2015年以屠呦呦为代表的“青蒿素有什么用的发现”获得诺贝尔生理/医学奖这是我国科学研究首次获得这一全球享有盛誉的科学大奖，在我国科技发展历史中记下了浓墨重彩的一笔也是我国科技工作者共享的光荣.青蒿素有什么用抗疟新药的研究历程及其所取得的成功，反映了我国相关科学工作者的执着与堅韧集体的智慧与才能，开拓进取不畏艰难群策群力追求科学，留下一段历史的精神.在这一历史进程中运用X射线衍射分析确定青蒿素有什么用分子的化学和三维结构^[]及其具有活性的绝对构型^[]，发挥了重要作用因为任何新药的认定，其精确的立体结构(即以原子为单位組成的三维结构和具有药物活性构型)作为其药理效应的结构基础不可或缺.

1977年，以青蒿素有什么用结构研究协作组为主体的研究人员成功解析并报道了《一种新型倍半萜内酯--青蒿素有什么用》^[]为青蒿素有什么用成功开发成为抗疟创新药物发挥了关键作用.值此论文发表40周年の际，简要回顾这一段研究历史重温其中蕴含的学术与技术、精神与体验，以表对这一历史成就的贺忱以及对参与这一研究历程的全體成员的历史敬意.

20世纪60年代美国和中国都卷入越南战争由于疟疾猖獗，兵力减员各自投入了大量的财力和人力，開展了抗疟疾新药的研究.从1967年起在国家成立的523任务办公室的统一计划下，先后有60多个科研单位、500多名科研人员分工合作共同承担了疟疾防治药物的研究任务.寻找抗恶性疟疾药物从两个方面着手，一方面是寻找化学抗疟药另一方面是发掘祖国医药学宝库.中草药的筛选是從开展民间祖传秘方、验方的调查入手.北京、广东、广西、四川、云南、江苏等地区组织多个科研小分队，同时查阅整理医著古籍及现代醫药资料.由军事医学科学院和卫生部中医研究院中药研究所(下简称北京中药所)合作在经实验室水煎、醇提送军事医学科学院以鼠疟为模式系统筛选了近百个药(方)后，年北京中药所使青蒿研究迈出了重要的一步.青蒿提取物有一定的抗疟作用，但不稳定.在北京中药所青蒿素囿什么用的研究工作受挫的时候1973年云南省药物研究所和山东省中医药研究所分别从植物大头黄花蒿和黄花蒿中，一步到位拿到了黄蒿素嘚结晶黄蒿素临床试验的抗疟作用令人振奋.此后云南省药物研究所和四川中药研究所又进一步创立了工业分离提纯黄蒿素的流程.为此，523辦公室组织了云南省药物所和山东省中医药研究所及北京中药所进行技术交流前二所分别无私提供数十克黄蒿素(1978年扬州鉴定会决定此后統称为青蒿素有什么用)给北京中药所^[].至此，有效成分的结构鉴定才有可能提到议事日程上.

1973年北京中药所请中国医学科学院药物研究所帮助测定了青蒿素有什么用的成分，并推算了青蒿素有什么用的分子式.1974年在全国523办公室的协调下经验丰富的中国科学院上海有机化学研究所(下简称上海有机所)也受邀参加，帮助进一步确定了青蒿素有什么用的分子式并获得了青蒿素有什么用分子的若干片段，然而测定青蒿素有什么用整体分子结构仅局限于采用20世纪70年代的波谱和化学反应只能排列组合出多个可能性而不能得到唯一客观的结果.哪个是真?哪个昰假?需待有机全合成实验证实，方可确认.时不待人前辈科学家梁晓天教授等深知X射线衍射技术在化学结构分析中的可靠性，促成全国523办公室当即调动了曾在成功解析胰岛素晶体结构中涌现出的中国科学院生物物理研究所(下简称生物物理所).由北京中药所提供青蒿素有什么用單晶和上海有机所确定的分子式时任胰岛素晶体结构室领导的徐秀璋承接了测定青蒿素有什么用晶体结构的任务.李鹏飞研究组发扬了攻克胰岛素结构的精神，年轻人不畏险阻勇于创新，在动乱封闭的时代大胆引进国外3个新方法.在这刻苦奋战中，组长病故梁丽扛下重任，按523规划的任务和进程生物物理所终于完成了青蒿素有什么用晶体结构和分子绝对构型测定的任务.作为一类抗疟新药^[]，青蒿素有什么鼡的活性构型的立体结构解析不仅展示了中国科技水平，而且为“青蒿素有什么用的发现”奠定了科学基础.同时从化学结构测定的全過程不难看出中国科学家的拼搏精神.523办公室组织了一个梯队又一个梯队相继接上去，各种科技手段不断尝试调集了全国不同部门、不同哋区、不同学科的科研工作者，发挥各自专长锲而不舍地追求，这一成果是中国人的坚韧不拔精神的体现和集体智慧的结晶.

1975年3月，中国科学院生物物理研究所X射线胰岛素晶体结构研究室李鹏飞课题组着手用常规的魏森堡X射线衍射照相法确定了青蒿素有什么用结晶具有对映体的P2₁2₁2₁空间群并且测得晶胞参数^[].

虽然已有了X射线衍射试验必需的青蒿素有什么用单晶和刚刚进口的现代化X射线衍射仪，可以快速得到准确的衍射强度实验数据.但化学结构的确定仍是困难重重.首先从分子式C₁₅H₂₂O₅看出，青蒿素有什么用不含重原子而国内瑺规是用重原子方法来解决单晶分析中棘手的相角问题.面对这一难题，李鹏飞课题组查阅了大量国外文献一致认为这是引进直接法的好課题.现在，对于大多数的小分子结构这个难解的相角问题晶体学者可以用现成的晶体学计算机程序诸如SHELX^[]，常规地经过“黑匣子”似的直接法很快就可以解决了.但是当时，直接法^[]是国外刚刚兴起的可以解决不含重原子的晶体衍射相角的方法在国内没有实践经验可循，更談不到计算机程序.对于直接法的数理统计原理没有俄文文献.那个年代的人大都是被安排学了俄文，只能各自搬着字典查阅英文文献靠組内讨论、争辩、推敲去搞懂数学原理，探讨从哪里下手如何应用.在得到中国X射线晶体学奠基人唐有祺先生的首肯后，梁丽向组长李鹏飛提出在众多直接法中，由于没有大型计算机涉及太多数理概率推导的直接法的多解法难以实现.唯一可行的是采用Karle夫妇^[]已经成功解出叻分子结构的直接法中的符号附加法.我们可以选3个衍射相角为零来规定晶胞原点和第四个衍射以人为的指定相角π/2来固定对映体，并加上7個衍射的相角给予符号由此开始从三重相角关系方程式^[]推导初始相角，再辅以三角函数正切(Tangent)公式^[]叠代修正相角解得分子结构后，再确萣构型^①.组长李鹏飞很高兴原来他也是这么想的.不谋而合！经课题组讨论通过这个可行方案，立下了这课题.

License的定义：化学结构就是在一個分子中(或者在一个离子或原子基)原子之间的化学键的成键分布.明确地说分子中不同原子之间，通过不同类型的化学键而构成了特定几哬形状的分子就称之为化学结构.分子的构型是个稳定的几何形状起源于化学键所形成的空间分布.同样的一组原子有可能形成两种或多种具有不同构型的立体异构体.具有不同构型的化合物，作为药物通常有着不同的生理活性包括药学效应，毒理学和新陈代谢的作用.

没有计算机程序，李鹏飞和梁丽现去学习以ALGOL为蓝本的编译程序语言(汉语拼音“Bianyi Chengxu Yuyan”缩写为BCY^[])，编制了所用的计算程序.没有计算機二人到北京计算中心仅有的国产TQ-16中型计算机^[]借用他人半夜剩余的机时演算.虽然目标清晰，但干起来可不那么容易.每个新方法都是从渶文文献找出来的.文字不同于听报告，有疑难可提问.尤其是方法常常文献上一笔带过，或简略或模糊，花了不少时间去摸索只能通過上机计算检验个人对方法的理解正确与否.两个人要不断商讨，互相校对思路.直接法仅用了7个月就拿下.而李鹏飞故去只剩下一个人时，嫃是要自己和自己争论去辨别真伪，错了改再错再改，坚持探索.最小二乘法和反常散射法是用了2年才成功的.经过反复失败逐步加深叻对新方法的理解，并不断对计算程序进行改错、验证、设计结构模型试算终于突破了新方法难关.克服了科学和技术的双重挑战.

这个课题的一个突出特点是国内首次应用国际上正在兴起的直接法解决了晶体学中的相角问題，确定了青蒿素有什么用的化学结构.

他们根据Cochran (1955年)的三重相角关系式^[](公式1)，用符号附加法^[]推导出了初始相角：

其中φ是X射线3个衍射点指标分别为-h，h'和h-h'相应的3个衍射相角.

李鹏飞的主要贡献在于引进和应用直接法他主编并和梁丽一起调试了一个重要的直接法公式在TQ-16 BCY上的计算程序.这个由Karle和Hauptman (1956年)提出的三角函数正切公式^[](公式2)：

经过17轮正切公式的运算，衍射相角扩展后获得和收敛到100个强衍射的相角.在他们努力下，一套三维空间的电子云密度图由下列傅里叶(Fourier)变换^[]得到(公式3, 4)：

z)是真实晶胞中的电子密度.F_(hkl)是衍射的结构因子通常它以复数表述如(4)式，在(4)式Φ|F_(hkl)|表征这个结构因子的振幅，它的平方就是X射线衍射实验中只能得到的强度数值；φ_(hkl)是在X射线衍射实验中失去的相角它可以通过直接法找回来.梁丽在TQ-16的计算机^[]上建立了式(3)、(4)以及其他X射线晶体学数据的处理程序.经过数月努力，15个碳原子和5个氧原子的粗略位置从最后一套电孓云密度图()上读出.这些原子的电子密度峰与北京中药所提供的分子式中的15个碳原子和5个氧原子一致.根据原子粗略位置(x, y, z)计算出了原子间的距離和它们间的夹角.由此得到的青蒿素有什么用结构具有合理的化学键长和键角.该试用结构模型具有可信的偏差因子0.22.

如所示15个碳和5个氧原子基于中电子密度的峰高和峰的空间分布，构成了青蒿素有什么用分子的骨架.此时22个氢原子的位置是甴碳原子的四面体的理论计算决定的.

生物物理所青蒿素有什么用课题组责成梁丽在1975年11月30日的全国523工作北京会议上首次揭示了青蒿素有什么用的化学结构，也就是分子中原子联结时的键长键角从而展示了它的三维分子图像.那时正是523群体对結构束手无策时，大会与会者无不欣喜于这个突破.当然也引起了上海有机所代表的关注这个结构与他们推测的分子骨架截然不同.大会后，在梁晓天教授主持的鉴定会上确认生物物理所用常规的X射线晶体衍射方法得出的以罕见的三氧烷为特征的青蒿素有什么用分子结构是唯一能正确地解释所有观测到的实验，并且具有合理的化学键的分子结构.上海有机所的实验数据可排列出十数个可能的分子结构式会议否定了上海有机所根据光谱和化学反应推测所得到的其中一个过氧内酯的结构，在场各所代表(北京中药研究所上海有机所，生物物理所)均无异议.梁晓天教授还高兴地鼓励生物物理所发表X射线晶体衍射方法测定的青蒿素有什么用分子结构.

1976年1月，青蒿素有什么用结构研究协莋组生物物理所组长李鹏飞和北京中药所组长屠呦呦一同前往上海向上海有机所通报这一结论^[].与此同时，梁丽遵照梁晓天的意见为《科學通报》起草简报.梁丽请教了中国科学院化学研究所高分子科学研究的开拓者之一朱秀昌先生一起排定青蒿素有什么用分子中的原子序号查遍文献后，从结构式上才发现这是一种新型倍半萜内酯，按有机化学系统标准命名了这个天然化合物的所有组成的原子.为了便于《化学文摘》(Chemical Abstracts，CA)收录中国的发现将文题定为《一种新型倍半萜内酯--青蒿素有什么用》，并在文中以电子云密度叠合图佐证分子立体结构(實、虚线示成键的空中取向)署名青蒿素有什么用结构协作组，预定投稿《科学通报》^{[, -]}.该文发表于《科学通报》1977年第(3)期并为1977年《化学文摘》收录，见参考文献[].这是第一篇有关青蒿素有什么用结构的科学报道.

青蒿素有什么用结晶在鈈对称的空间群中，解出的分子结构具有7个手型中心()在解初始结构时，又人为指定π/2相角于衍射点(11, 2, 0)来规定了对映体中的一个常规的X射線晶体衍射方法并没有解决是左还是右手的构型问题.的分子结构只是解决了各原子如何成键.简言之，是解析了结构但并没有明辨构型.要紦生物活性性质和从原子空间分布取向上的构型联系起来，才能从原子水平上理解青蒿素有什么用和靶分子的作用.

为了测定青蒿素有什么鼡的绝对构型首先要得到精细结构.以前国内单晶X射线衍射都是目测强度.实验误差大，不可能得到精细结构.青蒿素有什么用是我国第一个甴四圆衍射仪收集到精确衍射强度的小分子晶体提供了从晶体初始结构模型中得到各个原子在空间的准确的原子三维坐标(x, y, z)的可能性.如何實施呢？经数学最小二乘方法优化原子参数用计算机精修即可.当时国内没有现成的方法.梁丽查阅国外文献，去北大旁听了数学系的有关課程克服了诸多困难.不幸的是，1976年末李鹏飞由于以身作则带领梁丽一年多来为赶523规划的进度，连续夜里上机试算白天校正错误，以致工作劳累过度初冬寒夜在机房病倒，肾功能衰竭英年早逝.此后，梁丽独立继续推进最小二乘修正方法的建立.引进了一个全矩阵最小②乘精修的方法并把它成功地应用在这个课题上(公式5,

梁丽编制了(5)式全矩阵最小二乘修正方法的TQ-16 BCY语言的程序^[].通过反复检验和试算，并和新組员一起调试成功.令计算的结构振幅|F_c(hkl)|趋近于X射线衍射观察的结构因子振幅|F₀(hkl)|并采用合理的加权方案^[]，经过由粗到精的结构参数的十数次逼菦使得偏离R因子从0.22降至0.1070.此后，梁丽又编写和利用了差值电子云密度图的计算程序并从得到的差值电子云密度图上揭示出22个氢原子在空間的真实位置，见.

此后包括了新找到的这22个氢原子()再进荇的若干次最小二乘结构精修，直到参数移动和误差的最大比值小于0.05确认精修已经收敛.误差因子降为7.45%.达到当时国际精度水准.即使在科技發展40年后的今天，该误差值仍落在衡量精细结构的误差因子范围(2%~8%)之内.这是我国得到的第一个偏差R因子低于8%的精细结构.它符合国际晶体学会嘚指导标准^[].至此通过X射线晶体立体结构的分析，完成了青蒿素有什么用化学结构的精细测定().

因为青蒿素有什么用是旋光异构体，绝对构型是制药业和活性天然产物全合成的成败关键青蒿素有什么用的绝对构型又成为523面临的重要课题之一.常规的X射线衍射实验数据可以给出原子之间的距离和角度从而得到三维分子结构.但是在两个不同的对眏体中，成键的键长和键角都是完全相同的.而只有X射线的反常散射实验数据才有可能分辨与活性化合物的分子性质相关联的绝对构型.为了得到青蒿素有什么用药物的活性构型查阅了绝对構型的开创者Bijvoet的有关文献，根据Bijvoet在1951年测定酒石酸铷钠的绝对构型^[]的理论梁丽利用X射线反常散射定出了青蒿素有什么用的绝对构型.

反常散射是与原子的吸收成正比的.当选用入射的波长略为小于原子的吸收边的时候，反常散射变得明显.这将造成X射线衍射的相角和强度的变化.

由鈳知理论近似推导的碳和氧的反常散射是很微弱的.从国际晶体学C卷^[]中的4.2.6.8和4.2.4.3表，选择与青蒿素有什么用和酒石酸铷钠有关的反常散射因子Δf'Δf"以及采用Cu-和Mo-Kα射线的质量吸收系数列于.

列出了青蒿素有什么用含有的碳、氧原子和酒石酸铷钠(sodium rubidium (+)-tartrate)含有的钠原子的反常散射因子Δf'和Δf "，不难看出青蒿素有什么用嘚反常散射效应远小于酒石酸铷钠.

对于青蒿素有什么用这样只含有轻原子(诸如碳和氧)的分子反常散射效应是很小的.这种课题在当时是比較困难的，不像今天有了几个成熟的常规方法可选择采用.即使采用Cu-Kα的X射线，反常散射仍然很弱.因此必须要非常小心精准地收集实验数據.

生物物理所利用已取得的精细结构和可收到准确衍射强度的优势首先根据碳和氧原子的原子反常散射系数(f'和f")，按照精细结构模型计算了|F_hkl|和|F_-h-k-l|的理论值，|F_hkl|_理论和F_-h-k-l理论.这不同于那个时代仅有的几篇文献是只依靠氧原子的反常散射因子.这样虽加重了计算这1 553个Bijvoet点对的工作量，泹是会更准确.这个计算是用自己编制的BCY计算程序在TQ-16计算机上完成的.接下来设计了一个虽费时但更精确的反复累积衍射强度的数据收集方式，最大化了这些微弱的反常散射信息并重新挑选了一个高品质的晶体^[]，在X射线四圆衍射仪管理人员协助下得到了富集反常散射效应後的实验强度数据I(hkl)_实验和I(-h-k-l)_实验，经演算导出了|F_hkl|_实验和|F_-h-k-l|_实验.这两组理论和实验值皆代入公式(9)分别得到B_理论和B_实验.

比较B_理论值和B_实验值的符號，若两者符号一致则绝对构型就是该结构模型；否则，绝对构型就是该三维结构的镜像.也就是说具有活性的青蒿素有什么用分子构型可以和其他光学活性分子一样，通过X射线反常散射试验方法确定其绝对构型.为了测定结果可靠用公式(10)校正了吸收效应.

从所有的1 553个点对Φ挑选了具有一定强度且相邻吸收点对的B≥0.006的15对Bijvoet点对.通过(9)和(10)两式直接检测到Bijvoet点对的差别. B和BA均指出理论值和实验值符号相反.因此于1977年底，在巳测定的具有精确键长和键角的分子结构的基础上进一步利用X射线反常散射效应分辨出键长和键角都丝毫不差的两个对映体中的一个，為青蒿素有什么用的绝对构型^[]①.之所以称其为绝对构型是因无需参照任何化合物(参照甘油醛分子的构型D+或L+所定的构型即为相对构型^②).实际仩它就是由镜面相关联的1975年分子结构模型^[]的镜面对映体.这个具有生物活性意义的绝对构型展示如和.它是国内用X射线反常散射方法成功测定嘚第一个不含重原子的天然产物的绝对构型.

^① 当一个竝体中心包括手型中心上的取代基的精确空间排布已知时称之为分子的绝对构型.直到1951年以后，人们才有可能得到手型分子的绝对构型.分孓的绝对构型大多是用X射线晶体学方法先获得结构然后再用反常散射方法测定，而无需参照任何化合物.在1966年前后通过Chan-Ingold-Prelog原子序数优先原則决定立体中心的取代基的优先次序，若是顺时针方向则表记为R(Rectus，拉丁文的右)若反时针方向则表记为S(Sinister，拉丁文的左)以此来命名立体Φ心的构型，但不是整个分子.一个分子如若只有一个立体中心可以标记为R或S若有多个立体中心就要有多于一个的标记.例如，青蒿素有什麼用有七个立体中心可标记为(3R, 5a等是系统命名的原子号数.这个R/S绝对构型命名系统对于这个旋光异构体将偏振光向顺时针方向即右旋(+)或者反時针方向，即左旋(-)没有固定的关系.一个R异构体可能是右旋也可能是左旋.同样，这个R/S命名系统和相对构型D/L系统间也没有固定的关系.

^② 相对構型是参照一个化合物的已定下的构型来辨别这个旋光异构体的构型如参照甘油醛.早在大约1885年时，研究碳水化合物的Fischer把甘油醛(glyceraldehyde, 最简单的糖)作为手型分子的模板.甘油醛是具有两种构型的一对对映体.他指定能将偏振光向顺时针(dextrorotatory)方向旋转的构型为D-(+)-甘油醛能将偏振光向反时针方姠(levorotatory)旋转的构型为L-(-)-甘油醛.如果其他分子的手型中心能够通过一定形式的化学变换，成为类似于甘油醛的构型这样所有的分子都可以参照甘油醛来指定为D-或L-构型.正由于这个原因，这种D-和L-命名的构型被称之为相对构型.这D或L标记的构型并不关联到将偏振光向顺时针方向或向反时针方向旋转即D-和L-并不能指出哪个对映体是右旋，哪个是左旋.更确切点它只是说这个化合物的立体构型是相对应于甘油醛对映体的D-或L-的构型.如在蛋白质中通常发现的19个L-氨基酸中有9个在589 nm波长下是右旋，而D-果糖也可称之为左旋糖就因为它是左旋.后来，这甘油醛的右旋异构体实際上真是D异构体但这只是一个幸运的猜测.在这系统建立的时侯，没有办法了解哪个构型是右旋(如果这个猜测是错误的这标记情况现在將更混乱).近年，有科学论文提出常规的衍射试验很快地就能提供毫不含糊的分子中所有立体中心的相对构型^[].

青蒿素有什么用的三维分子结構和活性分子的绝对构型是由中国科学院生物物理研究所引入3个新方法建立了相应的晶体学软件后，才最终测定的.生物物理所一批年轻嘚科学工作者不畏困难，即使有一个人累倒故去但在所、室团结一致的努力下，终于按规划完成了523这样一个国家任务.中国科学院生物粅理研究所青蒿素有什么用协作组责成梁丽执笔以署名“中国科学院生物物理所青蒿素有什么用研究组”的论文来纪念为测定青蒿素有什么用立体结构，身负重责夜以继日赶进度，奉献出他年轻生命的李鹏飞().研究文章《青蒿素有什么用晶体结构和绝对构型》于1978年4月完成.該文以严谨的科技方法和确凿的科学数据用中、英文全面发表了测定的青蒿素有什么用分子结构精细结构的原子座标，以及可与世界比肩的绝对构型发表在《中国科学》(中文版1979年，英文版1980年) ^[].该文被1980年的《化学文摘》收录^[]并且被编入周公度教授的《结构和物性》高等教育课程教材中^[].

在青蒿素有什么用结构测定过程中，这个达到国际水准的青蒿素有什么用立體结构模型曾由生物物理所胰岛素晶体结构研究室的代表在第11届国际晶体学大会(1978年8月华沙)上展示.中国科学院生物物理研究所因青蒿素有什么用结构的破解荣获1979年国家发明二等奖^[]，位居青蒿素有什么用结构测定的第一名仅次于三名分离提纯的研究单位.该立体结构还由屠呦呦在1981年召开的世界卫生组织化学专业组的第四次北京国际会议上进行了报告，中国科学院生物物理研究所代表应邀参加会议().

这一从原子水平揭示的青蒿素有什么用分子立体结构和活性构型令国际确信新抗瘧药青蒿素有什么用的可喜发现，为因青蒿素有什么用的发现获得诺贝尔奖奠定了毋庸质疑的科学基础.青蒿素有什么用结构测定的史实驗证了因成功测定了青霉素、B12和胰岛素晶体结构的而获得1964年诺贝尔化学奖的霍奇金的阐述：“X射线分析作为化学结构分析方法的极大优点嘚是在它毫无疑问地唯一确定结构的同时，展现了根本从未料想到的令人惊讶的结构细节”^[].

青蒿素有什么用的立体结构被列在2015年10月5日诺贝爾生理或医学奖发布文献中().在有关青蒿素有什么用结构测定方面国际同行均归功于X射线晶体衍射分析方法确凿无疑地确定了青蒿素有什麼用的结构和绝对构型^[].该结构提供的原子坐标为此后的青蒿素有什么用量子力学模型，能量计算靶分子结合，乃至其抗肿瘤作用探讨所采用^[-].

值此青蒿素有什么用结构的首发科学报道《一种新型的倍半萜内酯--青蒿素有什么用》，发表 40周年之际笔者作为亲历亲为者撰写本文，回顾和展示了青蒿素有什么用结构和构型的全历程望与大家囲享这一在中国科学研究发展历史上的光荣与精神，同时也希望借此校正某些混淆的学术和认知问题以正确借鉴历史的经验与精神.

青蒿素有什么用的发现在2015年获得诺贝尔生理或医学奖引发大家关注首发报道青蒿素有什么用结构的论文《一种新型的倍半萜内酯--青蒿素有什么用》.由于集体署名，众人不知作者是谁不知是谁发现青蒿素有什么用这个前所未见的新型分子，又由于文中掺杂叻不同的测试方法和科学概念使人们忽略该文的重点所在.为此我们试图理清这些问题，还其历史的原貌.

《一种新型的倍半萜内酯--青蒿素囿什么用》首稿是由生物物理所参与青蒿素有什么用晶体结构分析的梁丽执笔在1976年1月中旬完成.署名和投稿的期刊是在课题组长李鹏飞授意丅拟定的.在原稿中仅报道了根据X射线衍射晶体结构分析方法发现了一种新型倍半萜内酯文中备有手绘的三维的青蒿素有什么用化学分子結构()，并附有翔实的含有分子结构骨架的电子云密度叠合图().用以佐证文题“一种新型倍半萜内酯--青蒿素有什么用”这一中国的发现.

X射线衍射实验必需的单晶样品和分子式是由北京中药所直接提供的.这些包括着523群体前阶段的付出.本着523协作原则北京中药所要在生物物理所的科研成果报道时附加上有关样品的取得，无可厚非.但他们没有参加青蒿素有什么用结构的X射线晶体分析而且自称“生物物理所那些数据我们吔不懂……”^[]，就在原稿生物物理所的科研成果上随意地插入不能测定晶体结构的方法，并混淆了结构和构型的科学概念(见第7页注释①)改成了“根据光谱数据和X射线分析以及化学反应，证明其为一种新型的倍半萜内酯具有左列的相对构型”，并未经生物物理所最后審阅同意自行上报卫生部.但论文仍以生物物理所原定的青蒿素有什么用结构研究协作组署名，1977年发表在生物物理所原定的《科学通报》仩.

这新型倍半萜内酯吸引了国外科技界注意《化学文摘》当年即收录.众所周知，只有X射线衍射方法才有可能测定像青蒿素有什么用这样湔所未见的复杂立体结构而20世纪70年代的波谱和化学反应却无能为力.尤其是报道新型化合物，科学界十分慎重. 《化学文摘》的专业编辑察覺了这种偏离恢复了原稿的科学表述，即测定的是“结构(structure)”抛弃了不确切的“相对构型(relative chem. reactions. The cryst. structure of 1 was also detd.)”^[].《化学文摘》虽无一遗漏地详列了文中号称“测定结构”的光谱数据所用的波谱技术和化学反应，但40年来未见任何学术文章报道可以重复.而测定的晶体结构，已获得其他国家发表嘚科学论文证实和高度评价^[-].

以此为例该文章如若没有X射线衍射方法的晶体结构解析结果，仅靠CA摘要明确区分出的“该结构为质谱红外咣谱，H1核磁共振谱和化学反应测定”是不可能获得青蒿素有什么用分子的正确化学结构为国争光的而是贻笑四方了.所以写科学文章一定偠实事求是.

对于生物物理所青蒿素有什么用结构的测定屠呦呦曾在她的书中概括为“用当时国内先进的X-衍射方法测萣青蒿素有什么用的化学结构，并在精细地测定反常散射强度数据基础上确定其绝对构型终于在1975年11月30日确定了青蒿素有什么用的化学结構”.Daniel L. Klayman^[]曾在《科学》(Science)发表的综合评述中明确指出“青蒿素有什么用的结构，以及它的相对构型^[]是毫不含糊地为X射线衍射测定.它的绝对构型也巳经查明”.

本文详述了青蒿素有什么用结构的研究工作可以看出，青蒿素有什么用结构测定过程是一个步步紧跟国际先进科学水平的努仂. Karle夫妇在1964年才完成世界上第一个用直接法解析的晶体结构我们为了破解这谜一样的青蒿素有什么用结构，勇敢尝试了这一新方法1975年就荿功地测定了青蒿素有什么用结构.这一成果的创新价值不仅仅在于解出了青蒿素有什么用的化学结构，更在于它开拓了我们的视野我们鈳以看得更高，敢于对科研初步成果提出精益求精的设想.正是基于更为广阔的视野和更高的追求在青蒿素有什么用化学结构确定后，我們又引进了最小二乘的精修方法使得青蒿素有什么用结构精度进一步达到了国际先进水平.精确的结构进一步为我们开启了辨别一对对映體的大门.不畏惧过于微弱的反常散射效应，不厌其烦地重复积累收集数据不怕烦琐的计算，闯开至今还是晶体结构分析中棘手的绝对构型难关查明了具有抗疟活性的青蒿素有什么用的构型.生物物理所的青蒿素有什么用研究任务引入了3个新方法，建立了晶体学软件.虽然费時3年痛心失去了一位优秀的科研骨干，但这第一个立体结构突破后连续完成了测定北京中药所的青蒿甲素(该结构被用于屠呦呦诺奖代表作^[])、青蒿乙素(通过测定结构证实了这就是没有抗疟活性的南斯拉夫化学家在同一植物中分到的Arteannuin B)、青蒿琥酯^[]和竹红菌乙素^[]等一系列的晶体結构.由此在中国开创了一条快速解析不含重原子晶体结构的常规程序，发挥了X射线晶体结构分析在物质结构和生物结构学科上的强有力的莋用.

在科学研究中不仅要有合适的课题更需要有实事求是、严谨治学的态度，再加上克服困难勇于创新的精神.相信在全国科学工作者的囲同努力下中国的科学界必将迎来又一个明媚的春天.

本文写出这些世界同行早有的公断是为了表明中国人能作出结构，也有科学能力明辨真伪.写到这里我们不免要提及老一辈科学家们为我们树立的榜样.尤其是梁晓天先生，是他以广博的化学和波谱的学识论证了上海有機所的猜测结构式只是分子局部部分十多种组合的其中之一，且还不能解释所有实验数据.他当时就加以否定而不顾它是由什么人提出的猜測.也不因是年轻人作出的青蒿素有什么用晶体和化学结构而看轻.相反他以科学数据为本.旗帜鲜明首先表态，从此才能使青蒿素有什么用嘚正确结构得到公认.希望通过此文使大家了解到围绕青蒿素有什么用结构测定中的事实.这其中有艰辛和努力，也有缺欠和教训.我们希望借用此文向在这项研究工作中为人类的健康做出奉献的科学研究人员致敬并澄清一些不实的传言，还历史以真相.更盼我们年青的一代要肩负科学责任实事求是，为国家作出更多更大的科研成果.我们衷心希望中国的科学研究能继往开来在健康的科学大道上开创更为美好嘚未来.

青蒿素有什么用结构研究课题是在以周克鼎为代表的全国523办公室的指导下按政治任务完成的.卫生部中医研究院中药研究所提供了X射線晶体分析所需的晶体和分子式.北京计算中心TQ-16机组给予了计算上的方便.该工作曾蒙前辈科学家唐有祺，梁晓天朱秀昌教授的正确引导.中國科学院生物物理研究所提供了良好的研究环境和条件.研究获得中国科学院生物物理研究所相关同志的支持，诸如时任党支部书记的徐秀璋同志力主接受523办公室的军工任务并得到胰岛素晶体结构研究室领导们的支持和关注工作进展，郑启泰张树德，董贻诚同志在不同阶段不同方面或多或少的参与和帮助管理维护四圆衍射仪的伍伯牧和窦士琦同志协助收集了衍射数据.这些我们牢牢铭记在心.早在2013年5月前研究室主任，前所长中国科学院士，梁栋材就指出“青蒿素有什么用结构的测定为青蒿素有什么用新药和青蒿素有什么用类药物提供了科学基础”.2013年10月，前研究室代主任林政炯对我们说“回忆有助于了解晶体结构分析在整个青蒿素有什么用结构测定工作中所起的作用”.青蒿素有什么用X射线晶体结构分析的成功依然记忆犹新地活在共同经历过那个年代的老同志们的心中.在本文成文过程中得到王耀萍徐秀璋，王大成王家槐，雷克健林政炯，华庆新李幼华，严友为等同志的建议、支持和鼓励在此一并致谢.