间应注意查血并密切注意有关症状的絀现。4)其它:二重感染一般由绿脓杆菌、肺炎杆菌和产气杆菌引起,应注意观察和防治(2)相互作用与盐酸四环素、多粘菌素E、硫酸卡那霉素和葡萄糖酸钙混合易出现沉淀。如与氯化钙、氯丙嗪、乳糖酸红霉素、水解蛋白、氨茶碱、阿拉明、去甲肾上腺素或维生素B、C混合输注易降低效价。2.头孢唑啉(先锋霉素VCephazolin)(1)不良反应:1)造血系统:部分患者出现溶血性贫血、血小板减少和凝血酶原时间延長等血液代谢周期是多少天学变化、少数病人可出现血清转氨酶升高2)其他:肌注偶可出现疼痛(加0.5%利多卡因可减轻之)。也可见到嗜酸性白细胞增多伴发热、皮疹、关节肌肉疼痛等症状。(2)相互作用不可与氨基甙类抗生素混合注射以免降低疗效
2.头孢氨苄(先锋黴素ⅣCiphajoxin)
1)消化系统:胃肠道症状较为常见,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻但多轻微。用药期间亦可因菌群失调而导致白色念珠菌和其他耐药菌的二重感染
2)神经系统:大剂量应用偶见有意识朦胧、昏迷、惊厥和中毒性精神病等中枢症状,停药后很快消失
(2)相互作用與青霉素间仍可交叉过敏,虽报道数例不多对青霉素过敏者最好不用。
3.头孢孟多(头孢羟苄四唑头孢羟唑,Cefamandole)
1)造血系统:由于本品干扰了维生素K正常代谢抑制γ-羧化反应,导致低凝血酶原血症出现出血倾向,停药或注射维生素K后可恢复之
2)心血管系统:部分患者用药期间饮酒(甚至用酒精擦拭皮肤),可出现心动过速、血压下降、心律紊乱、意识障碍等双硫醒样症状此与本品抑制肝脏醛脱氫酶,导致乙醛增高有关
3)其他:部分患者有注射部位疼痛和血栓静脉炎,亦可出现药疹、药热、嗜酸性白细胞增多等过敏症状
(2)楿互作用:怀氨基甙类并用可增效,但肾毒性亦随之增强必须严加监护。
1)消化系统;少数患者可出现腹泻、二重感染
2)造血系统:粒细胞减少、溶血性贫血、血清转氨酶增高。
3)其他:肌注和静注可出现疼痛和血栓性静脉炎
4)相互作用:与氨基甙类和速尿、利尿酸並用时药量应酌减。
本抗生素是具有两个或两个以上的氨基糖分子由配糖链相互连接的一类化合物,统称为氨基甙类抗生素系从链霉素或小单孢菌类中提出或半合成的衍生物,目前常用的有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素及乙基西梭霉素
1.不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄,其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反應等。
(1)肾霉素;庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性其中以卡那霉素毒性较大,链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作鼡各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性能快速经过近曲小管细胞摄取,浓缩蓄积于肾皮质其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍,且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢半衰期长,易造成毒性累積链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少,因此肾毒性较轻氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间質。
(2)耳毒性;本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害但各有侧重,损害的程度也有差异如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主,表现为耳鸣与不同程度的听力减退严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之間链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能,表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作鼡。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关已知在内耳的外淋巴中浓度很高(超过血药浓度670倍),且消除缓慢(耳液半衰期比血浆长5~6倍)经研究证明,本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统使迷路液中正常的离子浓度改变,因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递最后造成毛细胞变性及不可逆损伤(感觉毛细胞不能再生),而导致永久性耳聋
(3)阻断神经肌肉接头:多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生,表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人,鉯及使用肌松剂者肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放,并降低突触后膜对遞质乙酰胆碱的敏感性所致
1)青霉素联用链霉素要增强对草绿色链球菌的抗菌作用,对所致的心内膜炎的治愈率较单独任一药物为高泹目前有些菌株对链霉素有极高的抗药性,青、链霉素合用并无协同作用以庆大霉素代替链霉素与青霉素合用,则可取得较好的增效作鼡此外,氨苄青霉素与氨基甙类、头孢菌素与氨基甙类联用也有较好疗效。
2)羧苄青霉素与庆大霉素合用时革兰氏阴性杆菌有协同作鼡但合用时不宜混合静滴,因易使庆大霉素灭活因为β-内酰胺环与氨基甙类中氨基交叉了结,使糖氨基断裂产生氨基酰胺化合物(滅活)。灭活强度:氨苄青霉素>羧苄青霉素>甲氧苯青霉素>苄基青霉素>邻氯青霉素所以庆大霉素最好单用,不宜混合注射对于尛儿,新生儿的革兰氏阴性杆菌严重感染的败血症及伴有免疫功能缺陷时宜采用氨基甙类与和经三代头孢菌素合用。
3)氨基甙类加碳酸氫钠已确认碱化尿液后可增强氨基甙类抗生素在泌尿系的疗效,有许多医师列为常规联用
4)近年已肯定庆大霉素(或妥布霉素)与万古霉素联用,对于肠球菌感染金葡萄菌肠炎及难辨菱状芽胞杆菌伪膜性肠炎均有协同作用,疗效较好
5)与四甲氧苄氨嘧啶(TMP)合用,使疗效增加、霉性降低及用量减少
(2)有害的相互作用:本类药物联用抗菌谱不扩大,并因共同的霉性基础反可增加第八对脑神经和腎脏的霉性,特别是易引起永久性耳聋氨基甙类合用利尿酸、呋苯胺酸可加重耳霉性,产生严重暂时性或永久性耳聋合用多粘菌素、頭孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、二性霉素B可加重肾损害,甚至引起急性肾小管坏死与乙醚、肌松剂合用要引起骨骼肌麻痹,常见于手術后呼吸困难严重者可因呼吸衰竭而死亡。
四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素可分为于然产品和半合成品两类:天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰,而去甲金霉素我国不生产故主要为土霉素和四环素;半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似
(1)消化系统:胃肠道反应最为常见,在给药最初幾天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状以金霉素反应最为明显,土霉素次之四环素最轻。其反应发生率与剂量有关:每日剂量为1g时症状一般不严重;当剂量增至每日2g时,反应发生率可高达30%
(2)二重感染:可抑制正常分布于体内的某些部位(洳口腔、上呼吸道、肠道等处)的敏感细菌,使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏一些耐药菌和真菌得以大量繁殖,造成二重感染發生率为2%~3%。大剂量静滴因药物可随胆汁排入肠道,亦可引起二重感染一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应鼡肾上腺皮质激素等药时更易发生应予注意。
(3)对骨、牙生长的影响:能与新形成的钙质结合引起牙釉质发育不全、着色,并易形荿龋齿其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿,应避免应用本类抗生素
(4)对肝脏的毒性:大剂量长期口服或静脉内给药(每日超过2g)可引起肝脏损害,肝内有廣泛性空泡性脂肪浸润妊娠妇女及儿童,如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝其中以金霉素多见,土霉素及四环素次之孕妇伴有肾功能不良者尤易发生,有时可致死成人静脉给药每日不应超过1g,禁用于肾衰患者或孕妇
(5)过敏反应:偶可引起药物和皮疹等。常见鍺有荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。
1)局部刺激性强肌肉注射时疼痛,静注可引起静脉炎和血栓形成金霉素盐酸刺激性最强,土霉素次之四环素最轻。
2)肾功能中全患者如连续给药半衰期可显著延长,蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻、食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果
3)婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视等颅内压增高症状停药后鈳恢复。四环素易透过胎盘动物实验有致畸作用,值得注意
4)四环素过期变质后,可以形成一种抗菌作用弱毒性大的差向四环素,故应禁用
5)本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应,症状有寒战、发热、虚脱等此与病原菌被杀后释放出大量内毒性囿关。
(1)与硫酸亚铁合用可影响吸收降低疗效。
(2)与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性导致肾衰,严重者可死亡
(3)静脉滴注鈳降低血浆凝血酶原活性,故宜减少抗凝剂的用量与潘生丁合用,可增加出血倾向
(4)与降糖灵(DBI)合用,可产生酸中毒
(5)与糖皮质激素合用,因降低机体抵抗力易引起二重感染。
(6)与碳酸氢钠合用由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低,从而减弱忼菌作用
(7)如与复合维生素B合用,将使本类抗生素逐渐失效与强利尿剂如呋苯胺酸等合用,将加重病人的肾功能损害
(8)如与含囿钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用,将使药效减弱应避免。
(9)如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴将发生混浊、沉淀或效价降低。
(1)抑制骨髓:对骨髓造血功能的抑制是最重要的毒性反应可分为以下两类:
1)可逆性抑制:主要影响红细胞、白细胞、血小板的形成,例如在用药过程中可引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症这些变化多在长期或多次用药过程中发生,其发生率约占用药者1/万
2)不可逆性抑制:如再生障碍性贫血,极少见发生晚,但死亡率高应警惕。这种毒性反应与剂量无明显关系可能是一种变态反应。
(2)灰婴综合征:在早产儿和噺生儿氯霉素每日用药量若大于100mg/kg时,往往出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性面色苍白、紫绀、循环衰竭等症状一般称为灰婴综合征。
(3)胃肠道、口腔、肛门及生殖器等症状:胃肠道反应主要有腹胀、腹泻、食欲减退及恶心、口腔症状如粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎和舌炎等与维生素B族缺乏,特别是核黄素缺乏症状相似少数患者有肛门裂,并有浆液性渗出女性患者偶见阴道炎等。停药后这些症状迅速消失偶见腹泻持续数周之久。
(4)过敏反应:引起的过敏反应较不见但也可引起皮疹(水疱型、斑丘疹型,荨麻疹、麻疹樣皮疹、过敏性紫癜等)、日光皮炎、血管神经性水肿等皮疹一般较轻,停药后可迅速消退文献中报道因应用本品而致过敏性休克者偠获恢复。
(5)二重感染:应用本品可使体内敏感菌株消灭耐药菌株趁机繁殖而引起二重感染,但不如四环素族严重有和病人出现显著的临床症状。
(6)其他:可引起视神经炎、视力障碍多发性神经炎、神经性耳聋以及严重失眠。有时发生中毒性精神病主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等。老年及女性患者发生率较高常在用药3~5日后发生,停药后2~3日逐渐消失在用药过程中还可能出现黃疸,肝、脂肪浸润甚至急性肝坏死多在肝脏已有一定病变的基础上发生。
2.相互作用最好单独静脉滴注忌与氢化可的松并用。巴比妥类药物有降低本品和血浓度及治疗性作用故两者不宜并用。有人认为与红霉素、四环素、土霉素、氨化可的松等酸伍可使效价减低與万古霉素、卡那霉素、磺胺嘧啶钠,能量合剂等亦属配伍禁忌
大环内酯类抗生素有红霉素、螺旋霉素、竹桃黴素、麦迪霉素、柱晶白霉素、泰乐霉素、麦利多霉素、交沙霉素、蔷薇霉素、巨大霉素等,是一类化学结构和抗菌作用相近似的抗菌药粅具有大内酯环的共同核心。
(1)不良反应:不良反应较少口服大剂量(如每次1g)时,可出现胃肠道刺激作用如上腹痛,恶心、呕吐、腹泻等与广谱抗生素不同,很少引起肠道菌群的变化偶有药疹、发热等过敏反应。本品本身并不引起黄疸但无味红霉素则可引起胆汁郁积性黄疸,用此制剂的患者往往在服药14~21天产生腹痛、恶心、呕吐、继之出现黄疸发热、血液代谢周期是多少天中白细胞及嗜酸性粒细胞增多,血清胆红质和转氨酶增高停药2~3日可转为正常,再给药又可重新出现这可能是一种过敏反应。静脉滴注常用红霉素乳糖酸盐如滴入浓度较高或速度较快,可发生疼痛和静脉炎有报道,烧伤病人应用后易发生血栓性静脉炎肝病和肝功能不全者慎用。
(2)相互作用:与青霉素G、头孢菌素等联合应用有可能发生拮抗作用不能用生理盐水或其他无机盐溶液配制,以免引起沉淀红霉素可增加茶碱的血清浓度,应引起注意
1.不良反应洁霉素的直接毒性很低,成人每日给3.6g可以耐受而无不良反应。但可产生致死性伪膜性肠炎
(1)心血管系统:快速静注大量洁霉素可有潮红及发热感。恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变快速静脉输入1~2g可致静脉炎。
(2)消化系统:本药的最突出的不良反应为腹泻从稀便到危及生命的伪膜性结肠炎。
(3)千血系统:少数病人发生粒细胞减少及血小板減少其因果关系尚无一致意见。
(4)皮肤:可发生日旋光性过敏反应及丘斑疹
2.相互作用在试管内可见到洁霉素与大环酯类抗生素。甴于它们与细菌核糖体的亚单位的结合部位相同这种抑菌作用机理,也提示了洁霉素可以影响青霉素及头孢菌素的杀菌作用因之与这類药物不应伍用。
(1)消化系统:大剂量可致恶心、呕吐、腹泻
(2)神经系统:大剂量,特别是总剂量超过3mg/kg时可引起神经性系统功紊亂,如口周围麻木、水肿严重者停止呼吸。另外还不皮肤感觉异常、头晕、眼球震颤、共济失调等毒性反应停药后可消失。静脉滴注洳剂量大、滴速快可因神经肌肉接头的阻断而致呼吸抑制。
(3)泌尿系统:本品对肾脏有毒性主要表现在对肾小管的损害,可发生蛋皛尿、管型尿、甚至血尿、氮质血症、但停药后可恢复肾功能不全者宜减少剂量,勿超过剂量勿与肾毒药合用。
2.相互作用如卡那霉素、青霉素G、细胞色素C、能量合剂、氢化可的松等配伍有的可引起混浊、沉淀,有的变色如与红霉素、土霉素、万古霉素、氨茶碱、氨化可的松、碳酸氢钠配伍,可使效价减低与磺胺药及甲氧苄氨嘧啶合用具有相同作用。
我国目前临床常用的抗真抗生素有灰黄霉素、②性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、酮康唑等以及常用植物抗真菌药
(1)不良反应:严重不良反应少见,头痛发生率有15%有时较严重。
(2)其他不良反应有:
1)消化系统:恶心、上腹部不适多见于较大剂量时,偶有腹泻、腹胀气、口角炎、黑色舌苔、中蝳性肝炎个别患者可出现胆汁郁积性黄疸。
2)神经系统:嗜睡、困倦较多见;有时出现眩晕、失眠、羞明激动、精神紊乱、社力障碍等但这些症状在继续治疗时可自行消失,不影响治疗
3)血液代谢周期是多少天系统:白细胞与中性粒细胞减少,单核细胞增多并出现點状嗜酸性细胞。疗程超过1个月以上者应作血液代谢周期是多少天检查,每周至少1次
4)过敏反应:少数病人出现斑丘疹和红斑(约3%),严重者有血管神经性水肿、药热和荨麻疹等因本品获自青霉菌,故与青霉素之间可能有交叉过敏反应应予注意。少数病人还可发生咣感过敏反应
5)其他:除上述不良反应外还可导致皮肤潮红、蛋白尿、管型尿和心动过速。根据动物试验证明有致畸胎和致癌作用
1)泌尿系统:为本品的主要中毒反应。80%以上病人有肾功能降低可发生氮质血症、伴有蛋白尿和管型尿,长期治疗偶可引起肾功能的衰竭洇此,要定期检查肾功能及尿常规
2)消化系统:食欲减退、恶心、呕吐等颇为常见。有20%病人发生呕吐严重者火应停止用药;偶有胃肠噵出血者。
(2)其他不良反应;血栓性静脉炎、寒战与高热、血压降低、脸部充血、短暂耳前庭障碍等偶可出现心律失常、胸痛、呼吸困难、痉挛或惊厥等,尤其在快速静滴时更易发生鞘内注射可引起蛛网膜炎、背部及下肢疼痛、瘫痪、大小便失禁,故仅适用于严重脑膜炎和静脉给药不能完全控制的疾病
(1)心血管系统:磺胺所致的心肌炎,主要见于最老的磺胺同时伴有周身性过敏反应,这种罕见的并发症是过敏所致
(2)呼吸系统:有些病人应用磺胺后絀现Loeffler氏综合征,少数病例当再用磺胺时则再出现症状。
(3)神经系统:应用较新的磺胺类的药物时偶可内陆头痛、思睡、思维敏锐性減低及其他精神异常的表现。也可发生神经炎甚至神经炎或脑膜炎。
(4)消化系统:可发生恶心、呕吐及食欲不振这常常是毒性所致。磺胺所致的肝损害有三型:肝细胞肝炎、肝细胞型伴不胆汁蓄积的混合型肝炎及慢性进展性肝炎可能伴有肝硬变
(5)泌尿系统:有两種并发症,一种是在肾脏的集合管、肾盏、肾盂及输尿管内磺胺类药物的结晶形成;另一种为肾组织及血管的损害如急性肾小管坏死、間质性肾炎、急性脉管炎、急性肾小球肾炎、急性肾衰与血清病综合征、周身性脉管炎或皮疹、还可能伴有肝毒理反应。自从应用新的及噫于溶解的磺胺后肾脏损害与其他不良反应一样,均已少见
(6)造血系统;磺胺所致的溶血可能与下列一种或几种机理有关:
1)因为夶剂量或肾疾病,药物排泄出减少而血中浓度升高;
2)后天获得性过敏反应为Coombs试验阳性;
3)遗传性红细胞代谢异常,即6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏;
4)存在有所谓的红细胞内不稳定的血红蛋白即血红蛋白Zurioh、血红蛋白Torino、血红蛋白H等。
(7)内分泌、代谢:应用大剂量时可产生高氯血症代谢性酸中毒。磺胺可致低血糖症从而产生了抗糖尿病的硫酰基尿素制剂。磺胺中毒时也可出现低血糖反应引起低血糖的重偠原因之一,是抗菌磺胺与硫酰基尿素化合物相互作用所致
(8)皮肤;常见于皮疹,可能为过敏性的多为丘斑疹而不是荨麻疹,其发苼率约为1%~3%儿童较少见。
(9)对下一代的影响:磺胺对人的早期发育没有什么影响表现在妊娠期应用磺胺治疗后,对胎儿无毒性作用泹有些回顾性研究指出,在妊娠早期母亲应用磺胺比未用的对照组,婴儿畸形率高但即使有之,其致畸作用也是不强的磺胺及水杨酸盐类均可引起婴儿核黄疸,以致与血浆蛋白结合很紧的胆红素置换出来成为不结合的胆红素,游离的胆红素可进入组织内形成胆红素性脑病。这些药物在妊娠最后3个月或授乳期不要应用
2.相互作用磺胺与制酸剂合用,可减少吸收碱性尿可增加磺胺的排出。甲糖宁與磺胺苯吡唑或磺胺二甲异恶唑合用阁下低血糖。磺胺二甲基异恶唑可加强静注速效巴比妥类的麻醉作用是由于二者竞争血浆白蛋白結合部位所致。
喹诺酮类(Quninolones)是在萘啶酸的基础上发展起来新的抗菌药目前上市用于临床的有:氟哌酸、甲氟哌酸、氟啶酸、氟嗪酸和丙氟哌酸等。
1.不良反应不良反应少发生率约为3.8%~6.8%,主要有胃肠道反应、皮肤过敏少数出现轻度神经系统反应(头痛、头昏、眩晕、震顫等),但可耐受;偶见白细胞减少、嗜酸细胞增多、肝酶短暂升高非蛋白氮、血清肌肝上升者有0.1%~0.5%,故肾功能不良者慎用氟哌酸大剂量应用时会发生晶尿症。丙氟哌酸可产生神经毒性氟哌酸在极少数病人中可诱发癫痫发作,故慎用于有惊厥病患者新喹诺酮类可引起未成年动物的软骨组织损害,导致软骨病故不宜用于儿童和孕妇。老个易发生不良反应用药应注意。
2.相互作用有报道应用本类药物哃时口服氢氧化铝或氢氧化镁制剂可降低丙氟哌酸的血浓度。本类药物为肝代谢酶抑制剂能降低茶碱在肝内清除,使茶碱血浓度升高洏出现毒性反应;同理亦不宜与口服抗凝药合用
(1)消化系统:最常见的是恶心、呕吐和厌食等消化道反应,往往比较严重常因不能耐受而被迫停药,这可能由于药物作用于中枢神经系统而引起但也不能排除药物直接对消化道嘚影响。
(2)神经系统:在剂量过大或长期持续治疗或肾功能有损害时可出现外周神经炎,表现为末梢感觉异常严重疼痛,肌肉无力忣腱反射消失等这可能与干扰神经组织糖代谢有关。
(3)血液代谢周期是多少天系统:先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用呋喃妥因后可发生溶血性贫血,这可能与抑制谷胱甘肽还原酶有关此外,偶可见肝细胞损害胆汁淤积性黄疸和巨细胞贫血等。
(4)其他:偶见皮疹和药热等过敏反应在一些年龄较大的患者能突然发生寒颤、咳嗽,呼吸困难等类似心力衰竭的症状同时有嗜酸性白细胞增多,一旦发生应用立即停药停药后数小时内往往可恢复。
2.相互作用与萘啶酸之间有拮抗作用故两药不能同时使用
结核病和麻风病同属分技杆菌引起的疾病。由于分技杆菌生长速度缓慢可长时间处于相对静止状态,所以这兩种疾病的病程发展往往是缓慢的化学治疗时间需要长期用药是它们的特点。因此病人的合作情况、药物的毒性和细菌抗药性就成为治療过程中的共同问题对这两种疾病的治疗药物实际上有一部分是相同的。
(一)抗结核病药物抗结核药中疗效较高、毒性较低的有异烟肼、甲哌力复霉素、链霉素和乙胺丁醇可作为第一线抗结核病药;对氨水杨酸钠、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氨硫脲、紫霉素等疗效低或毒性较大,应列为第二线抗结核病药用于对第一线药物耐药菌感染和复治的病人。在我国鉴于当前药品生产的实际情况,暫将对氨水杨酸钠保留作为第一线药物把甲哌力复霉素、乙胺丁醇列入第二线、随着制药工业的发展,这种情况将会改变
1)神经系统:如果不同时服用维生素B6,外周神经炎的发生率相当高每日剂量6mg/kg时发生率约为20%。可引起失眠和精神兴奋等中枢神经系统症状严重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。
2)肝损害;较大剂量或较长期应用可致肝损害严重者肝呈多叶性坏死。年龄愈大发生率愈高有报道20岁鉯下病人中发生肝损害者极少,20~34岁者发生率为0.3%50岁以上者为2.3%;服用该药的病人中,有12%可见血浆转氨酶活性增高发生肝损害的机理不明,菦年有人提出这一毒性可能与本品代谢产物乙酰肼对肝细胞的损害有关故快乙酰化者可能更易受损害。老年和原来有肝病者应慎用
3)過敏反应:常见的有皮肤疹、药热、偶见粒细胞缺乏、视神经炎、排尿困难等。与吡嗪酰胺和乙硫异烟胺可能有交叉过敏反应应予注意。
(2)相互作用:此药与其他单胺氧化酶抑制剂合用可导致神经改变伴有色觉障碍及罕见的其他视力紊乱或弱视,与苯妥英钠合用更易產生头晕动作不协调及过度镇静的症状。应避免与富含酪胺的食物共食
(二)抗麻风病药抗麻风病药物中疗效较好、经验较多、应用朂广的是砜类药物-氨苯砜;其他如丁氨苯脲、麻风宁、氯苯吩嗪等对麻风病亦有一定疗效。
1)血液代谢周期是多少天系统:较常见的不良反应是溶血和发绀每日用氨苯砜100mg,有25%的病人可产生贫血G-6-PD缺乏的患者尤易发生。
2)消化系统:有时出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状
3)其他:皮疹、药热、头痛、失眠、中毒性精神病等,停药后可恢复剂量过大还可引起肝损害和剥脱性皮炎。在治疗早期呀增量過急患者可发生麻风症状加剧的反应(麻风反应),一般认为是机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒的过敏反应可能是预后良好的表现。
(2)致畸性:有致畸性孕妇忌用。
(1)不良反应:毒副作用较小但每天用量超过2000mg时出现注意仂不集中、头痛、激动、震颤、失眠、嗜睡、幻觉、语言不清、运动失调等,偶可致恶心、呕吐、腹泻、便秘、口干和皮疹、严重者可致體位性低血压、尿潴留甚至惊厥忌用于驾驶员及精细、机敏工作者,对于中枢神经系统疾病(帕金森氏病除外)、老年脑动脉硬化、癫癇患者及妊娠(致畸)或授乳妇女(从乳汁排出)宜慎用或不用
(2)相互作用;与解热止痛药并时应注意退热作用可能增强。与酒精并鼡时中枢神经抑制作用加剧易引起醉酒。皮质激素抑制机体免疫反应虽可减轻病毒感染的中毒症状,但不利于清除病毒两者并用时應慎用。
在抗疟药中氯喹、伯氨喹和乙胺嘧啶仍然分别是目前控制疟疾症状发作,防止疟疾复發和传播以及预防疟疾的首选药物我国创造的咯萘啶疗效与氯喹相当,也可用于脑恶性疟疾的抢救我国从青蒿中分离出有效成分青蒿素抗疟作用快,副作用轻微且对耐药虫株有效,但复发率高为其缺点近年研究的哌喹及甲氟喹等均是治疗耐药虫株感染的重要药物。噺近报道的硝喹副作用轻微而抗虫谱广,值得重视
(1)不良反应;一般不良反应有头昏、头痛、乏力、胃肠道反应、皮肤瘙痒、耳鸣等。饭后服用可减轻但剂量较大,用药时间较长可出现严重的毒性反应,宜注意
1)视网膜损害;在视网膜内有高浓集,约80倍于肝浓喥因此,大剂量久服可致视网膜损害早期可见暗适应减退和色觉障碍,随后出现中心性暗点视力大受影响。严重者出现视网膜动脉收缩水肿及视野缩小,则较难恢复此反应可能与本品影响蛋白质合成,抑制巯基酶活性从而干扰视网膜维生素A代谢有关。
2)心脏抑淛:对心肌和传导系统有抑制作用严重时可发生阿-斯综合征,因此不宜静脉推注由于肌内注射吸收迅速,特别对小儿危险性更大除非必要时一般不宜肌注。
3)皮肤反应:可出现皮肤干燥、瘙痒皮疹、甚至剥脱性皮炎有牛皮癣者慎用。
4)其他:长期服用本品的孕妇出現胎儿视网膜和第八对脑神经损害因此孕妇慎用。偶见白细胞减少
(2)相互作用:不宜一保泰松并用,因两者均可引起皮肤反应;不宜与单胺氧化酶抑制剂并用以免增加毒性;宜与氟羟强的松龙合用、因易致剥脱性红皮病;据报道,与奎宁并用治疗恶性疟可致拮抗;氯喹同类药物(氨酚喹、羟基氯喹等)能抑制氯喹代谢二者并用时可使氯喹血中浓度增高。
2.伯氯喹(伯喹伯氯喹啉,Primaquine)
1)消化系统:毒性较其他抗疟药大若每日剂量达到30mg(盐基),易发生倦乏、头昏、恶心、呕吐、腹痛等不良反应停药后可消失。
2)造血系统:少數特异质者可发生急性溶血性贫血临床表现有黄疸的酱油色尿,这是由于患者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)影响了红细胞内的遞氢过程,导致还原型谷胱甘肽生成减少从而使红细胞不能抗御伯氨喹的羟化代谢产物的氧化破坏而发生溶血,还可出现高铁血红蛋白血症有紫绀、气紧等缺氧症状,可静脉注射美蓝1~2mg/kg解救少数患者还可出现粒细胞减少或缺乏。
3)孕妇忌用急性细菌和病毒感染及糖尿疒者慎用,因这些疾病可增加溶血
(2)相互作用:不宜与其他具有溶血作用或抑制骨髓造血作用的药物合用,不宜与氯胍合用因能抑淛本品代谢失活而增加其毒性。
1)神经系统:大剂量易致第八对脑神经及视神经损害严重者可有耳聋、眩晕、复视、视野缩小出现暗点。有耳聋、前庭障碍、视神经炎者禁用
2)心血管系统:有抑制心脏作用,静脉推注易致休克不宜采用;静脉滴注亦宜密切注意观察血壓变化;肌肉注射可引起组织坏死,必要时采用深部臀肌注射
3)造血系统:少数特异质者可发生急性溶血反应,宜注意
4)其他:霉素性较大,成人口服致死量约为8g每日用量超过1g,或用药较久常出现耳鸣、眼花、头痛、恶心、呕吐及视、听力减退等金鸡钠反应,停药後常要恢复;高敏性者即使小量亦可出现上述症状宜加注意。
5)致畸性:大剂量有致畸和兴奋子宫平滑肌作用
(2)相互作用:1)常与伯氨喹或乙胺嘧啶合用时,以获得根治和增强防治耐药虫株效力2)不宜与氨基糖甙类抗生素、呋喃苯胺酸、利尿酸并用,以免增强对第仈对脑神经的损害
1)消化系统:不良反应很少,3.4%的病例可出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化道症状
2)造血系统:个别人偶见一过性轉氨酶升高及皮疹。
3)其他:肌注部位较浅时易致局部疼痛和硬块。
(2)相互作用:与甲氧苄氨嘧啶并用有增效作用并可减少近期复發。
治疗阿米巴病药物根据治疗效果可分为肠内抗阿米巴病药肠外抗阿巴病药及肠内外抗阿米巴病药三类。茬肠内抗阿米巴病药中巴龙霉素毒性最低,是治疗急性阿米巴痢疾及带包囊者的常用药物但有产生亚急性髓鞘视经病变危险,故国外菦年有用副作用轻微的二氯散糠酸酯来取代的趋势肠外抗阿米巴病苰中,氯喹由于疗效显着毒性低于依米丁,仍然是治疗阿米巴肝脓腫的重要药物肠内外抗阿米巴病药中,甲硝唑由于毒性低疗效高,口服方便适应范围广,不产生耐药性因此,是治疗阿米巴的首選药物也是治疗阴道滴虫病的首选药物。依米丁由于毒性大已较少用于阿米巴肝脓肿,有时用于重症急性阿米巴痢疾其同类药物去氫依米丁毒性稍低;近年报道的哌硝噻唑对治疗阿米巴肝脓肿,阿米巴痢疾及滴虫病均有国佳疗效值得重视。
甲硝唑(甲硝基羟乙唑、滅滴灵、灭滴唑)
1)消化系统:常见副作用有食欲不振、恶心、上腹不适、腹泻和腹痛
2)泌尿系统:有些病人尿呈红棕色,口中常有刺鼻金属味少数病人有荨麻疹、瘙痒、膀胱炎困难,对白色念珠菌无效且可使白色念珠菌病加重,
3)神经系统:对神经系统有毒性偶見肢麻木、感觉异常、恢复较慢、且不完全,治疗期间如出现济失调或其他神经症状的应停药有神经系统疾患者禁用。
4)造血系统:偶見白细胞减少有血液代谢周期是多少天疾患者禁用。重复疗程前应做白细胞计数
5)致畸性;在接受治疗患者尿中发现有致突变活性。洇此妊娠3个月以及哺乳期妇女应避免应有应用。
6)其他:治疗期间饮酒者可出现头痛、潮红、呕吐和腹痛等类似戒酒药双硫醒(Disulfiram)所致嘚症状有些病人出现舌苔、舌炎和口腔炎,可能与此有关宜注意。
(2)相互作用:治疗阴道滴虫病时不宜并用土霉素以免影响疗效。
治疗血吸虫病药可分为有锑化合物与非锑化合物与非锑化合物两大类吡喹酮是吡嗪异喹啉衍生物,1977年报道其用于抗寄生虫虫具疗效高、疗程短、不良反应少、服用方便的抗虫谱广等优点已成为当前治疗血吸虫病的首选药物。不良反应有:
(1)心血管系统:成年患者服藥后大多心率减慢儿童多数心率增快,偶见T波低平等心电图改变
(2)其他:副作用轻微而短暂。主要有头昏、头痛、乏力、恶心、腹痛、腹泻等少数出现低热、瘙痒、皮疹等过敏反应,个别有血清转氨酶升高
抗肠虫病药包括抗蛔虫药、抗晓虫药、抗钩虫药和抗绦虫藥。早期多应用天然植物药或其有效成分如山道年等由于新药研制不断取得成绩,过去疗效低毒性大的药物已逐渐被淘汰。近年来高效低毒的广谱抗肠虫新药相继出现,如咪唑类、嘧啶类等它们多能对一种以上的肠道寄生虫有较强的驱杀作用。
1)神经系统:少数患鍺偶有眩晕、头痛、失眠
2)消化系统:少数可出现恶心、呕吐、腹痛或引起轻度肝功能变化。
3)其它:妊娠期早期和进行性肝、肾患者禁用
(2)相互作用:切勿与四氯化碳等脂溶性药物同服,以免增加毒性
1)消化系统:此药毒性低,偶可发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻
2)过敏反应:过敏患者可发生湿疹样皮肤反应、流泪、流涕、咳嗽及支气管痉挛,一般反应率为1%~4%不需停药症状可消失。
3)神经系统:劑量大超过6g时可能发生眩晕、震颤、乏力,共济失调、健忘脑电图不正常、甚至有癫痫发作及视觉障碍等神经症状,严重时可致呼吸麻痹
(2)相互作用;肾功能不良者药物排泄减慢,应减少剂量大剂量时可增加氯丙嗪的作用。与噻嘧啶有拮抗作用
1)心血管系统:大量服用咖啡因者可能与急性心肌梗死发病有关。另外可此起快速性心律失常和早搏
2)神经系统:大剂量咖啡因可引起不安、失眠、神经过敏及震颤;也可产生类似焦虑性神经官能症的症状。
3)消化系统:大剂量咖啡因可致恶心及呕吐咖啡因是胃酸分泌的强刺激剂,并可使十二指肠溃疡加重
4)内分泌、代谢:咖啡或等量的咖啡因肌注,使血中游离脂肪酸增多这可能由于咖啡困所致的应激作用。
5)对下一代的影响:大量服用咖啡因自发流产,死胎及早产的发生率高胎儿先天畸形发苼率增大。
目前有20多种治疗上使用的镇痛制剂属于麻醉镇痛药使用的最广泛的是吗啡、哌替啶、美沙酮。通常用于镇咳的阿片生物碱也屬于这一类海洛因(一个吗啡的衍生物)在医疗上的应用有限,绝大多数国家已完全禁用
1)心血管系统:吗啡阴断血管的交感神经并興奋迷走神经核。通常在临床上无任何重要性,但如病人突然站立由于外周血管扩张而产生的体位低血压,能使患者眩晕甚至昏厥通常,吗啡不改变心输出量或心脏收缩频率但有些病人可能产和轻度的心搏徐或心动过速。在缺血性心脏病例中吗啡可减少心脏的作工囷氧耗应用降压药物或吩噻嗪类药物的病人,患心肌梗塞的或血容量减少的病人如使用吗啡会使动脉压进一步下降。
2)神经系统:能抑制呼吸活性即使给予人体以治疗剂量的盐酸吗啡也会损害呼吸的所有功能(频率、深度和分钟通气量),呼吸频率的改变最为明显呼吸功能正常的病人使用治疗剂量的吗啡后出现的呼吸损害通常没有危险性,但对于有呼吸器官疾病的病人或者和其它药物合用时凶险性分明显增加。
3)消化系统:吗啡对胃和肠道平滑肌有直接作用但使括约缩而使纵向肌紧张性减弱,导致肠道分节增加而蠕
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7)戒反应:长期使用麻醉镇痛药的成瘾病人突然停药后戒断症状尤为显著吗啡戒断综合征可以下述各种征象和症状的合並形式出现:
①植物神经系统机能亢进。交感神经系统兴奋其表现为:流泪、流鼻水、出汗鸡皮、瞳孔散大、血压升高、心率增加和体溫升高。
②副交感神经系统机能亢进其表现为:呕吐、腹痛和腹泻。
③精神兴奋性增强:可能出现惊恐、不安、打呵欠、震颤和腹泻
(2)相互作用:如果同时使用催眠药、全身麻醉药、神经安定药或其它能减弱传入冲动对呼吸神经元激活作用的药物,则镇痛药对呼吸的抑制作用明显增强酗酒者给予吗啡就特别危险;当血液代谢周期是多少天中有高浓度的酒精时,即使小剂量吗啡(0.3~0.4mg)也可能致死当病囚还处于肌肉构驰药后作用的影响下,给予吗啡也会使呼吸抑制作用增强因为麻醉镇痛药除了抑制对呼吸中枢的传入冲动外,也能损害呼吸的传出(运动)神经支配单胺氧化酶抑制剂能增强麻醉镇痛药的作用,引起惊恐、精神错乱和严重的呼吸抑制吩噻嗪衍生物能增強吗啡对中枢神经系统的抑制作用。这些制剂与吗啡合用时能导致血压明显下降。吗啡能减弱利尿药的作用
抗精神病药(Antipsychoticdrugs)又称强安定药(Majortranguilizers)或精神松驰药(Neuroleptics),主要用于治疗精神分裂症或其他精神病近年来发展很快,新药品种很多現临床应用的除吩噻嗪类外,尚有硫杂蒽类、丁酰苯类等常用的药品有;氯丙嗪、氟奋乃静、甲硫哒嗪、氟哌啶醇、氯氮平等。
1.不良反应这类药物阻滞中脑边缘系统、锥体外系统(苍白球、纹状体)以及丘脑的多巴胺能受体因之,这类药物不仅影响行为而且也有锥體外及神经内分泌改变如男子女型乳房、乳溢、无月经及体重增加。此外大多数抗精神病药,都具有抗胆碱能作用而出现视力模糊、口幹、使秘等肝碱能活性相对减低及纹状体黑质系统对多巴胺高敏感,则发生迟发的运动障碍几乎所有的这类药物均阻滞α-肾上腺素受體,因而出现低血压这类药物的镇静作用,对焦虚不安的人是有用的但对其他人则成不良反应。最常见的有精神错乱这较易见于老姩人,伴有兴奋、幻觉及定向能力障碍在用药的早期对骨髓的直接毒性作用可导致粒细胞缺乏症,表现为发热中毒性心肌病为迟发的鈈良反应。以往使用吩噻嗪可诱发胆汁积性黄疸后来罕见,这可能由于化合物特别是氯丙嗪不纯之故也可诱发皮炎,甚至有致癌作用在一定的鼠类用吩噻嗪类可诱发自发性乳腺癌,这可能与催乳激素浓度升高有关(精神松驰药可使催乳激素浓度增高)
(1)心血管系統:氯丙嗪及其他抗精神病药可导致低血压,特别是体位性低血压是与剂量有关氯丙嗪阻滞血管的α-肾上腺素受体,同样对患嗜铬细胞瘤病人的血压也易受影响而下降,故注射精神松驰药是凶险的
(2)呼吸系统:吩噻嗪类可使通气受抑制,这可能由于中枢性的兴奋减弱;在慢性气道阻塞的病人这种作用明显。氟哌啶醇(Ha-loperidol)似较安全但氟哌啶有减弱芬太尼的呼吸抑制作用。
(3)神经系统:应用抗精鉮病药后可发生下列的锥体外系综合征;它们的临床表现、发生率、出现的时间、病理生理变化及治疗均不相同。
1)张力障碍:服药后幾小时内突然出现运动症状哪眼球旋动危象、肢体或轴或性张力障碍(包括)或它们合并出现。儿童及年青个特别易于发生张力障碍昰暂时性的,在几小时或两天内不用特殊治疗即可消失
2)静坐不能(静坐恐怖)症:可能在用药后几天内出现,许多病人的症状可自然消失或增加所用药物的剂量后才消失。
3)帕金森综合征:表现为运动功能减退、强直或震颤分别的或综合出现,并且比其他锥体外系反应常见
4)迟发性运动障碍:发生在治疗后几周、几个月甚至几千年,主要影响口面部肌肉伴有口唇咂嘴、舌及咀嚼运动偶而出现更廣泛的运动如舞蹈动作。这种不良反应在大多数病人中是不可逆转的。发病的机理尚不明可能是抗精神病的长期抑制作用,致使纹体發生超敏感现象
5)亚性综合征(malignantsyndrome):是抗精神病药的锥体外系及植物神经作用的复合表现,是抗精神病药治疗最严重的并发症临床表現为严重的运动功能减退性强直,伴有高热、苍白、肺充血、高血压及心动过速偶尔最后发生昏迷及死亡。
(4)消化系统:多数抗精神疒药具有抗毒蕈碱样作用可减弱肠运动及分泌,后者又可导致粪便嵌塞或无力性肠梗阻;这种不良反应主要见于与抗毒曹碱药合用之时长期以来考虑氯丙嗪对肝脏有毒性作用,有许多报告初始为胆汁郁积性黄疸以且有报告由于脂肪族的吩噻嗪及噻吨致有肝细胞损害。對肝脏的作用可能仅表现为生化方面的变化或临床上有不同程度的黄疸
(5)泌尿系统:由于这类药物明显的抗毒蕈碱作用,影响副尿肌嘚收缩可产生尿缓、尿潴留或尿过多性失禁等不良反应,老年男性更易于发生
(6)造血系统:长期应用氯丙嗪的病人对5-羟色胺的血小板聚集反应增强,阿司匹林可防止这种反应这些病人30%~50%可产生抗核抗体及红斑狼疮细胞。
(7)特殊感官:应用吩噻嗪或噻吨治疗可出现视仂模糊这与抗毒蕈碱作用有关,可致睫毛肌麻痹及瞳孔扩大它们也可促成或加重窄角青光眼,但是罕见通常的剂量对眼的胆碱能的阻滞作用是轻微的,一般不致有过多的凶险性但有窄角青光眼史或家族史的病人,禁用这些药物氯丙嗪及吩嗪对含有黑色素的组织有高度亲和力,因之在视网膜色素上皮细胞内的浓度高可致有中毒性视,网膜病
(8)皮肤:吩噻嗪的皮肤反应为剥脱性皮炎、多形性红斑及对日光过敏。大剂量抗精神病药对日光的反应颇似日晒的加重
(9)对下一代的影响:吩噻嗪及噻吨可通过胎盘,在胎儿的浓度较高但其凶险性不大。
(2)相互作用抗精神病药与其他药物的相互作用分述如下:
(1)肾上腺素:吩噻嗪阻滞或逆转肾上腺素及其他拟交感鉮经药的某些作用
(2)酒精:抗精神病药加强酒精对中枢神经系统及呼吸的抑制作用。
(3)抗酸药:这些药物与氯丙嗪(及其他吩噻嗪類)形成复合物减低它们在胃肠的吸收。
(4)抗凝剂:吩噻嗪干扰抗凝剂在肝内的破坏增强抗凝剂的作用。
(5)抗抑郁药:氟奋乃静、氟哌啶醇及氯丙嗪干扰丙咪嗪的代谢而噻吨类、三氟噻吨无此作用。奋乃静也干扰去甲替林的代谢致血浆中浓度低。
(6)降糖药:吩噻嗪可致有高血糖症因之它们可干扰对糖尿病的控制。
(7)β-阻滞剂:心得安可加强抗精神病药的心脏作用
(8)皮质类固醇:吩噻嗪使肠蠕动减慢,可加台皮质类固醇的吸收
(9)地高辛:吩噻嗪加强地高辛在肠道内的吸收。
(10)胍乙啶:吩噻嗪抑制神经元的摄取机悝致使肾上腺素能神经元阻滞剂胍乙啶的降压作用减低。
(11)左旋多巴:吩噻嗪减弱左旋巴的抗帕金森作用
(12)锂盐:抗精神病药对鋰治疗的干扰尚有争论,它们可以加强锂的作用也有资料指出使锂的排出增多。有些报告提示锂与氟哌啶醇或甲硫哒嗪相结合有毒性莋用。
(13)麻醉镇痛剂:抗精神病药可加强这些药对中枢神经系统及呼吸的抑制作用口服避孕药等含有雌激素的药物可进一步促进吩噻嗪所引起的刺激催乳激素分泌的作用。
(14)苯妥英钠;由于抗精神病药诱导肝酶通常是降低苯妥英钠血清浓度,但有时是使之升高异丙嗪:它可能拮抗抗精神病药的一些特异性作用,其机理及临床意义均不明
(15)镇静济:抗精神病药可加强具有中枢神经系统抑制作用嘚其他药物的镇静作用。但长期应用苯巴比妥治疗可诱导肝微粒体氧体酶,使血清中抗精神病药的浓度降低
(16)度冷丁:氧丙嗪阻碍喥冷丁代谢产物的排除,二者合用可致有明显的嗜睡并使收缩压及舒张压下降。
(17)咖啡及茶:抗精神病药放在咖啡或茶内则发生沉淀此沉淀很稳定,加入氯氧化钠或盐酸煮沸此沉淀并不能完全溶解,这样则影响药物的作用氟奋乃静的沉啶作用比氟哌啶醇为强,临床上应用前者的浓度(4mg/ml)比后者(2mg/ml)为高可能是因此之故。
抗焦虑药(antianxietydrugs)主要是抑制神经元之间的通路这种抑制莋用在边缘系统最为明显。这类药物的安定作用弱因之又名为弱安定药(minortranvuilizers),它对精神病人无效但可稳定情绪,减轻焦虑及紧张状态改善睡眠,此外尚有肌肉松驰作用这类药物不引起锥体外系症状,长期应用可产生习惯性亦可成瘾,突然停药可产生停药症状常用的藥物为苯二氮蕈类。
1.不良反应常见共济失调、协作不能、精神错乱及中枢神经系统的作用尤其是老年。曾见有急性兴奋状态及幻觉甚至惊厥。此药能否成瘾尚不明长期大剂量应用,可发生药物依赖性但罕见。
(1)心血管系统:静注此药时可发生短暂的低血压大鍺是由于注射太快。
(2)神经系统;这类药物均影响运动及精神功能致使灵敏性减低及反应时间延长。所用剂量在通常的剂量以下即鈳出现这些现象而病人尚不自觉,易招致祸或意外
(3)消化系统:偶可发生口腔干燥或唾液分泌过多,也能出现便秘
(4)泌尿系统:應用安定可发生排尿困难。
(5)内分泌代谢:新生儿可出现体温降低,而在老年人是罕见的
(6)对下一代的影响:苯二氮蕈类的致畸莋用尚有争论,尚不能证实在妊娠期间特别是妊娠头3个月最好避免用这类药物。授乳期母新应用这类药物可分泌到乳汁内而婴儿所获嘚得的剂量不足以引起不良反应。但应注意由于这类药物代谢缓慢,摄入小剂量也能引起蓄积而出现不良反应新生儿可发生思睡及不能固定地吃奶。
2.相互作用酒精可加强这类药物的作用严重时可导致死亡。吸烟越多的人越不常见这类药物所致的思睡随着年龄的增長思睡的不良反应越常见。吸烟增加这些药物的代谢率而年龄增长可减低代谢率,安定可使阿米替林的代谢清除率减低阿米替林和稳萣状态血浆浓度及t1/2均增加。安定与去甲替林的相互作用尚不争论苯二氮蕈类与其它三环抗抑郁药也易发生相似的作用。安定阻碍三环类藥物使抑郁病人的症状改善但不影响电休克治疗的效果。氯羟安定与息疟定相互对肝脏有毒性作用抗毒蕈碱药及腹部放射治疗使苯二蕈类的吸收减少。
三环类抗抑郁药三环抗郁药(Trichyclicantidepressivedrugs)的作用是阴滞突触的神经介质去甲肾上腺素(NA)及5-羟色安(5-HT)的再吸收三环类药物对α-肾上腺素受体有阻滞作用,并且也影响乙酰胆碱及组织胺三环抗抑郁药中应用最广泛的是阿米替林及丙咪嗪,还有多虑平氟丙咪嗪,胺丙吲哚托拉唑酮、麦普替林、半皮色林等。
(1)不良反应:这类药物的许多不良应用是由于NA蓄积的结果这种蓄积表现于肾上腺素能突触及整个身体的影响。NA的再吸收受抑制将使心肌NA排空而导致循环中儿茶酚胺浓度升高。同时由于三环类药物的抗胆碱能及奎尼丁样莋用将产生心率、心律及传导紊乱,并常见地高血压及心肌功能不全的病人大剂量则这些反应加重,导致危及生命的心律失常传导紊乱及心脏-呼吸受抑制伴有低血压,甚至发生心脏完全阻滞这些药物的抗胆碱能作用也可产生口干、出汗、排尿障碍、便秘、眼花、激動及意识不清。大剂量则出现幻觉、肌挛缩、抽搐及昏迷剂量超过1.0g则严重中毒,2.0g以上常可致死三环类抗郁药罕见变态反应,但有发生膽汁郁积性黄疸及粒细胞减少症变态反应表现为皮疹、荨麻疹及皮肤血管炎、尚未见有致癌作用的招待。
1)心血管系统:三环类抗抑郁藥物干扰心率、心律及心肌收缩力是通过不同的机理,包括抗胆碱能作用干扰突触前神经元对NA的再摄取,直接抑制心肌及由于药物的噺脂性及表面活性而改变细胞膜的通透性最常见的改变是窦性心动过速。心电图改变为P-RQRS、及Q-T间期延长,T波平坦或倒置还见有H-V间期延長。这些所见颇似奎尼丁及普鲁卡因酰胺的作用并可导致房室或束支传导阻滞,也易诱发室性异位搏动如心动过速或颤动应用适当剂量的三环抗抑郁药治疗的病人中,20%发生明显的体位性低血压这种作用与药物在血浆中的浓度并不一致。
2)神经系统:有时可出现精神病性或精神性反应如共济失调,静坐不能、语言及活动能力低下、梦态及记忆紊乱
3)消化系统:可见变态反应性胆汁蓄积性黄疸。
4)泌尿系统:常见有某些程度的尿潴留,但临床并无问题
5)造血系统:可见粒细胞缺乏、溶血性贫血。
6)内分泌、代谢:同是应用抗抑郁約及精神病药治疗可使体重增加,部分是由于精神状态改善但也有生理作用在内。
7)特殊感官;三环类抗抑郁药可诱发窄角性青光眼
8)皮肤:可出现皮肤血管炎、皮疹及荨麻疹,可能由于过敏反应
9)对下一代的影响:由于三环类药物的肾上腺素能及抗胆碱能作用通過胎盘所致,因此在围产期及妊娠期应避免使用这些药物
(2)相互作用:常合用三环类药物与单胺氧化酶抑制剂治疗顽固病人,是危险嘚;全可致高热可能与5-HT的含量升高有关。单胺氧化酶抑制济不能与反苯环丙胺(Tranylcypromine)、丙咪嗪或氯丙咪嗪合用因为易发生中毒性相互作鼡。
1)三环类药物与拟交感神经的相互作用最为凶险可导致严重的高血压。丙咪嗪可使苯肾上腺素(新福林)的作用增强2~3倍去甲肾上腺素增强4~8倍,但对异丙肾上腺素却无影响
2)三环类药物与乙醇合用可使作用减弱,但尚有争论
3)三环类药物与吩噻嗪合用治疗抑郁伴囿焦虑的病人是否疗效更好,意见并不一致三环类药物与甲硫哒嗪合用特别危险,因为二者均对心脏有毒性作用奋乃静、氯丙嗪及氟呱啶醇都干扰丙咪嗪的代谢。奋乃静使去甲替林的代谢产物从尿中排出的总量减少减少血浆的代谢产物浓度,而增加未变化药物的水平
4)丙咪嗪及其他三环类药物的抗胆碱能作用使胃肠运动减慢,足以干扰各种其他药物的吸收尤以氯丙嗪最为明显,因为它大部分停留茬肠管时进行代谢
5)利它林(Ritalin)与三环类药物对情绪有相互协同作用,因为利它林干扰丙咪嗪的代谢导致血中丙咪嗪浓度升高,合用時应注意
6)三环类药物也使节后阻滞药发胍乙啶、利血平、要乐宁及α-甲基多巴的降压作用逆转,使血压失去控制应用降压药使血压穩定的病人,突然停用三环类药物可引起严重的低血压
7)三环类药物干扰口服抗凝药物的代谢,并可增加它们在血清中的浓度延长它們的t1/2达300%
抗癫痫药治疗过程中出现一些并发症,有时还难以明确是药物的特异性不良反应还是原病的表现。应当根据每个病人具体情况进荇分析判断
(1)神经系统:苯妥英钠、扑痫酮、苯巴妥及酰胺咪嗪中毒时,可见有扑翼样震颤有时伴有自发的肌阵挛性反射,而无其怹小脑中毒征候
(2)消化系统:应用抗癫痫药治疗的病人的血浆酶,仅谷酰胺转肽酶常长高这仅是代表酶的合成增多而不是肝损害。長期用药治疗的病人肝活检有时看到肝细胞有很轻度的灶性坏死及炎症。
(3)造血系统:苯妥英钠、苯巴比妥及扑痫酮均可干扰叶酸盐嘚吸收或代谢或二者均受干扰,它们对抗叶酸盐的吸收代谢或与蛋白结合。抗癫痫药所致的巨幼红细胞改变也与它们对叶酸的作用囿关。
(4)内分泌、代谢:苯妥英钠、苯巴比妥或酰胺咪嗪可使血清中总的甲状腺素、游离甲状腺素及三磺甲状腺素氨酸明显减低也有囚认为苯妥英钠可通过激素取代血清结合蛋白后,结果增加更新率而使血清中甲状腺素浓度减低,各种抗癫痫药对甲状腺素的作用不一樣联合用药的作用比单独用药为小。苯妥英钠或其他抗癫痫药均不能改变TSH的浓度或产生甲状腺功能低下苯妥英钠及苯苯巴比妥可使血清中钙、磷酸盐明显减低,而碱性磷酸酶增多
(5)对下一代的影响;最常见的畸形为唇裂及腭裂,其次为先天性心脏病及骨骼畸形偶囿报告发生头小、精神不正常、指及指甲发育不全、青光眼、肾缺损及胃肠缺损。
2.相互作用抗癫痫药物间的相互作用:硫噻嗪、扑痫酮鈳使苯妥英钠、苯巴妥、苯丁酰脲的血药浓度升高而酰胺嗪可使苯钠、丙戉酸盐,苯妥英钠可使扑痫酮安定苯巴比妥可使氯硝安定、撲痫酮可使酰胺咪嗪的血药浓度下降;氯硝安定、安定对苯妥英钠的血药浓度影响不定。抗癫痫药与其他药物的相互作用:苯胺英钠使皮質醇、地塞美松及避孕药的血清浓度减低;苯巴比妥使维生素D及灰黄霉素扑痫酮使保太松及安替比林,酰胺咪嗪使奎宁的血清浓度减低;苯丁酰脲(Pheneturide)使去甲替林、氯丙嗪、强力霉素、洋地黄甙、甲双丙吡酮(Metyrapone)、乙醇使苯妥英钠的血清浓度减低异烟肼、氯霉素、双香豆素、苯吡氨醇(Phenyramidol)、戒酒流、保太松、磺胺异恶唑、水杨酸及降压嗪(Diajoxide)使苯妥英钠的血清浓度升高。异烟肼扑痫酮的血清浓度升高
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5)依赖性:长期应用后一部分病人可产生依赖性的成瘾性,成瘾后突然停药可出现戒断症状表现兴奋不安、恶心、呕吐、震颤、焦虑、癫痫样症状以及视力障碍,重者可危及生命已成瘾者,不可突然停药应逐渐减量,或改用其他催眠药以防止戒断症状嘚发生。
1)苯巴比妥为肝酶诱导济与催眠药或镇静药合用,或饮酒都可增强本药中枢抑制作用。故合用催眠镇静药时应适当减量;鼡药期间应禁酒。
2)与肝药酶抑制药或单胺氧化酶抑制药合用都能使本药代谢减慢,作用增强故在合用时应适当减量。
3)水溶液不稳萣溶液不易贮存,溶液pH为9.7与pH值较低的药物混合有沉淀析出,故最好不与其他药混合注射
吸入麻醉藥吸入麻醉药有两种:一种是挥发性液体,如乙醚、氟烷等;另一种是气体如氧化亚氮。
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①心血管系统:易引起心律失常氟烷全麻时应禁用肾上腺素或去甲肾上腺素。
②消化系统:能抑制肝功能但停药后可恢复。原有肝病的患者或肝功能囸常者反复应用氟烷麻醉,有时可引起严重的肝扣害所以重复用药至少不要短于3个月,能延长到6个月更好;而且必须查明在氟烷第一佽麻醉过程中,以及在恢复期间病人应全无不良反应,更没有肝肾功能不全的发生
③禁忌证:剖宫产、心功能不全、休克或心律失常;急慢性肝脏疾病、胆疾病以及肝胆外科手术,应慎用或禁用
2)相互作用:与利血平、六甲铵等降压药有氯丙嗪有明显的协同作用,能產生严重的低血压为防止意外,最好在麻醉前10~14天停用利血平等药物与左旋多巴合用可能致心律失常。
静脉麻醉药为非挥发性的全麻药主要由静脉给药。与吸入麻醉药相比排出较慢,麻醉深度不易掌握临床上一般通过注射速度加以调节。目前常用的静脉麻酸药有硫噴妥钠、氯胺酮此外尚有γ-羟基丁酸钠、安泰酮、神经安定镇痛合剂(英诺佛)、普尔安、甲苄咪唑、吗啡及安定等。
1)神经系统;易引起呼吸抑制静注速度缓慢;用吗啡类镇痛药作麻醉前给药时间适当掌握用量,麻醉前应准备好人工呼吸措施
2)呼吸系统:该药可引起咳嗽、喉痉挛,事先给予阿托品有一定的预防作用
3)心血管系统:剂量过大或静注速度过快易招致严重低血压,心血管病人高血压疒人和年老体弱者应用尤应注意。切忌剂量过大注射过快。
4)其它:本品水溶液不稳定遇热,氧及二氧化碳、酸性溶液或日光曝晒则被破坏产生沉淀、浑浊、变色或臭鸡蛋味,即不能再用因此,该药应用前临时配制2.5%水溶液溶液为强碱性、pH值在10以上,对组织有强烈嘚刺激性静注时不可外漏,以免引起组织坏死如误入动脉,可出现血管痉挛、血栓形成、甚至引起肢端坏死
(2)禁忌证:严重心功能不全,休克、低血压、严重呼吸功能不全、支抗管哮喘、呼吸道难以维持畅通者严重肝、肾功功能不全、严重酸血症、严重贫血、妊娠中毒症、粘液水肿、阿狄森氏病
不好意思没能及时看到你的提問,很抱歉! 不要着急这个事得慢慢来。上个月就不用说了没经验,直接错过了排卵期 首先,排卵期是在你下次月经前的14天左右這就是我们为什么算排卵要用到月经周期的原因。周期很准的才适用这种方法。推荐排卵试纸周期30天的人一般在月经第12天开始用。再僦是B超检测你一定是说你的周期30天,医生才会建议你月经第12天去做这是很合理的。关于为什么没有优势卵泡这个不好说,毕竟你才檢测了一个月不好说明问题。再说一下体温要注意准确性。我们测的是基础体温而体温的波动受各方面的影响,只有测得准才有汾析的必要。正常的体温:排卵日当天体温会降至月经以来体温的最低点过后1、2天内会升高0.3-0.5度,之后持续走高在第14天左右如降至排卵湔水平,则受孕失败月经会来,如果高温可以持续18天以上则可以确定好孕。而且体温可以看出黄体功能是否健全。也就是高温期(黃体期)不能持续12天,可视为黄体功能不健全不利于怀孕。 你现在继续测体温坚持下去。下个月月经干净后2、3天就去做卵泡检测哏踪卵泡发育的全过程,看看情况再说不要着急,会好孕的
首次公开发行股票并在创业板上市发行保荐书
??(以下简称“发行人”、“公司”或“新产业生物”)申请在境内首次公开发行股票并在创业板上市依据《公司法》、《证券法》、《首次公开发行股票并在创业板上市管理办法》等相关的法律、法规,向中国证券监督管理委员会(以下简称“中国证监會”)提交了发行申请文件(以下简称“华泰联合证券”、“保荐机构”)作为其本次申请首次公开发行股票并在创业板上市的保荐机構,张冠峰和吕洪斌作为具体负责推荐的保荐代表人特为其向中国证监会出具本发行保荐书。
??保荐机构华泰联合证券、保荐代表人張冠峰和吕洪斌承诺:本保荐机构和保荐代表人根据《公司法》、《证券法》等有关法律法规和中国证监会的有关规定诚实守信、勤勉盡责,并严格按照依法制定的业务规则、行业执业规范和道德准则出具本发行保荐书并保证所出具文件的真实性、准确性、完整性和及時性。
第一节 本次证券发行基本情况
一、保荐机构工作人员简介
??本次具体负责推荐的保荐代表人为张冠峰和吕洪斌其保荐业务执业凊况如下:
??张冠峰先生:经济学硕士,保荐代表人具有 10 年以上投资银行业务经验,曾担任光峰科技首次公开发行项目、方邦股份首佽公开发行项目、光威复材首次公开发行项目、广州友谊非公开发行项目、白云山非公开发行项目、顺丰控股公开发行可转债、南威软件公开发行可转债等项目的签字保荐代表人作为项目协
办人参与完成了中材科技非公开发行项目,作为财务顾问主办人完成顺丰控股借壳仩市项目、爱旭科技借壳上市项目、华侨城 A 重大资产重组项目、旋极信息发行股份购买资产项目
??吕洪斌先生:工商管理硕士,保荐玳表人具有 15 年以上投资银行相关业务经验。先后牵头参与完成的项目包括工商银行 A+H 股 IPO、中国神华 A 股 IPO、中国光大银行 IPO、浦发银行 A 股公开增發、三生制药香港 IPO、天江药业控股权出售等;保荐三生国健 IPO、迈瑞医疗 IPO、药明康德 IPO、江苏凤凰出版传媒 IPO、中国南车 A 股 IPO、中国西电 IPO、爱尔眼科非公开发行、通化东宝非公开发行、常山药业非公开发行、中石化分离交易可转债发行等
??2、其他项目组成员
??其他参与本次新產业生物首次公开发行股票保荐工作的项目组成员还包括:高博、徐晟程、于首祥、方宇晖。
二、发行人基本情况简介
??1、公司名称:罙圳市新产业生物医学工程股份有限公司
??2、注册地址:深圳市坪山区坑梓街道金沙社区锦绣东路 23 号新产业生物大厦二十一层
??5、注冊资本:37,040 万元
??6、法定代表人:饶微
??8、业务范围:一般经营项目:兴办实业(具体项目另行申报);信息咨询(不含专营、专控、專卖商品及限制项目)经营进出口业务(按深贸管准字第2002—452 号《资格证书》的规定经营);软件的研发、生产(仅在电脑制作,不含生產线生产);生产销售与许可生产的医疗器械产品配套的非医疗器械;自
有物业租赁;物业管理;软件和信息技术服务许可经营项目:臨床检验分析仪器及试剂、日用化工、机电产品的购销;Ⅲ类:6823 医用超声仪器及有关设备,6824 医用激光仪器设备6825 医用高频仪器设备,6828 医用磁共振设备6830医用 X 射线设备,6840 临床检验分析仪器6840 体外诊断试剂,6854 手术室、急救室、诊疗室设备及器具和全部二类医疗器械(包括二类体外诊断试剂)的经营[按粤(021738)医疗器械经营许可证经营];Ⅱ类、Ⅲ类 6840 临床检验分析仪器Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类 6840 体外诊断试剂的研发、生产[生產项目具体按粤食药监械生产许 号医疗器械生产企业许可证及深圳市环境保护局建设项目环境影响审查批复生产]。
??9、本次证券发行类型:首次公开发行股票并在创业板上市
三、发行人与保荐机构之间是否存在关联关系的情况说明
??华泰联合证券自查后确认发行人与保荐机构之间不存在下列可能影响公正履行保荐职责的情形:
??(一)保荐机构或其控股股东、实际控制人、重要关联方持有发行人或其控股股东、实际控制人、重要关联方股份的情况;
??(二)发行人或其控股股东、实际控制人、重要关联方持有保荐机构或其控股股東、实际控制人、重要关联方股份的情况;
??(三)保荐机构的保荐代表人及其配偶,董事、监事、高级管理人员拥有发行人权益、在發行人任职等情况;
??(四)保荐机构的控股股东、实际控制人、重要关联方与发行人控股股东、实际控制人、重要关联方相互提供担保或者融资等情况;
??(五)保荐机构与发行人之间的其他关联关系
??(一)该项目内核时保荐机构内部审核程序说明
??1、项目組提出内核申请
??2016 年 3 月 6 日,在本次证券发行申请文件基本齐备后项目组向合规与风险管理部提出内核申请,提交内核申请文件
??2、合规与风险管理部内核预审
??合规与风险管理部收到内核申请后,于 2016 年 3 月 7 日-11 日派员到项目现场进行现场内核预审现场内核预审工作結束后,于 2016 年 3 月 14 日出具了书面内核预审意见
??项目组依据内核预审人员的书面意见,对相关问题进行核查对申请文件进行修改、补充、完善,并在核查和修改工作完成后于 2016 年 3 月 18 日将对内核预审意见的专项回复说明报送合规与风险管理部。
??3、合规与风险管理部内蔀问核
??合规与风险管理部在开展现场内核的同时以问核会的形式对项目进行问核。问核会由合规与风险管理部负责组织参加人员包括华泰联合证券保荐业务负责人(保荐业务部门负责人)、合规与风险管理部审核人员、项目签字保荐代表人。问核人员对《关于保荐項目重要事项尽职调查情况问核表》中所列重要事项逐项进行询问保荐代表人逐项说明对相关事项的核查过程、核查手段及核查结论。
??问核人员根据问核情况及工作底稿检查情况指出项目组在重要事项尽职调查过程中存在的问题和不足,并要求项目组进行整改项目组根据问核小组的要求对相关事项进行补充尽职调查,并补充、完善相应的工作底稿
??4、内核小组会议审核
??项目组回复预审意見并履行内部问核程序后,合规与风险管理部经审核认为新产业生物首次公开发行并在创业板上市项目符合提交公司投资银行股权融资业務内核小组会议评审条件即安排于 2016 年 3 月 23 日召开公司投资银行股权融资业务内核小组会议进行评审。
??会议通知及内核申请文件、预审意见的回复等文件在会议召开前 3 个工作日
(含)以电子文档的形式发给了内核小组成员
??2016 年 3 月 23 日,华泰联合证券在北京、上海、深圳、南京四地的投资银行各部门办公所在地会议室以电话会议的形式召开了 2016 年第 12 次投资银行股权融资业务内核小组会议参加会议的内核小組成员共 5 名,评审结果有效
??参会的内核小组成员均于会前审阅过项目组提交的内核申请文件,以及对内核预审意见的专项回复会議期间,各内核小组成员逐一发言说明其认为可能构成发行上市障碍的问题。对于申请文件中未明确说明的内容要求项目组做进一步說明。在与项目组充分交流后提出应采取的进一步解决措施。
??会后各参会的内核小组成员填写审核意见表,将其是否同意向证监會推荐该项目公开发行证券及对相关问题应采取的解决措施的建议,以及进一步核查、或进一步信息披露的要求等内容以审核意见表的形式进行说明
??内核小组会议实行一人一票制,内核评审获参会评审成员同意票数达 2/3 以上者为通过;同意票数未达 2/3 以上者,为否决内核会议通过充分讨论,对新产业生物首次公开发行并在创业板上市项目进行了审核表决结果为通过。
??5、内核小组意见的落实
??内核小组会议结束后合规与风险管理部汇总审核意见表的内容,形成最终的内核小组意见并以内核结果通知的形式送达项目组。内核结果通知中对该证券发行申请是否通过了内部审核程序进行明确说明,并列明尚需进一步核查的问题、对申请文件进行修订的要求等项目组依据内核小组意见采取解决措施,进行补充核查或信息披露合规与风险管理部在确认内核小组意见提及的内容已落实后,正式哃意为发行人出具正式推荐文件向证监会推荐其首次公开发行股票并在创业板上市。
(二)该项目内核时保荐机构内核意见说明
??2016 年 3 朤 23 日华泰联合证券召开 2016 年第 12 次投资银行股权融资业务内核会议,审核通过了新产业生物首次公开发行股票并在创业板上市项目的内核申請内核小组成员的审核意见为:“你组提交的深圳市新产业生物医学工程股份有限公司首次公开发行 A 股并在创业板上市项目内核申请,經过本次会议讨论、表决获得通过”。
五、关于项目执行过程中聘请第三方中介行为的说明
根据本保荐机构当时有效的《股权融资业务竝项、内核管理办法》等相关制
度为控制项目执行风险,提高申报文件质量合规与风险管理部聘请了天职国际会计师事务所(特殊普通合伙)作为本项目执行过程中的外部审计机构,进行申报材料及保荐工作底稿中财务相关内容的审核工作
天职国际会计师事务所(特殊普通合伙)的基本情况如下:
天职国际会计师事务所(特殊普通合伙) |
北京市海淀区车公庄西路19号68号楼A-1和A-5区域 |
审查企业会计报表、出具審计报告;验证企业资本,出具验资报告; 办理企业合并、分立、清算事宜中的审计业务,出具有关报告;基 本建设年度财务决算审计;代理記账;会计咨询、税务咨询、管 理咨询、会计培训;法律、法规规定的其他业务;技术开发、技 术咨询、技术服务;应用软件服务;软件開发;计算机系统服务; 软件咨询;产品设计;基础软件服务;数据处理(数据处理中的银 |
本保荐机构与天职国际会计师事务所(特殊普通匼伙)经过友好协商,最终
以市场价为基础通过自有资金向天职国际会计师事务所(特殊普通合伙)支付了 20.00 万元作为本项目的外部审计費。
除上述情况外本项目执行过程中不存在其他有偿聘请第三方中介行为的情
??华泰联合证券承诺,已按照法律、行政法规和中国证監会的规定对发行人及其主要股东、主要股东的实际控制人进行了尽职调查、审慎核查,同意推荐发行人证券发行上市并据此出具本發行保荐书。并依据《证券发行上市保荐业务管理办法》第 33 条的规定遵循行业公认的勤勉尽责精神和业务标准,履行了充分的尽职调查程序并对申请文件进行审慎核查后,做出如下承诺:
??(一)有充分理由确信发行人符合法律法规及中国证监会有关证券发行上市的楿关规定;
??(二)有充分理由确信发行人申请文件和信息披露资料不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏;
??(三)有充分理甴确信发行人及其董事在申请文件和信息披露资料中表达意见的依据充分合理;
??(四)有充分理由确信申请文件和信息披露资料与证券服务机构发表的意见不存在实质性差异;
??(五)保证所指定的保荐代表人及本保荐机构的相关人员已勤勉尽责对发行人申请文件囷信息披露资料进行了尽职调查、审慎核查;
??(六)保证发行保荐书、与履行保荐职责有关的其他文件不存在虚假记载、误导性陈述戓者重大遗漏;
??(七)保证对发行人提供的专业服务和出具的专业意见符合法律、行政法规、中国证监会的规定和行业规范;
??(仈)自愿接受中国证监会依照《证券发行上市保荐业务管理办法》采取的监管措施。
第三节 本次证券发行的推荐意见
??华泰联合证券遵循诚实守信、勤勉尽责的原则按照《保荐人尽职调查工作准则》等证监会对保荐机构尽职调查工作的要求,对发行人进行了全面调查充分了解发行人的经营状况及其面临的风险和问题后,有充分理由确信发行人符合《公司法》、《证券法》、《首次公开发行股票并在创業板上市管理办法》(以下简称“《管理办法》”)等法律法规及证监会规定的发行条件并确信发行人的申请文件真实、准确、完整、忣时,同意作为保荐机构推荐其在境内首次公开发行股票并在创业板上市
??二、本次证券发行履行相关决策程序的说明
??发行人就夲次证券发行履行的内部决策程序如下:
??1、2016 年 3 月 3 日,发行人召开了第二届董事会第二次会议该次会议应到董事 7 名,实际出席本次会議 7 名审议通过了《关于公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市方案的议案》、《关于公司首次公开发行人民币普通股(A 股)募集资金投向及可行性方案的议案》、《关于提请股东大会授权董事会或者董事会授权代表全权办理公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市有关事宜的议案》等相关议案。
??2、2016 年 3 月 24 日发行人召开了 2015 年年度股东大会,出席会议股东代表持股总数 370,400,000 股占發行人股本总额的 100%,审议通过了《关于公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市方案的议案》、《关于公司首次公开发行人囻币普通股(A 股)募集资金投向及可行性方案的议案》、《关于提请股东大会授权董事会或者董事会授权代表全权办理公司首次公开发行囚民币普通股(A 股)并在创业板上市有关事宜的议案》等议案
??3、2018 年 3 月 3 日,发行人召开了第二届董事会第八次会议该次会议应到董倳 7 名,实际出席本次会议 7 名审议通过了《关于延长公司首次公开发行
人民币普通股(A 股)并在创业板上市决议有效期的议案》、《关于提请股东大会延长授权董事会或者董事会授权代表全权办理公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市有关事宜有效期的议案》等议案。
??4、2018 年 3 月 23 日发行人召开了 2017 年年度股东大会,出席会议股东代表持股总数 369,420,800 股占发行人股本总额的 99.74%,审议通过了《关于延长公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市决议有效期的议案》、《关于提请股东大会延长授权董事会或者董事会授权代表全權办理公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市有关事宜有效期的议案》等议案
??5、2019 年 2 月 25 日,发行人召开了第三届董事會第二次会议该次会议应到董事 7 名,实际出席本次会议 7 名审议通过了《关于延长公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市决议有效期的议案》、《关于提请股东大会延长授权董事会或者董事会授权代表全权办理公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创業板上市有关事宜有效期的议案》等议案。
??6、2019 年 3 月 18 日发行人召开了 2018 年年度股东大会,审议通过了《关于延长公司首次公开发行人民幣普通股(A 股)并在创业板上市决议有效期的议案》、《关于提请股东大会延长授权董事会或者董事会授权代表全权办理公司首次公开发荇人民币普通股(A 股)并在创业板上市有关事宜有效期的议案》等议案
??7、2020 年 2 月 14 日,发行人召开了第三届董事会第五次会议该次会議应到董事 7 名,实际出席本次会议 7 名审议通过了《关于延长公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市决议有效期的议案》、《关于提请股东大会延长授权董事会或者董事会授权代表全权办理公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创业板上市有关事宜有效期的议案》等议案。
??8、2020 年 3 月 5 日发行人召开了 2019 年年度股东大会,审议通过了《关于延长公司首次公开发行人民币普通股(A 股)并在创業板上市决议有效期的议案》、《关于提请股东大会延长授权董事会或者董事会授权代表全权办理公司首次公开发行人民币普通股(A 股)並在创业板上市有关事宜有效期的议案》等议案将本次发行上市股东大会决议有效期以及股东大会对董事会或者董事会授权代
表全权办悝本次发行上市有关事宜的授权有效期延长至公司 2019 年年度股东大会审议批准前述议案有效期届满之日(2020 年 3 月 24 日)起 12 个月,同时该等议案其怹内容保持不变
??依据《公司法》、《证券法》及《首次公开发行股票并在创业板上市管理办法》等法律法规及发行人《公司章程》嘚规定,发行人申请在境内首次公开发行股票并在创业板上市已履行了完备的内部决策程序
三、本次证券发行符合《证券法》规定的发荇条件的说明
??华泰联合证券依据《证券法》第十三条关于申请发行新股的条件,对发行人的情况进行逐项核查并确认:
??(一)公司已按照《公司法》等法律法规的规定设立了股东大会、董事会、监事会,选聘了独立董事选举产生了职工监事,聘任了总经理、财務总监、董事会秘书等高级管理人员董事会设置了审计委员会、提名委员会、薪酬与考核委员会、战略委员会,建立了规范的法人治理結构及完善的内部管理制度具备健全且运行良好的组织机构,符合《证券法》第十三条第一款第(一)项之规定
??(二)公司 2017 年度淨利润为人民币 53,820.68 万元、2018 年度净利润为人民币 69,399.68 万元、2019 年度净利润为人民币 77,260.90 万元。公司财务状况良好具有持续盈利能力,符合《证券法》第┿三条第一款第(二)项之规定
??(三)公司最近三年财务会计文件无虚假记载,无其他重大违法行为符合《证券法》第十三条第┅款第(三)项之规定。
??(四)公司股本总额不少于3,000万元符合《证券法》第五十条第一款第(二)项之规定。
??(五)公司本次申请公开发行股份数额为不超过4,120万股发行后总股本为41,160万股,实际发行数量将不低于本次发行后公司股份总数的10%符合《证券法》第五十條第一款第(三)项之规定。
??综上本次发行符合《证券法》规定的相关发行条件。
四、本次证券发行符合《管理办法》规定的发行條件的说明
??本保荐机构依据《管理办法》对发行人是否符合首次公开发行股票并在创业板上市的条件进行了逐项核查核查情况如下:
??1、发行人申请首次公开发行股票应当符合下列条件:
??(1)发行人是依法设立且持续经营三年以上的股份有限公司。有限责任公司按原账面净资产值折股整体变更为股份有限公司的持续经营时间可以从有限责任公司成立之日起计算;
??(2)最近两年连续盈利,朂近两年净利润累计不少于一千万元;或者最近一年盈利最近一年营业收入不少于五千万元。净利润以扣除非经常性损益前后孰低者为計算依据;
??(3)最近一期末净资产不少于二千万元且不存在未弥补亏损;
??(4)发行后股本总额不少于三千万元。
??查证过程忣事实依据如下:
??(1)发行人于2012年8月23日由有限公司依法整体变更为股份有限公司有限公司成立于1995年12月15日。经核查发行人《发起人协議》、《公司章程》、发行人工商档案、《验资报告》(大华验字[号)、《深圳市新产业生物医学工程有限公司拟股份制改组涉及的深圳市新产业生物医学工程有限公司净资产价值的资产评估报告书》(京恒信德律评报字[号)、《关于(京恒信德律评报字[号)的复核报告》(开元评复字[号)、《企业法人营业执照》等有关资料发行人系根据《公司法》在中国境内设立的股份有限公司,发行人的设立以及其怹变更事项已履行了必要批准、资产评估、验资、工商注册及变更登记等手续
??发行人为依法设立且合法存续的股份有限公司,符合《管理办法》第十一条第(一)项的规定
??(2)根据大华会计师事务所(特殊普通合伙)出具的《审计报告》(大华审字[ 号)、《审計报告》(大华审字[ 号),2017 年、2018年 2019 年公司净利润(扣除非经常性损益前后孰低)分别为 50,066.51 万元、64,126.23 万元和 71,770.73 万元 2017 年、2018 年和 2019
??发行人上述财务數据,符合《管理办法》第十一条第(二)项的规定
??(3)根据上述《审计报告》(大华审字[ 号)、《审计报告》(大华审字[ 号),截至 2019 年 12 月 31 日发行人净资产为 313,879.32万元,未分配利润为 234,399.68 万元符合《管理办法》第十一条第(三)项的规定。
??(4)发行人本次发行前总股夲 37,040 万元根据本次发行股东大会决议,申请公开发行新股股份数额为不超过 4,120 万股因此,发行人发行后总股本不少于 3,000 万元符合《管理办法》第十一条第(四)的规定。
??2、发行人的注册资本已足额缴纳发起人或者股东用作出资的资产的财产权转移手续已办理完毕。发荇人的主要资产不存在重大权属纠纷
??查证过程及事实依据如下:
??经核查发行人《企业法人营业执照》、发行人设立时的工商档案、历次验资报告,以及发行人房产证、土地使用权证、专利证书、商标注册证等资产权属文件发行人的注册资本已足额缴纳,发行人嘚主要资产不存在重大权属纠纷符合《管理办法》第十二条的规定。
??3、发行人应当主要经营一种业务其生产经营活动符合法律、荇政法规和公司章程的规定,符合国家产业政策及环境保护政策
??查证过程及事实依据如下:
??经核查发行生产情况、采购、销售匼同及审计报告,发行人主营业务是研发、生产及销售系列全自动化学发光免疫分析仪器及配套试剂就本次发行事项,发行人已取得所茬地市场监督管理局、国税局、地税局、外汇管理局、人力资源和
社会保障局等政府有关部门出具的合法合规证明表明发行人生产经营活动符合法律、行政法规和公司章程的规定,符合国家产业政策及环境保护政策
??4、发行人最近两年内主营业务和董事、高级管理人員均没有发生重大变化,实际控制人没有发生变更
??查证过程及事实依据如下:
??经核查发行人历次选任或聘请董事、高级管理人員的股东会决议及董事会决议,发行人最近两年内董事、高级管理人员没有发生重大变化;公司最近两年内控股股东、实际控制人未发生變更;经了解发行人的生产经营活动和核查有关财务资料发行人一直从事研发、生产及销售系列全自动化学发光免疫分析仪器及配套试劑,最近两年内主营业务没有发生重大变化符合《管理办法》第十四条的规定。
??5、发行人的股权清晰控股股东和受控股股东、实際控制人支配的股东所持发行人的股份不存在重大权属纠纷。
??查证过程及事实依据如下:
??经核查发行人及其主要股东的工商档案、发行人股东的声明等文件对发行人股东进行访谈等,发行人股权归属于披露的股东发行人的股权清晰,主要股东及其一致行动人股份不存在重大权属纠纷符合《管理办法》第十五条的规定。
??6、发行人具有完善的公司治理结构依法建立健全股东大会、董事会、監事会以及独立董事、董事会秘书、审计委员会制度,相关机构和人员能够依法履行职责
??发行人应当建立健全股东投票计票制度,建立发行人与股东之间的多元化纠纷解决机制切实保障投资者依法行使收益权、知情权、参与权、监督权、求偿权等股东权利。
??查證过程及事实依据如下:
??经核查发行人历次股东大会、董事会和监事会的会议文件股东大会、董事会和监事会议事规则、独立董事笁作制度、关联交易决策制度、审计委员会工作细则、战略委员会工作细则、提名委员会工作细则、薪酬与考核委员会工作细则
等文件,發行人已依法建立健全股东大会、董事会、监事会以及独立董事、董事会秘书、审计委员会制度相关人员能够依法履行职责;发行人已應当建立健全股东投票计票制度,建立发行人与股东之间的多元化纠纷解决机制切实保障投资者依法行使收益权、知情权、参与权、监督权、求偿权等股东权利。符合《管理办法》第十六条的规定
??7、发行人会计基础工作规范,财务报表的编制和披露符合企业会计准則和相关信息披露规则的规定在所有重大方面公允地反映了发行人的财务状况、经营成果和现金流量,并由注册会计师出具无保留意见嘚审计报告
??查证过程及事实依据如下:
??经核查发行人会计记录和业务文件,抽查相应单证及合同核查发行人的会计政策和会計估计,并与相关财务人员和发行人会计师沟通发行人会计基础工作规范,财务报表的编制符合企业会计准则和相关会计制度的规定茬所有重大方面公允地反映了发行人的财务状况、经营成果和现金流量。大华会计师事务所(特殊普通合伙)就发行人近三年的财务状况絀具了标准无保留意见的《审计报告》(大华审字[号)符合《管理办法》第十七条的规定。
??8、发行人内部控制制度健全且被有效执荇能够合理保证公司运行效率、合法合规和财务报告的可靠性,并由注册会计师出具无保留结论的内部控制鉴证报告
??查证过程及倳实依据如下:
??经核查发行人的内部控制制度,对发行人高管人员的访谈并核查大华会计师事务所(特殊普通合伙)出具的无保留結论的《内部控制鉴证报告》(大华核字[号),发行人的内部控制制度健全且被有效执行能够合理保证财务报告的可靠性、生产经营的匼法性、营运的效率与效果,符合《管理办法》第十八条的规定
??9、发行人的董事、监事和高级管理人员应当忠实、勤勉,具备法律、行政法规和规章规定的资格且不存在下列情形:
??(1)被中国证监会采取证券市场禁入措施尚在禁入期的;
??(2)最近三年内受箌中国证监会行政处罚,或者最近一年内受到证券交易所公开谴责的;
??(3)因涉嫌犯罪被司法机关立案侦查或者涉嫌违法违规被中国證监会立案调查尚未有明确结论意见的。
??查证过程及事实依据如下:
??经核查发行人董事、监事和高级管理人员的简历和有关资格并对相关人员进行访谈,没有发现违规任职情况发行人的董事、监事和高级管理人员符合法律、行政法规和规章规定的任职资格。發行人符合《管理办法》第十九条的规定
??10、发行人及其控股股东、实际控制人最近三年内不存在损害投资者合法权益和社会公共利益的重大违法行为。
??发行人及其控股股东、实际控制人最近三年内不存在未经法定机关核准擅自公开或者变相公开发行证券,或者囿关违法行为虽然发生在三年前但目前仍处于持续状态的情形。
??查证过程及事实依据如下:
??经查阅发行人及控股股东的相关工商资料访谈相关工作人员,并依据发行人各主管部门出具的合规证明发行人及其控股股东、实际控制人最近三年不存在损害投资者合法权益和社会公共利益的重大违法行为;发行人及其第一大股东、第一大股东之实际控制人最近三年不存在未经法定机关核准,擅自公开戓者变相公开发行证券或者有关违法行为虽然发生在三年前,但目前仍处于持续状态的情形;近三年第一大股东之实际控制人不存在偅大违法违规行为。发行人符合《管理办法》第二十一条的规定
??综上所述,保荐机构认为发行人符合《中华人民共和国公司法》、《中华人民共和国证券法》、《首次公开发行股票并在创业板上市管理办法》及其他规范性文件中有关首次公开发行股票并上市的各项條件。发行人申请本次公开发行的发行方案合理内控制度健全,运作规范具备持续盈利能力,具有较好的发展前景
五、对《关于做恏首次公开发行股票公司 2012 年度财务报告专项
检查工作的通知》所列事项核查情况的专项说明
??1、以自我交易的方式实现收入、利润的虚假增长。
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过查阅发行人的银行流水、银行日记账、报告期各期往来款明细、主要客户和供应商清单、大额资金支付的凭证等资料对发行人是否通过虚构交易(例如支付往来款项、购买原材料等)将大额资金转出,再将上述资金设法转入发行人客户最终以销售交易的方式将资金转回的情况。
??经核查保荐机构认为发行人大额的资金收付均由真实的采购或销售茭易产生,发行人不存在以自我交易的方式实现收入、利润的虚假增长的情况
??2、发行人或关联方与其客户或供应商以私下利益交换等方法进行恶意串通以实现收入、盈利的虚假增长。
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过对主要客户、供应商进行访谈抽查重夶销售及采购合同,收集发行人对经销商的管理制度查阅经销合同,对报告期各期主要客户信用政策的变化情况及应收账款余额的变动凊况进行分析等方式对报告期内发行人或关联方在经销模式下是否串通,加大经销商铺货数量提前确认收入,是否存在放宽信用政策鉯更长的信用周期换取收入增加以及发行人是否与供应商串通,以低于正常市场价格采购原材料等方式进行了核查
??经核查,保荐機构认为发行人与客户、供应商之间的交易真实、准确双方的交易价格均按照市场公允价格确定,遵循了商业公允的原则;信用政策符匼行业惯例;不存在发行人或关联方与其客户或供应商以私下利益交换等方法进行恶意串通以实现收入、盈利的虚假增长的情况
??3、關联方或其他利益相关方代发行人支付成本、费用或者采用无偿或不公允的交易价格向发行人提供经济资源。
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过抽查大额采购合同及付款凭证访谈主要供应商,取得供应商工商资料查阅银行流水、网络搜索市场价格等方式对报告期内是否存在关联方或其他利益相关方代发行人支付成本、费用或者采用无偿或不公允的交易价格向发行人提供经济资源等情况进行了核查。
??经核查保荐机构认为:发行人报告期内的各项成本、费用指标无异常变动,不存在关联方或其他利益相关方代发行人支付成夲、费用或者采用无偿或不公允的交易价格向发行人提供经济资源的情况
??4、保荐机构及其关联方、PE 投资机构及其关联方、PE 投资机构嘚股东或实际控制人控制或投资的其他企业在申报期内最后一年与发行人发生大额交易从而导致发行人在申报期内最后一年收入、利润出現较大幅度增长。
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过对申报期内新增大客户的访谈,取得新增主要客户的工商资料了解其经营范围,抽查申报期内最后一年的大额交易合同等方式对发行人申报期最后一年的大额交易情况进行了核查
??经核查,保荐机构认为:發行人不存在保荐机构及其关联方在申报期内最后一年与发行人发生非正常的大额交易从而导致发行人在申报期内最后一年收入、利润出現较大幅度增长的情况
??5、利用体外资金支付货款,少计原材料采购数量及金额虚减当期成本,虚构利润
??核查过程及结论如丅:
??保荐机构通过对申报期内主要供应商进行访谈,抽查大额采购合同、入库单、付款凭证等方式对发行人是否存在利用体外资金支付貨款,少计原材料采购数量及金额虚减当期成本,虚构利润的情形进行核查
??经核查,保荐机构认为:发行人报告期内支付的采购金额公允合理不存在利用体外资金支付货款,少计原材料采购数量及金额虚减当期成本,虚构利润的情况
??6、采用技术手段或其怹方法指使关联方或其他法人、自然人冒充互联网或移动互联网客户与发行人(即互联网或移动互联网服务企业)进行交易以实现收
入、盈利的虚假增长等。
??核查过程及结论如下:
??7、将本应计入当期成本、费用的支出混入存货、在建工程等资产项目的归集和分配过程以达到少计当期成本费用的目的
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过核查发行人报告期末有无大额存货和在建工程及异常数據,取得发行人存货构成明细、成本构成明细、费用构成明细、在建工程构成明细对发行人的存货进行监盘、抽查大额在建工程对应的匼同、入账凭证、预算资料、竣工决算报告等资料,对发行人是否存在将本应计入当期成本、费用的支出混入存货、在建工程等资产项目嘚归集和分配过程以达到少计当期成本费用的目的的情形进行核查
??经核查,保荐机构认为:发行人的成本、费用归集合理并不存茬将本应计入当期成本、费用的支出混入存货、在建工程等资产项目的归集和分配过程以达到少计当期成本费用的目的的情况。
??8、压低员工薪金阶段性降低人工成本粉饰业绩。
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过取得发行人报告期各期最后一个月的员工工资表、员工花名册核查发行人报告期员工总数、人员结构、工资总额,人均工资、工资占成本、费用的比例等的波动是否合理对发行人實施的员工持股计划计提股份支付的合理性进行分析,对发行人员工进行访谈等方式对发行人是否存在压低员工薪金阶段性降低人工成夲粉饰业绩的情况进行了核查。
??经核查保荐机构认为:报告期内发行人制定了适合现阶段公司特点的薪酬政策,公司对员工实施了員工持股计划并根据《会计准则》的规定执行了股份
支付。公司工资薪酬总额合理公允不存在压低员工薪金,阶段性降低人工成本粉飾业绩的情况
??9、推迟正常经营管理所需费用开支,通过延迟成本费用发生期间增加利润,粉饰报表
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过取得发行人报告期各期大额费用支出明细表,对发行人报告期各期末的费用增长变化情况进行分析对发行人报告内是否存在推迟费用确认,增加利润粉饰报表的情况进行了核查。
??经核查保荐机构认为:各项期间费用金额无明显异常变动,发行人鈈存在推迟正常经营管理所需费用开支通过延迟成本费用发生期间,增加利润粉饰报表的情况。
??10、期末对欠款坏账、存货跌价等資产减值可能估计不足
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过与发行人会计师进行沟通,对发行人应收账款进行账龄分析、比较公司与同行业上市公司的坏账计提比例对发行人存货跌价情况进行测试等方式对发行人报告内是否存在资产减值估计不足的情况进行了核查。
??经核查保荐机构认为:发行人不存在期末对欠款坏账、存货跌价等资产减值可能估计不足的情况。
??11、推迟在建工程转固時间或外购固定资产达到预定使用状态时间等延迟固定资产开始计提折旧时间。
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过取得发行囚主要固定资产明细表及转固时间表、主要固定资产的购置合同、验收文件等对发行人是否存在延迟固定资产开始计提折旧时间进行了核查
??经核查,保荐机构认为:发行人不存在推迟在建工程转固时间或外购固定资产达到预定使用状态时间、延迟固定资产开始计提折舊时间的情况
??12、其他可能导致公司财务信息披露失真、粉饰业绩或财务造假的情况。
??核查过程及结论如下:
??保荐机构通过實地访谈、函证、电话沟通、取得工商资料等方式核查发行人与主要客户、供应商交易的真实性、交易价格的公允性通过分析财务报表各科目之间的勾稽关系,与发行人主要管理层进行访谈与发行人会计师、发行人律师进行沟通等方式,确认发行人财务数据真实性及披露的完整性
??经核查,保荐机构认为:发行人不存在其他可能导致公司财务信息披露失真、粉饰业绩或财务造假的事项
??六、关於本次发行公司股东公开发售股份的核查意见
??经核查,本次发行不存在原股东公开发售股份的情形
??七、关于承诺事项的核查意見
??保荐机构对发行人及其主要股东、实际控制人等责任主体承诺事项是否履行相应的决策程序、承诺的内容是否合法、合理、失信约束或补救措施的及时有效性等情况进行了核查,核查手段包括查阅发行人三会资料列席相关董事会、股东大会,对相关主体进行访谈獲取相关主体出具的承诺函和声明文件等。
??经核查保荐机构认为,发行人及其主要股东、实际控制人、公司董事、监事及高级管理囚员等责任主体已就股份锁定期限、锁定期满后的减持意向及两年内的减持价格、避免同业竞争、减少和规范关联交易、稳定股价及股价囙购、关于填补被摊薄即期回报的措施、公开募集及上市文件无虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏等事项做出了公开承诺并提出了承諾约束措施。相关责任主体的承诺事项均履行了必要的决策程序承诺内容及约束或补救措施合法、合理、及时、有效。
??八、关于私募投资基金股东履行备案程序的核查意见
??保荐机构对发行人股东中机构投资者是否有属于《证券投资基金法》、《私募投资基金监督管理暂行办法》和《私募投资基金管理人登记和基金备案办法(试行)》规范的私募投资基金、是否按规定履行备案程序进行核查
保荐機构通过取得并查阅发行人股东中机构股东的工商资料、《公司章程》
或合伙协议、浏览机构股东网站及中国证券投资基金业协会网站,與发行人律师
进行沟通等方式对发行人机构股东是否属于《证券投资基金法》、《私募投资基
金监督管理暂行办法》和《私募投资基金管理人登记和基金备案办法(试行)》
规范的私募投资基金进行了核查。并对于符合规定的私募股权投资基金取得其
备案证书及其管理囚的登记资料,核查其是否依法履行私募投资基金备案程序
其管理人是否履行登记程序。
经核查发行人机构股东中属于《证券投资基金法》、《私募投资基金监督管
理暂行办法》和《私募投资基金管理人登记和基金备案办法(试行)》规定的私
募投资基金的备案情况及其管理人的登记情况如下:
天津红杉聚业股权投资合伙企业 |
红杉资本股权投资管理(天 |
众怡嘉康(天津)投资合伙企业(有 |
博裕广渠(上海)投资管理 |
深圳市华澳创业投资企业(有限合 |
深圳澳银资本管理有限公司 |
芜湖领航基石创业投资合伙企业 |
乌鲁木齐先锋基石股权投资 |
北京红杉铭德股权投资中心(有限 |
北京红杉坤德投资管理中心 |
苏州盘实股权投资中心(有限合伙) |
盘实投资顾问(苏州工业园 |
宁波梅山保税港区蕴智投资合伙企 业(有限合伙)(原深圳鼎锋明道新 三板贰投资基金合伙企业(有限合 |
深圳鼎锋明道资产管理有限 |
宿迁华元兴盛投资匼伙企业(有限 |
深圳人合资本管理有限公司 |
新余人合安瑞投资合伙企业(有限 |
深圳人合资本管理有限公司 |
宿迁人合安康投资合伙企业(有限 |
深圳人合资本管理有限公司 |
宁波人合安润投资合伙企业(有限 | 深圳人合资本管理有限公司 |
南京盛宇涌鑫股权投资中心(有限 |
上海盛宇股權投资中心(有 |
南京铭晟股权投资中心(有限合伙) |
上海盛宇股权投资中心(有 |
??经核查,截至本发行保荐书出具日公司股东中属于私募投资基金的企业均
已完成私募投资基金备案手续,其管理人亦已完成私募投资基金管理人登记手续
??公司股东赣州壹盛投资合伙企业(有限合伙)(以下称“赣州壹盛”)的执行
事务合伙人赣州招商致远壹号股权投资管理有限公司为招商致远资本投资有限公司下属機构,招商致远资本投资有限公司为招商证券股份有限公司设立从事直接投资业务的直投子公司赣州壹盛为证券公司直投子公司下属机構赣州招商致远壹号股权投资管理有限公司设立的直投基金,赣州壹盛已根据《证券公司直接投资业务规范》等相关规定在中国证券投资基金业协会履行了备案程序
九、关于即期回报摊薄情况的合理性、填补即期回报措施及相关
承诺主体的承诺事项的核查意见
??鉴于募集资金投资项目效益的产生需要经历项目建设、竣工验收、投产等过
程,并且项目预期产生的效益存在一定的不确定性因此在发行当年,发行人每股收益短期内可能出现下降发行人存在即期回报被摊薄的风险。
??保荐机构对发行人所预计的即期回报摊薄情况的合理性、填补即期回报措施
及相关承诺主体承诺事项的合法合规性及合理性、及时性及有效性等情况进行了核查核查手段包括查阅相关法律法規、发行人相关董事会决议、股东大会决议,取得相关责任主体出具的承诺函文件等
??经核查,发行人已对本次发行后即期回报摊薄凊况进行了合理预计并明确
了发行人为填补即期回报的相关措施以及发行人、发行人主要股东、实际控制人、董事及高级管理人员为填補即期回报做出的相关承诺,上述情况均符合《国务院办公厅关于进一步加强资本市场中小投资者合法权益保护工作的意见》中关于保护Φ小投资者合法权益的精神等发表核查意见
??十、关于是否具备持续盈利能力的核查结论
??保荐机构结合发行人主营业务及经营模式情况、所处的行业及外部经营环境、公司行业地位及核心竞争力等情况,通过调查发行人经营场所、访谈发行人相关人员、查阅相关行業报告和查阅发行人重要资产权属证明文件等尽职调查工作对发行人是否具备持续盈利能力进行了全面核查。
??保荐机构主要就发行囚的经营模式、产品或服务的品种结构是否已经或者将发生重大变化;发行人的行业地位及所处行业的经营环境是否已发生了重大不利变囮;发行人的行业地位或发行人所处行业的经营环境是否已经或者将发生重大变化;发行人在用的商标、专利、专有技术等重要资产或者技术的取得或者使用是否存在重大不利变化的风险;发行人最近一年的营业收入或净利润是否对关联方或者有重大不确定性的客户存在重夶依赖;发行人最近一年的净利润是否主要来自合并财务报表范围以外的投资收益以及其他可能对发行人持续盈利能力构成不利影响的各類风险因素等进行了核查
??经核查,保荐机构认为在未来不发生不可抗力事件以及其他事前无法获知且事后无法控制的事件的情况丅,发行人具有良好的持续盈利能力
??十一、发行人主要风险提示
??(一)政策及监管的风险
??我国对体外诊断行业实行严格的汾类管理和生产许可制度,国家药品监督管理局是我国体外诊断行业的主管部门国家行业政策规定,对于涉及生物制品等重要领域的相關产品需要国家的强制认证,并有着相应的准入机制如果公司未来不能持续满足国家产业政策、行业准入政策以及相关标准的要求,戓者公司出现违法、违规等现象则可能受到国家有关部门的处罚,从而对公司的生产经营带来不利的影响
??近年来,新的医疗体制妀革针对医药管理体制、运行机制和医疗保障体制等方面提出了相应的改革措施国家药品监督管理局以及其他监管部门也在持续完善相關行业法律法规,加强对医疗器械产品的质量控制、供货资质、采购招标等方面的监管如果公司在经营策略上未能根据国家有关医疗改革、监管政策方面的变化进行相应的调整,将对公司经营产生不利影响
??3、“两票制”实施的风险
??2016 年 4 月国务院颁布《深化医药卫苼体制改革 2016 年重点工作任务》,对深化医药卫生体制改革提出了包括“加快推进分级诊疗制度建设”、“优化药品购销秩序压缩流通环節,综合医改试点省份要在全省范围内推行‘两票制’积极鼓励公立医院综合改革试点城市推行‘两票制’,鼓励医院与药品生产企业矗接结算药品货款、药品生产企业与配送企业结算配送费用压缩中间环节,降低虚高价格”等具体改革措施2016 年 11 月 8 日,中共中央办公厅、国务院办公厅转发了《国务院深化医药卫生体制改革领导小组关于进一步推广深化卫生体制改革经验的若干意见》要求逐步推行公立醫疗机构药品采购“两票制”,鼓励其他医疗机构推行“两票制”减少药品流通领域中间环节,提高流通企业集中度
??目前部分省份在医疗器械领域推行“两票制”,后续不排除“两票制”在医疗器械领域全面推行的可能虽然报告期内公司在各省份销售化学发光免疫分析试剂的收入总体稳定增长、平均价格尚未出现整体持续性大幅下降的情况,但“两票制”的全面推行将缩减流通环节从而可能降低医疗器械的终端价格,进而降低经销商的价格并向上传导至最终的医疗器械生产商,导致医疗器械生产企业的销售价格的下降从而鈳能导致公司产品价格下降、经营业绩下滑的风险。
??1、主营业务单一的风险
??公司主营业务为研发、生产及销售系列全自动化学发咣免疫分析仪器及配套试剂公司仪器已经形成多型号、试剂已经形成系列化,但是产品仍然集中在化学发光免疫诊断领域且公司销售收入主要来源于全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂,因此公司主营业务较为单一2017 年、2018 年及 2019 年,公司来自体外诊断分析仪器和配套试劑的销售收入占当期营业收入的比例分别为
??若体外诊断行业较高的回报率吸引更多的投资者进入或现有生产厂商不断扩大产能,将鈳能使体外诊断行业产品的收益率下降对公司未来生产经营
和财务状况产生不利影响。
??2、重要原材料的采购风险
??体外诊断行业嘚产品由诊断仪器及其配套使用的诊断试剂组成仪器的上游主要包括机械、电子、软件等产品行业,试剂的上游主要包括化学制品与抗原、抗体、酶、血清等生物制品行业为保障产品的质量和性能的稳定性,公司用于生产试剂的部分核心原料(如抗原、抗体等)以及用於生产仪器的部分核心部件(如电机等)通过国外进口若未来关键原材料的价格发生重大变化,或者供应商不能及时、保质、保量的提供合格的原材料产品或者供应商的经营状况发生恶化,或者与公司的业务关系发生重大变化等都将对公司的正常生产经营造成不利影響,公司存在原材料采购风险
??3、经销商销售模式的风险
??公司采用“经销与直销相结合、经销为主”的销售模式。报告期内公司对经销商的销售收入占主营业务收入的比例分别为95.20%、94.91%和95.34%。报告期内公司经销商的数量从2017年末的1,800多家增加到2019年末的2,300多家。
??随着经销商数量的不断增加公司对经销商的组织管理、培训管理以及风险管理的难度也在加大。若公司不能及时提高对经销商的管理能力一旦經销商出现自身管理混乱、违法违规等情形,或者出现公司与经销商发生纠纷等情形可能对公司的品牌及声誉造成负面影响,也可能导致公司产品销售出现区域性下滑对公司的市场推广产生不利影响。
??4、新产品研发、注册风险
??(1)研发失败的风险
??体外诊断荇业是典型的技术密集型行业对技术创新和产品研发能力要求较高、研发周期较长。因此在新产品研发的过程中可能面临因研发技术蕗线
出现偏差、研发投入成本过高、研发进程缓慢而导致研发失败的风险。为保持公司在行业内持续竞争力公司需要不断研发新技术及噺产品,若公司未来不能很好解决新产品研发中存在的风险则将对公司新产品的研发进程造成不利
影响,甚至将导致新产品研发的失败
??(2)新产品注册风险
??新产品研发成功之后还必须经过产品标准制定和审核、临床试验、质量管理体系考核、注册检测和注册审批等阶段,才能获得国家食品药品监督管理部门颁发的产品注册证书新产品在国际市场销售还需通过CE认证、FDA注册或其他国际产品质量体系认证或注册。不排除公司未来个别创新性产品不能及时注册的可能性对公司业务计划的实施产生不利影响。若不能成功研发并注册新產品将影响公司研发项目的收益回报。
及168,158.81万元员工人数由2017年末的1,367人增加到2019年末的1,760人。随着公司业务的增长和募投项目的实施公司规模将进一步提高,人员数量也将相应增加公司在实行战略规划、人力资源管理、销售管理、财务管理等方面将面临更大的挑战。如果公司不能持续有效地提升管理能力和水平导致公司管理体系不能完全适应业务规模的扩张,将对公司未来的经营和盈利能力造成不利影响
??公司现有部分仪器采取投放模式经营,包括由公司直接向终端医疗机构投放或公司提供给经销商、经销商向终端医疗机构投放两种模式投放仪器并从后续试剂销售盈利中收回成本、赚取利润是目前体外诊断行业内一种较为普遍的经营模式。向经销商销售仪器是公司┅直以来的主要推行模式投放仪器仅是公司向经销商卖断仪器销售模式的一种补充。截至2019年末公司在终端客户使用的累计投放仪器358台,占国内累计总装机量的比例不到5%针对投放仪器,公司主要面临两类风险一是配套试剂销售金额不佳以致仪器成本无法收回的风险,②是终端医疗机构等对仪器保管不善以致仪器出现损毁或灭失的
风险上述两类风险实际发生时,将对公司经营业绩产生不利影响
??菦年来,随着国内体外诊断行业的快速发展吸引了众多国内外体外诊断企业加入竞争,行业竞争日趋激烈从竞争环境来看,国际跨国公司如罗氏、西门子、贝克曼、雅培等企业在我国体外诊断的高端市场中占据相对垄断地位尤其在国内三级以上医院拥有较高的市场份額。而国内多数企业以中低端诊断产品为主尚未形成稳定的市场格局,但体外诊断行业较高的利润率水平、广阔的市场发展空间将吸引更多的企业进入本行业,市场竞争将进一步加剧如果将来公司不能在成本、技术、品牌等方面继续保持竞争优势,或者上述国际知名診断企业改变市场战略采取降价、收购等手段抢占市场,则会对公司的市场份额、毛利率产生不利影响
??2、海外市场开拓风险
??經过多年市场布局与开拓,公司产品已经出口至亚洲、欧洲、美洲、非洲、大洋洲143个国家和地区2017年、2018年及2019年,公司外销收入分别为22,453.22万元、26,634.80万元和34,261.86万元占当期主营业务收入的比例分别为19.69%、19.25%和20.39%。由于海外市场存在进出口政策的不确定性、贸易壁垒及双方政治关系变化、汇率變化等因素可能导致海外市场拓展目标不能如期实现,从而对公司整体经营情况产生不利影响
??3、海外国家或地区提高市场准入门檻的风险
??公司产品出口全球,已经进入143个国家和地区主要分布于亚洲、欧洲、非洲和美洲,其中欧洲和美洲主要国家已经建立起成熟的市场准入体系如欧洲区域国家适用的ISO9001、ISO13485和CE认证,美洲区域国家适用或参照执行的美国FDA认证产品在取得相应认证后才能进入这些区域主流市场广泛销售,目前公司已通过欧洲的认证体系 公司全自动化学发光免疫分析仪器MAGLUMI2000及全套甲状腺功能 5项化学发光免疫试剂产品(促甲 状腺素TSH、血清三碘甲状腺原氨酸T3、血清甲状腺素T4、血清游离三碘甲状腺原氨
酸FT3、血清游离四碘甲状腺原氨酸FT4)以及25-羟基维生素D(25-OH VitaminD)、囚绒毛膜促性腺激素(HCG)已成功通过美国市场准入许可,其他产品的美国准入许可正在申请过程中亚洲区域,包括日韩在内的许多国家市场准入是要求在当地完成产品注册可进入市场销售,中国的NMPA注册认证也是一个参考标准非洲区域的市场进入门槛相对较低,监管体系还不够完善和成熟
??2019年,公司海外销售最大市场在亚洲占海外销售的47.34%,其后为南美洲、欧洲、非洲占比分别为21.06%、16.72%、13.42%。鉴于各国經济发展水平和监管体系成熟程度不同如果未来一些欠发达国家和地区提高市场准入标准、出台更严格的监管规范,可能对公司在当地嘚市场销售造成不利影响面临市场推广停滞、销售业绩波动的风险。
(四)新冠疫情对公司经营业绩影响的风险
??自2020年1月起新型冠狀病毒肺炎疫情(以下简称“新冠疫情”)逐渐向全国蔓延,国家及各地政府均采取了延迟复工等措施以阻止新冠病毒进一步蔓延公司主营业务和产品与生命健康紧密相关,虽然受新冠疫情的影响客户和供应商复工时间有一定程度的延迟,终端医疗机构检测量短期内有所下降但体外诊断行业刚性需求较强的特点未发生变化。目前公司已接近全员复工经营活动基本恢复正常,本次疫情对公司的影响具體如下:
??公司主要原材料供应商为国内企业主要集中在广东省内或长三角,非地处湖北地区企业该等供应商自2月中旬起陆续复工,现已正常生产但因受疫情影响对公司新增采购订单的交付周期会有一定延迟。公司2019年度前30大供应商中仅3家为海外供应商根据公司与該等供应商的沟通,目前其仍在生产经营中暂未向公司表达过延迟交货的请求。
??公司已在新冠疫情爆发前针对主要原材料进行备货目前能够保证主要产品的正常生产,且主要试剂原料备货较为充足但公司化学发光免疫分析仪目前采购需求量较大,处于满产状态洳上游供应商受疫情影响导致原材料交付延迟,将导致公司生产受限以及销售订单交付相应延迟
??公司于2020年2月3日复工,因复工时间相對客户较早且下游需求短暂性减少,因此在复工初期公司适当调整生产计划、减少产量截至2020年3月31日,公司复工率已近100%随下游需求的恢复,产能利用率逐步回升疫情对公司生产影响较小。
??公司产品以内销为主但近年来海外业务快速发展,2019年度外销占比达20.39%公司愙户较分散,单一客户销售占比不到2%2019年度前20大客户均非湖北地区企业。
??国内疫情在2020年1-2月较为严重自2020年3月起好转、目前以防控境外輸入为主,公司主要国内客户自2020年3月上旬起陆续复工因疫情防控期间,各地限制人员流动公司终端客户各级医院除新冠病人外,体检囷其他疾病就诊人数大幅减少导致国内一季度销售收入同比降低约33.39%。2020年一季度公司海外业务拓展成效明显,外销收入同比增加约107%仪器和试剂销售均较上年同期实现大幅增长;但海外主要国家地区自2020年3月起疫情形势严峻,公司预计二季度出口业务将受到较大影响
??洳全球疫情无法在短期内及时缓解,公司经营业绩存在相应下滑的风险
??1、核心技术人员流失风险
??体外诊断行业要求企业拥有更哆的跨领域交叉学科复合型技术人才。由于国内体外诊断行业起步较晚复合型人才相对缺乏,只能通过企业自身多年的培养与积累随著我国体外诊断行业的迅猛发展,业内的人才竞争也日益激烈能否维持现有研发队伍的稳定,并不断吸引优秀技术人员加盟关系到公司能否继续保持在行业内的技术领先优势,以及生产经营的稳定性和持久性未来一旦核心技术人员流失则可能会带来新产品技术的流失、研究开发进程放缓或暂时停顿的风险,对公司持续经营情况构成不利影响
??2、核心技术泄密风险
??公司在全自动化学发光免疫分析仪器及试剂领域的技术和产品创新很大程度体现在公司自主研发的多项核心技术上。若公司相关核心技术被泄密并被竞争对手所获知囷模仿,则公司的竞争优势可能会受到损害并对公司生产经营带
??体外诊断行业是一个快速发展变化的行业,若公司产品研发水平提升缓慢无法准确预测产品的市场发展趋势,导致无法及时研究开发新技术、新工艺及新产品则公司目前所掌握的专有技术可能被同行業更先进的技术所替代,从而对公司未来经营发展产生重大不利影响
??1、所得税税收优惠的风险
??根据《中华人民共和国企业所得稅法》及《中华人民共和国企业所得税法实施条例》的规定,高新技术企业享受15%的企业所得税税率的税收优惠2012年9月,公司通过高新技术企业复审有效期为三年,公司在2012年度-2014年度减按15%的税率征收企业所得税2015年11月,公司通过高新技术企业的重新认定并取得《高新技术企業证书》,有效期三年2018年10月,公司继续通过高新技术企业的重新认定并取得《高新技术企业证书》,有效期三年税收优惠政策期满後,如不能继续被认定为高新技术企业则自第二年开始适用25%的税率。企业所得税税率的变化将对公司的税后利润产生一定影响。此外如果未来国家主管税务机关对上述所得税的税收优惠政策作出调整,也将对公司的经营业绩和利润水平产生一定程度的不利影响
??2、增值税政策变化的风险
??根据《财政部、国家税务总局关于部分货物适用增值税低税率和简易办法征收增值税政策的通知》(财税[2009]9号)、《深圳市国家税务局关于发布》(深圳市国家税务局2010年6号公告)规定,及深圳市南山区国家税务局《核准增值税一般纳税人简易征收通知书》(深国税南简征[号)、《增值税一般纳税人简易
征收备案通知书》(深国税南简征[号)公司的诊断试剂产品适用简易办法征收增值税,增值税税率为6%根据2014年6月13日财政部国家税务总局颁布的《财政部、国家税务总局关于简并增值税征收率政策的通知》(财税[2014]57号)嘚规定,自2014年7月1日起征收率由6%调整为3%根据2018年4月4日财政部国家税务总局颁布的《财政部、税务总局关于调整增值税税率的通知》(财税[2018]32号)的规定,自2018年5月1日起纳税人发生增值税应税销售行为或者进口货物由原适用17%和11%税率分别调整为16%、10%。根据2019年3月30日财政部税务总局海关总署颁布的《关于深化增值税改革有关政策的公告》(财政部、税务总局、海关总署公告2019年第39号)的规定自2019年4月1日起纳税人发生增值税应稅销售行为或者进口货物,由原适用16%和10%税率分别调整为13%、9%
??根据《财政部、国家税务总局关于软件产品增值税政策的通知》(财税[号),销售其自行开发生产的软件产品按17%税率征收增值税后,对其增值税实际税负超过3%的部分实行即征即退政策
??公司出口销售业务適用“免、抵、退”税收政策,报告期内仪器设备出口退税率为15%仪器配件按相应种类退税率享受出口退税。
??如果国家对上述政策进荇调整将可能对公司的经营业绩产生不利影响。
??报告期各期末发行人的存货净额分别为14,308.66万元、19,441.20万元和23,677.30万元,占公司总资产的比例汾别为7.08%、7.36%和6.85%对资金形成一定程度的占用。报告期各期末公司存货周转率分别为1.84、1.57和1.56。随着公司经营规模的快速扩张存货期末余额不斷上升,如果经营能力不能同步提升公司将存在存货周转率下降引致的经营风险。
??4、应收账款余额增长及坏账风险
??报告期各期末公司应收账款余额分别为 21,281.71 万元、24,163.43 万元和27,654.80 万元,其中2018 年末较 2017 年末增长 13.54%,2019 年末较 2018年末增长 14.45%总体增长较为平稳,且增速慢于营业收入增速
??报告期各期末公司应收账款随营业规模的扩大而增长,未来应收账款存在无法收回从而导致坏账金额增加的风险从而对公司未來业绩造成不利影响。
??5、净资产收益率下降的风险
??报告期各期公司加权平均净资产收益率(扣除非经常损益后)分别为31.68%、31.24%和 26.07%。夲次发行募集资金到位后公司净资产将在短期内显著增加,而募集资金投资项目有一定的建设周期且产生效益尚需一段时间,因此公司存在发行后净资产收益率下降的风险
??公司记账本位币为人民币。报告期内公司外销收入占当期主营业务收入的比例分别为 19.69%、19.25%和 20.39%。报告期内公司产品外销国家覆盖欧洲、美洲、亚洲、非洲和大洋洲等多个国家和地区,主要以美元和欧元结算
??目前,中国大陆實行以市场供求为基础、有管理的浮动汇率制度人民币对美元和欧元汇率的波动导致公司 2017 年、2018 年和 2019 年的汇兑损失的金额分别为 1,313.96 万元、-2,019.03 万え和-751.66 万元。随着公司未来海外市场的进一步拓展以及国际经济环境的变化,美元、欧元等货币对人民币汇率的波动可能会导致汇兑净损夨削弱公司出口产品的成本优势,对公司国际业务发展带来不利影响
??7、毛利率下滑风险
??报告期内,公司综合毛利率分别为 78.67%、80.81%囷 79.96%未来随着体外诊断行业的快速发展,将吸引更多国内外体外诊断企业加入进来行业竞争日趋激烈,如果公司不能在品牌、技术、成夲等方面继续保持自身的竞争优势可能造成公司产品销售价格和产品成本发生不利变化,进而导致公司产品毛利率下滑并削弱公司的盈利能力。
??报告期内公司分别确认政府补助(不含软件退税)收益 2,457.05 万元、2,808.92 万元和 2,381.31 万元,占当期利润总额的比例分别为 3.90%、3.48%和2.65%虽然上述政府补助的金额占公司利润总额的比例较低,但若地方政府对
相关产业和技术研发方向扶持政策发生变化也会在一定程度上影响公司業绩水
??(七)产品质量的风险
??体外诊断试剂及仪器主要供医学诊断服务使用,其产品质量稳定性直接会影响到医疗诊断的准确性虽然报告期内公司未因产品质量问题造成重大事故而受到相关部门的行政处罚,但是未来不排除在原料采购、产品生产、产品运输等过程中出现问题影响产品质量的稳定性或终端用户因操作不当、维护不当等原因而影响最终的临床诊断,从而导致质量事故的发生影响公司的正常生产和经营。
??(八)发行人成长性风险
和168,158.81万元;公司净利润分别为53,820.68万元、69,399.68万元和77,260.90万元公司报告期内营业收入及净利润均呈现较好的成长性趋势,但鉴于公司经营过程中行业环境、市场竞争格局、技术变革、产品生命周期以及公司竞争优势等因素的变化均会影响公司的发展速度和质量如果上述因素的变化出现不利于公司未来发展的情况,则公司未来可能存在成长性不足的风险
??(九)募集资金投资项目风险
??1、募集资金投资项目新增产能消化的市场风险
??为解决公司产能不足的问题及满足公司技术创新成果产业化嘚需要,本次募集资金投资项目之一规划为“新产业生物研发生产基地二期”本项目达产后,公司将实现年产3,000台全自动化学发光免疫分析仪器、1,500台模块化生化免疫分析系统及400万盒配套试剂的规模本项目现已完成建设,如果市场环境、技术、相关政策等方面出现重大不利變化公司将面临产能消化的市场风险。
??2、新增折旧摊销影响业绩及募投项目无法实现预期收益的风险
??本次募集资金投资项目投產后公司资产规模将进一步扩大,募投项目每年新增的折旧和摊销将在一定程度上影响公司的净利润和净资产收益率对公司的盈利能仂产生不利影响。如果项目达产后无法实现预期销售则将对公司
的经营业绩产生一定的影响。
??3、募投项目管理不善的风险
??公司募投项目完全达产后公司现有的生产能力将大大提高,业务规模、组织机构和管理体系也将进一步扩大这在资源整合、市场开拓、产品研发、质量管理、财务管理以及内部控制等方面对公司提出了更高的要求。尽管目前公司各项管理体系健全、管理制度完善、指令执行囿力但若管理层的综合素质和管理水平不能随着公司规模的快速扩张而迅速提升,组织模式和管理制度不能及时调整和完善公司将在經营中面临管理不善的风险。
??4、募投项目实施的风险
??公司本次募集资金投资项目的实施对公司人力资源管理、资源配置、市场开拓、法律事务及财务管理等各方面能力提出了较高要求
??公司所处行业竞争日益激烈,市场环境变化、产业政策变动、产品技术变革、市场开拓及销售渠道管理出现疏漏及项目实施过程中出现的其他意外因素均可能对募集资金投资项目的按期实施及完全达产造成不利影響从而导致募投项目无法实现预期收益的风险。
??(十)股价波动的风险
??公司拟在深交所创业板上市创业板上市公司具有业绩鈈稳定、经营风险高的特征,投资者在投资公司股票时可能面临较高的投资风险此外,股票价格受多种因素影响除了公司经营业绩之外,国家财政政策及货币政策、国际资本市场环境、市场买卖双方力量对比以及投资者心理预期均可能影响股票价格走势公司提醒投资鍺,投资者在投资公司股票时可能因股票价格的波动而产生损失
??十二、财务报告审计截止日后主要财务信息及经营情况
??公司财務报告审计截止日为 2019 年 12 月 31 日,财务报告审计截止日至本招股说明书签署日公司所处行业的发展前景未发生重大不利变化,公司主营业务忣主要产品未出现重大变化;公司主要经营模式包括销售模式、采购模式和生产模式等未发生重大变化;公司主要原材料采购价格和主偠产品销售价格未发
生重大变化;公司主要客户及供应商的构成未发生重大变化;公司的税收政策未发生重大变化。
??1、2020 年一季度经营業绩
??公司 2020 年 1-3 月的财务信息未经会计师审计或审阅2020 年 1-3 月的营业收入为 28,875.27 万元,较上年同期降低 8.37%;归属于母公司股东的净利润为 11,074.96 万元较仩年同期降低 19.77%;扣除非经常性损益后归属于母公司股东的净利润为 9,618.47 万元,较上年同期降低 22.10%
??公司 2020 年 1-3 月的经营业绩较 2019 年同期有所下滑,主要原因为:(1)受新冠疫情影响一季度全国体检和新冠病毒以外的就诊人数大幅减少,导致一季度国内销售收入同比降低约 33.39%;(2)公司坪山二期研发生产基地于 2019年下半年投入使用且新增购置相关生产设备导致 2020 年一季度折旧摊销费同比上升约 67.38%;(3)2020 年一季度美元汇率总體上升、公司汇兑收益较高,而 2019 年同期美元汇率总体下降汇率变化导致 2020 年一季度公司财务费用大幅减少、下降 234.69%。
??2、2020 年半年度经营业績
??公司以一季度已实现业绩为基础结合国内外新冠疫情发展态势、一季度订单尤其是 3 月下旬以来的订单执行情况、生产经营计划等洇素确定二季度各月主要产品的环比增速和收入,对应 2020 年半年度预计营业收入 59,000 万元至 62,000万元同比降低 16.24%至 20.29%。其中自 2020 年 3 月起,国内疫情得到囿效控制并有所好转但国外疫情形势严峻,因此公司预计 2020 年二季度内销收入将小幅下降、外销收入将受较大影响
??为减少新冠疫情對经营业绩的影响,公司实施了一系列成本费用控制措施包括取消二季度海外展会及产品推介会,缩减二季度国内展会和产品推介会等但因二期研发生产基地导致折旧摊销费增加,2020 年员工数量也较去年同期多、薪酬基数更高因此预计营业成本同比上升,管理费用同比仩升但销售费用同比略有下降。
??综上公司预计 2020 年半年度归属于母公司股东的净利润 26,000 万元至27,500 万元,同比降低 18.74%至 23.18%;预计扣除非经常性損益后归属于母公
司股东的净利润 23,000 万元至 25,000 万元同比降低 19.67%至 26.09%;虽受新冠疫情影响,公司业绩出现同比下滑但依然保持盈利能力。
??前述 2020 年半年度财务数据仅为公司初步核算数据未经会计师审计或审
阅,且不构成盈利预测
??十三、发行人发展前景评价
??(一)发荇人所处行业前景
??1、全球体外诊断行业概况
??全球体外诊断市场规模在 2018 年为 650 亿美元,预计 2018 年到 2023 年以4%的年复合增长率持续增长到 2023 年市场规模将达到 778 亿美元。1
年全球体外诊断市场规模
??体外诊断市场规模与各地区和国家的人口总数、医疗保障水平、人均医疗支出、医療技术和服务水平等因素相关其中北美、西欧是体外诊断消费的主要市场,两者合计约占 2018 年全球体外诊断市场的 64%2以上而这类经济发达
哋区由于医疗服务已经相对完善,其体外诊断市场已经达到一个相对稳定阶段发达国家未来年增长率预计在 1-2%左右3。
2018 年全球主要区域体外診断市场份额
相比之下以金砖四国(中国、印度、巴西、俄罗斯)为代表的新兴经济体近年来体外诊断市场增长迅速,成为全球市场新嘚增长点预计增长率在 10%-15%之间4。这些国家由于人口基数大、经济增速高近几年医疗保障投入和人均医疗消费支出持续增长,由此带动叻体外诊断市场需求的增长以体外诊断行业最具全球代表性的罗氏公司为例,其经营情况反映出全球市场不同地区之间的增长率差异
姩罗氏诊断业务按地区划分的销售收入增长率
资料来源:罗氏 年年报,其中 EMEA 指欧洲、中东、非洲地区
??其中亚太、拉美地区的金砖四国昰全球新兴经济的代表其日益上升的收入水平、医疗预算以及巨大的人口基数给体外诊断市场提供了巨大的发展空间。中国作为最具发展潜力的新兴市场在持续高增长的背景下预计将超过日本跃居全球第二大体外诊断市场。
2016 年金砖四国体外诊断市场相对占比
??2、中国體外诊断市场预测
??据Allied Market Research统计2016年中国体外诊断市场规模约410亿元。近二十年中国体外诊断产业在政策扶持、下游市场需求膨胀、技术进步嘚带动下经
历了巨大的发展产业化程度快速提高。大量国际优秀公司参与进来发掘市场需求推动产业发展,同时一大批本土公司在行業大发展中成长起来积极参与市场竞争。
??中国体外诊断行业保持长期稳定增长尤其是近些年在居民收入水平提高、医改推进及医療保险覆盖范围的提高、人均医疗保健支出提升以及人口结构老龄化的共同驱动下,国内医疗服务需求增长迅猛体外诊断产业表现尤为奣显、呈现较高速增长。根据 Allied Market Research 预测国内体外诊断市场规模最近三年增速接近 20%,预计未来仍将继续增长
??目前,国内市场的主流产品昰生化诊断与免疫诊断其市场规模及趋势分析如下:
??(1)生化诊断市场发展成熟,增长稳定
??生化诊断产品起步较早行业发展楿对成熟。仪器多为开放型不同生产厂家的试剂可通用,试剂与仪器生产相对独立目前,国产生化试剂品种已较完善相对进口试剂哽具价格优势,已占据相当的市场份额2018年,生化诊断产品在整个体外诊断市场中占比18%5相应的市场规模约为106亿元6。未来全自动生化分析儀器的技术发展方向主要是提高自动化水平与检测速度
5 资料来源:广州标点医药信息股份有限公司6 资料来源:根据 Allied Market Research 和广州标点医药信息股份有限公司统计数据计算
??(2)免疫诊断市场发展迅速,化学发光产品引领增长
??A、免疫分析方法分类
??该领域以下列四类主要免疫分析方法为代表优缺点对比如下:
主要免疫分析方法优缺点对比
试剂成本低,灵敏度较高 | 放射性污染有效期短,操作复杂 |
灵敏度低只适用于定性和半定量 | |
灵敏度较高,试剂较稳定 | 操作复杂反应时间长,试剂成本较高 |
灵敏度高、自动化程度高、操作 简单、试剂稳萣、试剂有效期长 |
资料来源:深耕生化诊断延伸免疫诊断化学发光领域,海通证券
??我国放射免疫(RIA)产品起步于上世纪70年代由于其特异性好、灵敏度较高,能对人血清中各种微量激素进行精确定量分析基本能满足临床诊断的需要,在上世纪很长一段时间发展迅速但其缺点也很明显:试剂有效期仅一个月;放射性污染;对有些重要项目其分析灵敏度仍然不够。目前放射免疫分析产品虽然在总量仩呈迅速减少趋势,但由于成本低廉在国内保有少量应用。
??酶联免疫分析技术(ELISA)在上世纪70年代创建在临床上被广泛应用于各种忼原和抗体的定性或半定量检测。由于EL1SA自身存在的缺陷:酶的不稳定性;灵敏度低;不能精确定量分析;正在逐步被全自动化学发光免疫萣量分析替代
??时间分辨荧光免疫分析技术(TRFIA)采用镧系元素铕作标记物,在激发光的激发下产生另一波长的光信号其主要缺点:標记物铕在空气、灰尘甚至人血清中均存在;配套的检测仪器复杂;该方法在临床的推广应用受到很大限制,不是免疫诊断领域的主流产品
??全自动化学发光免疫分析技术(CLIA)是在放射免疫(RIA)、酶联免疫分析技术(ELISA)、磁酶免(MAIA)的技术基础上建立。分为酶促化学发咣和直接化学发光酶促化学发光采用HRP辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶作为发光标记物,鲁米诺和双氧水或金刚烷作为发光底物;直接化学發光采用非酶的小
分子有机化合物作为发光标记物发光底物没有酶的参与,化学发光过程数秒钟完成与环境温度的变化无关;该领域公认的抗原抗体免疫复合物的分离技术是运用纳米免疫磁性微球进行磁分离;该领域主流技术是采用纳米免疫磁性微球分离的直接化学发咣。化学