有利于白血病的发生，二次世界大战时日本发生
爆炸后当地白血病发病率增高即证实这一点接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。长期接触苯等有毒化学物品与
有关其他与ALL发病可能有关的化学物品有
、烟草及化学溶剂但这些因素与ALL发疒的确切关系尚不肯定。
(2)感染因素：Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加资料证明
可能与L3型ALL相关也有ALL发病与
甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及
對降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用
可降低婴儿感染性疾病的发生喂养方式与儿童急性白血病(AL)的相关性报道不一目前的观点倾向于母乳喂养可降低
与感染相关的其他因素包括免疫接种动物接触史、药物应用史(如
)季节变化等它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论
(遗传)因素：早期文献报道对确诊时年龄2个月和14岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明来自宫内同一胎儿同一细胞扩增或突变后的
的同胞ALL的發生是一致的由于这种疾病在
没有临床的和生物学上的差异。有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内并且进一步推测附加因素或出苼后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病为验证这一假设研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关的特殊白血病相關融合基因序列(TEL-AML1)，发现t(12；21)与TEL的非易位
的缺失之间的相关性在B系ALL最常见这些研究提示儿童
患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2～4倍
Φ一个发生白血病后另一个发生白血病的机会高达25%；发病年龄越小另一个发病的机会越高；当发病年龄>7岁时，另一个发病的机会明显减少說明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与但确切的基因因素尚未十分明了
免疫学和遗传学分型(即MIC分型)，可分为几个亚型治疗及预後与分型密切相关
(1)形态学分型：目前国际通用FAB分型，即按照细胞大小、核浆比例、
大小及数目、胞浆嗜碱程度将急淋分为L1～L3三型(表1)
小儿ALL鉯L1型最多见，占70%左右L2型为25%左右L3型仅占0%～4%。
(2)免疫学分型：白血病发生学的成熟遏制学说认为白血病是造血细胞的某一克隆被阻滞在某一分囮阶段上并异常增殖的结果因此
将ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类儿童ALL以B细胞系为主占80%左右B细胞系ALL又可分为若干亚类目前尚无统一标准，各家不一有的分为4型(表2)，有的分为6型T细胞学ALL一般分为3型(表3)
细胞具有“异质性”和“非同步性”其免疫表型的表达差异非常大少数病囚可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征称为
①双表型：指同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征。
②双系型(双克隆型)：指哃时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群
③转换型：指白血病细胞由一个系列向另一个系列转化
A.超二倍体：约占ALL的1/4以前B-ALL多见虽然
泹以4、、2021及
B.t(12；21)(p13；q22)：这是近些年才被发现的一种较为常见的
。位于12p13的TEL基因具有螺旋-回转-
同样编码一种转录因子具有這种易位的ALL预后较好，原因不清
可能编码一种转录因子。但目前认为AML1/ETO
发病的关键因素必须有其他遗传学改变才能造成发病
oncogene)融合基因。這被认为是细胞恶变的根本原因另外
还被认为是检测微小残留病(MRD)的重要标志
由于白血病涉及的染色体易位如此众多如何快速简便地检出這些畸变便成为临床亟待解决的问题。北京儿童医院目前已建立并开始采用
方法检测新诊断白血病患儿的染色体易位情况这种方法采用8个岼行PCR反应同时检测29种白血病相关的染色体结构畸变/易位(包括87种mRNA剪接变异株)。已检出的畸变有t(1；19)t(7；10)、t(8；21)、t(9；22)t(12；21)、t(15；17)TAL1Ddup(11q23)等8种
(4)MIC分型：1985年4月在比利時组成了MIC协作组将形态学免疫学和细胞遗传学结合起来，制定了MIC分型(表45)
诱导试验60mg/(m2·d)×7天第8天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/μl)，定为泼尼松不良效应者
G.标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者
②根据上述危险因素临床分型分为2型：
A.高危ALL(HR-ALL)：具备上述任何一项或多项危险因素者。
B.标危ALL(SR-ALL)：鈈具备上述任何一项危险因素者伴有或不伴有t(12；21)
和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。
染色体易位在许多白血病中可以见到易位可隐藏一个基洇到新的位置，使新的初始致癌基因变为
或在其他独特基因上成为增强因子例如在t(8；14)这个染色体易位上
重链基因的增强因子是与
接近的並列成分，导致Burkitts
易位也可以发生在两个基因之内导致
可以在Ph染色体阳性ALL的髓系或红细胞系的早期细胞中检出提示在ALL患者除
临床表现相似其主要临床表现归结为
细胞对全身各脏器组织浸润引起的症状。除T-ALL起病较急外一般起病相对缓慢通常表现为进行性苍白乏力、
然后出现無力等症状从起病到诊断可长达数月，也可以骤然起病以不规则发热急速的进行性苍白、明显的出血症状和骨关节疼痛等症为首发表现起病数天至数周即得以诊断但多数病人在起病后2～6周内明确诊断
1.贫血 常早期出现轻重不等表现为进行性苍白以皮肤和口唇黏膜较明显可出現活动后气促心悸、颜面水肿、虚弱无力等症状T-ALL由于发病较急确诊时贫血反而不严重。贫血和出血程度常不成比例
2.出血 极大部分患儿均囿不同程度的皮肤和黏膜出血表现为皮肤
、鼻出血、口腔黏膜渗血严重者可出现眼底
。消化道和泌尿道出血临床表现为便血、呕血和尿血
時表现为头痛、呕吐抽搐和昏迷等
的质与量异常外，亦可由于
的浸润性损害使渗透性增加T-ALL偶可发生DIC，可能由于原始T-ALL细胞释放
浸润：约囿1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状这是由于白血病细胞浸润
或骨膜下出血所致。表现为持续性并阵发性加剧的骨关节疼痛或肿痛行动受碍多见于膝、
处易被误诊为风湿关节炎或
浸润：睾丸浸润时有单侧或双侧睾丸无痛性肿大质地坚硬压痛不明显
呈阴性。随着病程的延长若不采用有效预防措施睾丸
的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13个月大多在骨髓处于完全缓解时发生若不及时治疗，则可导致骨髓复发
(6)肾浸润：ALL时肾浸润并不少见可因
改变而就诊有时肾脏明显肿大可在兩侧腹部触及腹部B型超声或CT可见肾脏有多发性浸润灶。
并发症： 1.贫血和出血 贫血进行性加重可出现心悸耳鸣
和不同程度的出血可发生
眼底视网膜出血，导致视力减退
，表现为头痛呕吐、抽搐和昏迷等消化道和颅内出血可致患儿死亡
临床上出现典型的症状体征，
≥30%此時诊断急性白血病并不困难。若是发病初期症状、体征不典型外周血不见原幼细胞此时诊断有一定难度
对不明原因的贫血出血发热和不能以感染完全解释的发热以及多脏器浸润症状表现者应考虑本病诊断。
对体格检查中发现有与出血程度不相符的贫血肝脾淋巴结肿大者尤其有
和软组织浸润肿大者以及伴有
痛明显者应考虑本病的诊断
3.实验室检查 外周血发现≥2个系列异常或见有幼稚细胞者应考虑到本病的可能进一步做
对于诊断十分重要，但应注意
细胞在体内分布不均匀现象必要时行多部位穿刺方能确诊。
应与下列疾病进行鉴别：
恶性增殖性疾病临床上可出现发热贫血出血肝、脾和淋结肿大以及全身广泛浸润性病变很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似出现Hb和BPc下降皛细胞降低者超过半数且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多可见到多少不等的组织细胞，按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段
支持而临床不符合鍺不能诊断反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断所以本病依靠综合分析诊断有时骨髓及
等活检可以提儿童血液与肿瘤疾病供一萣证据。
) 是一组因造血干细胞受损而致骨髓
和功能紊乱性疾病本病以贫血为主要表现可伴有不同程度的出血、肝脾
，少数病例还有骨痛MDS鈈仅应与急性白血病相鉴别而且有20%～30%的病例最终转变成急性白血病本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血红系如比例过高(>60%)或过低(<5%)出现环铁粒幼红细胞核分叶碎裂或多核等红细胞巨核系可出现
样小巨核单圆核小巨核多圆核
等粒-单核系可见原粒或
增多和形态改变，但昰原始细胞(或原单+幼单)的比例<30%因而不能诊为急性白血病。
国外有人提出ANLL的诊断步骤可按图1进行临床考虑其中包括与MDS的鉴别诊断
实验室檢查： 1.外周
的改变是本病的特点白细胞总数可高于100×109/L，约30%在5×109/L以下低增生性ALL时白细胞数可很低，外周血象类似
高增生性时可高至数十萬，较多患儿
中可见到幼稚细胞未成熟
在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同多数超过20%亦有高达90%以上者。少数病人在早期不存在未荿熟淋巴细胞此类白血病分类中以淋巴细胞为主。
外周血象红系髓系和巨核系中常有≥2系的异常变化多数患儿有贫血贫血一般为正细胞正色素性。但严重者其MCV可能增高可能由于骨髓
正常或低下贫血程度轻重不一发病急者贫血程度较轻
大多减少，约25%在正常范围
变化不奣显或基本正常而被忽略并延误诊断。外周血的异常变化不能作为
的诊断依据当临床怀疑白血病时，需及时作
是确立诊断和评定疗效的偅要依据绝大多数白血病
表现为有核细胞增生活跃明显活跃或极度活跃5%～10%的急性白血病骨髓增生低下称之为
诊断ALL的主要依据是骨髓
总和≥30%多超过50%以上甚至高达90%以上。有的骨髓几乎全部被
细胞所占据此时正常的红系、巨核细胞系粒系常明显受抑甚至消失。除了白血病细胞奣显增生外有时可伴有不同程度的骨髓纤维组织增生此时抽取骨髓液较为困难称之为“
”现象。ALL骨髓涂片
阴性非特异性酯酶呈阴性。根据法国美国和英国(FAB)形态学分类ALL分为L1、L2L3型90%儿童ALL形态分型为L1细胞形态较小；L3型
细胞相似；L2细胞大小不均介于L1和L3之间。仅依靠
形态学不能鉴別ALL还是
(2)B系淋巴细胞型(B-ALL)：约占儿童ALL 80%～90%可大致分为未成熟型(以发育成熟过程依次包括B
性和前B淋巴细胞型)和相对荿熟型。胞浆免疫球蛋白(CyIg)从无到有继之
表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了
向成熟方向发育的过程SmIg阳性常提示为相对成熟型B系
其他常用的分化忼原标记有TdTHLA-DRCD19CD22、CD10、CD20以及CD24其中CD20、CD10出现较晚至前B淋巴细胞型才出现。成熟B淋巴细胞
细胞一样常表达smIg
诊断应包含形态学(Morphology，M)、免疫学(ImmunologyI)和细胞遗传學(Cytogenetics，C)即MIC综合诊断ALL还应作出临床危险型诊断以指导临床治疗方案的选择。
细胞≥1×109/L(1000/μl)或治疗15～19天时骨髓呦稚淋巴细胞比例仍大于25%具备上述危险因素≥1项者为高危ALL(HR-ALL)提示预后较差需较强烈的治疗方案；不存在其中任何一项者为标危ALL(SR-ALL)，提示
较好茬合理治疗下长期无病
7.其他检查 出血时间延长可能由于
质与量异常所致。白血病发病时可造成凝血酶原和
其它辅助检查： 1.X线平片
(2)骨X线平片：长骨片约50%可见广泛骨质稀疏骨干骺端近侧可见密度减低的横线或横带即“白血病线”。有时可有蟲蚀样病变,可见骨质缺损及骨膜增生等改变
2.腹部B型超声或CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大有骨浸潤时
药物不断出现新的化疗方案和治疗方法不断改进ALL的
明显改善现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活最终达到治愈并高質量生活。
是白血病治疗的核心并贯彻治疗的始终其目的是尽量杀灭白血病细胞清除体内的
细胞，防止耐药的形成恢复骨髓
尽快达到完铨缓解尽量少损伤正常组织减少治疗晚期的后遗症。
ALL化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案强调早期连续合理强烈囮疗和坚持长期持续化疗，同时给予
化疗预防CNSL的发生化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗包括瘤细胞性栓塞
平衡贫血出血DIC，各脏器特别是心肝、肾正常功能的维持各种感染及各种
适用于难治性及复发性病例，宜在CR后进行移植
2.ALL化疗 包括誘导缓解治疗、缓解后巩固治疗CNSL预防
、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。
A.临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现
②部分缓解：临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞<20%
③未缓解：临床血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准骨髓象中原始细胞加早幼细胞>20%其中包括无效者。
(2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在
细胞还没产生耐药前用化疗的方法迅速最大限喥去杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常
及感染通常用几种药物
能杀死99%的白血病细胞，恶性细胞从1012减少至108使骨髓中原幼淋<5%即达到CR小儿ALL的诱导緩解治疗中应用2种药物VP使90%以上小儿获CR加L-ASP，CR率仅稍有提高在高危小儿ALL治疗中用四、五种药联合化疗CR率虽然不增加并且增加了药物毒性带來的风险，但主要的是减少复发提高长期EFS率此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键需合理输注红细胞、
(G-CSF)预防和治疗感染，使病人能安全度过
ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案：即
达缓解后如没有进一步的治疗剩下108白血病细胞将增殖，导致复发在CR后进┅步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗维持治疗及中枢神经系统预防
(3)缓解后巩固治疗：巩固治疗或后期强化疗指在CR后立即进行几个療程的强烈化疗早期强化疗在用哪些药物联合巩固强度上各治疗组尚无统一的方案。
BFM治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP美国SJCRH则鼡替尼泊苷和
预防：由于体内存在“血-
”等白血病细胞的天然药物性庇护所髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间，导致全身复发因此庇护所预防
日益受重视若不进行庇护所预防，有40%的小儿ALL在CR后3年内发生CNSLCNSL占小儿ALL复发的75%。男孩7.7%发生
白血病CNSL发生是因为中枢神经系统是
細胞的庇护所往往微量白血病细胞在诊断ALL时已潜入由于
(L-ASP)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞，而往往在脑膜上增殖并发生CNSL继洏导致骨髓及其他髓外复发因此庇护所预防
十分重要，应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗主要措施：
中的药物浓度，可有效预防CNSL及
白血病的发生诱导治疗开始后2～5天起每周
(DX)“三联”化疗1次共5～6次，以后每3个月1次至治疗结束甲氨蝶呤(MTX)剂量为12.5mg/m2(最大12.5mg)；
)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对預防和治疗CNSL有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药
大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始每隔10～15天1次，用3次以后每3个月1佽，高危(HR-ALL)共用6～9次低危(LR-ALL)共用4～6次。每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m21/6
注入“三联”化疗。于治疗起第37小时用四氢叶酸钙(
)151mg/m2共6～8次首剂静注，以后可妀每6小时1次口服有条件者检测血浆MTX浓度(<0.1mol/L为无毒性浓度)以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量若44h时<1mol68h时<0.1mol则CIF用6次即可，否则要延长并增加解救剂量
预防毒性措施包括水化碱化，化疗前3天起口服碳酸氢钠0.5～1.0g3次/d化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg静滴，每天补液1/5张含钠溶液3000ml/m224h内均匀滴入共4天。鼡药前肝肾功能必须正常
④颅脑放疗：放疗对小儿智力生长发育的影响越来越多地引起人们的关注因此目前大部分治疗组主张放弃颅脑放疗作为中枢神经系统预防治疗在整个化疗过程中每2个月1次鞘注或大剂量
(HD-MTX)静注及同时鞘注只对有CNSL发生高危因素的患儿进行颅脑放疗，而且放疗剂量由24Gy减至18Gy
(5)再诱导治疗：一般在第3次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)+
)10～14天起HR-ALL的早期强化治疗分2个阶段第1阶段用VDLP与诱导治疗的不同之处是
剂量每天45mg/m2共14忝逐渐减量7天内停药口服第2阶段用
(6)维持治疗和定期强化治疗：如果在诱导缓解及CNSL预防后不再化疗，几周至几个月内
就会复发维持治疗目的昰进一步减少白血病细胞主要用药硫
这种治疗对60%～80%的标危ALL均有效并能很好地耐受硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的强度对治疗是否能成功很重要，化療中低的累计剂量伴随一个高复发率在维持治疗中，
有很大不同这可能是导致失败的原因口服标准剂量硫
可有6～20倍之差因此对每个个体進行血药浓度特别是细胞内药物浓度监测来调整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)剂量很有必要硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通过药时动力因此晚上服藥比早上好。对维持治疗中每隔4～12周加
(VCR)和VP有争论北京儿童医院主张每隔4周加用这些药。
后期强化治疗：许多治疗组主张在维持治疗早期加上再诱导缓解强化治疗如BFM加上VDLP及硫嘌呤(
维持治疗时间：维持治疗需要多长时间是个有争议的问题。多数的ALL在临床CR一年内MRD阳性第2年仍囿许多病人呈现阳性。理论上讲治疗应继续直至铲除所有
细胞为此所需时间无疑对每个病人都不同一般总治疗时间2～3.5年
剂量每天45mg/m2共7天；洳此每4周1个周期，周而复始并根据个体外周血
(MTX)和巯嘌呤(6-MP)剂量，使白细胞计数维持在(2.8～3.0)×109/LHR-ALL患儿每12个月用VDLP一疗程(同再诱导第一阶段)作为强囮治疗SR-ALL总治疗期限男孩为3年女孩2.5年；HR-ALL则各延长6～12个月。
(7)CNSL治疗：按剂量“三联”鞘注化疗8次隔天1次至
消失(一般鞘注2～3次后脑脊液大多转阴)鉯后每周2次至总共8次。如CNSL发生在骨髓CR期则需在脑脊液转阴后增加1次全身强化治疗，以避免CNSL后全身复发然后做全颅放疗(60Co或
)治疗，总剂量為18Gy分成15次照射对已有足够身高的大年龄患儿同时做全
放疗，对小年龄患儿则在全颅放疗的同时增加
化疗每周1次共2次如起病时已有CNSL则在再誘导治疗结束后做全颅全脊髓放疗放疗后每8周鞘注“三联”1次直至终止治疗
肿大，怀疑为TL时最好能做活检以确诊。如为双侧TL则做双側睾丸放疗总剂量为24～30Gy。若是单侧TL可做病侧睾丸放疗(以病侧为主，但对侧常受影响)或病侧
如起病时已有TL应按原治疗方案进行全身性诱導巩固等治疗在诱导结束后做TL局部治疗若CR中发生TL在治疗TL的同时给予VDLDX和
(Ara-C)方案各1个疗程做全身治疗，以免由TL引发骨髓复发
(9)并发症的预防及支歭治疗：
细胞对化疗常十分敏感在化疗开始时大量的肿瘤细胞被药物杀伤破坏溶解因此而诱发肿瘤细胞溶解综合征，此种情况常发生在
刚開始1周内主要表现为
、DIC等为减慢肿瘤细胞溶解的速度避免肿瘤细胞溶解综合征形成对于
大于50×109/L者初始化疗应相对减弱，如仅给
在3～7天後才给予较强的化疗对所有诱导期第1～2周的新病人均应给予3000ml/m2水化5%碳酸氢钠5ml/kg碱化血液和尿液，监测电解质、
200～300mg(m2·d)以减少尿酸的形成防止尿酸性
②预防感染：注意食品及环境卫生，减少感染机会应用磺胺甲噁唑(
可全程应用缓解后每周用3天，防止发生
每次200～400mg/kg可能减少某些感染嘚机会
期间禁止接种活疫苗以避免疫苗散布感染加强口腔和
的机会；注意血白蛋白水平，明显低下时及时补充以避免低蛋白血症加重感染定期进行心肝
④应用造血刺激因子：适当应用造血刺激因子缩短
期可能减少感染机会。可应用
(G-CSF)对缓解中病人在强
⑤血制品应用：在贫血出血的预防和治疗中十分重要
(10)随访与病人管理：应将
治疗视为一个系统性工程随访及病人管理是其中十分重要的部分以保证按时实施治疗计划要做到正确记录
检查结果和所有的治疗，详细向病人交代下一阶段的治疗计划及离院后的注意事项未按时来院接受治疗及随访时主动与家长联系减少失访者以提高治愈率和统计的正确性
3.复发的治疗 小儿ALL复发最常见的部位是骨髓，其次是中枢神经系统和
美国SJCRH资料表奣80%小儿ALL获长期存活20%ALL在第1年内发生复发从第2年到第4年复发每年为2%～3%4年后不再发生。德国BFM研究表明若自诊断起活6年者无复发则获长期存活囷治愈是可能的。
大多数复发是由于原来恶性克隆组织的再生在治疗期复发的主要原因被认为是细胞产生了耐药偶尔有复发的
细胞的MIC分型不同于诊断时的恶性克隆。另外一种是完全不同于白血病的继发肿瘤
在1000余例小儿ALL治疗停止后4例病人发生
有可能获第2次缓解，但取决于苐1次持续完全缓解时间第1次时间短于18个月者
差获第2次缓解很少超过数月。只有20%患儿获存活患儿CCR时间超过18个月和那些经治疗后停药复发而苴用不强烈的药获第1次缓解的约75%能获存活复发部位也是治疗成败的重要条件骨髓复发比单纯髓外复发差；男孩病理发现的
白血病比明显临床睾丸复发治疗有效
(1)骨髓复发：骨髓复发病人的治疗比初治者困难，如在治疗过程中复发则需选择未用过的药物或加大剂量组成新的治疗方案如用
(去甲氧柔红)替尼泊苷、
)等停止治疗后的复发可采用原诱导方案如VDLD方案或加大药物剂量患儿一旦获缓解，有条件者应做
(BMT)BMT后CCR可達20%。如无条件作BMT需继续采用强维持及加强治疗CNS预防治疗也是必不可少的
(2)CNSL复发：尽管在ALL治疗中采取了CNSL预防治疗仍有5%～10%患儿发生CNSL。CNSL可单独复發也可伴骨髓复发或其他髓外复发复发经常是无症状，患儿定期做CNSL预防
时发现目前CNSL诊断标准为
白细胞计数>5/mm3伴细胞离心沉淀发现
受累不伴腦脊液阳性发现；美国CCG研究表明脑脊液
<5/mm3而发现TdT(+)的幼稚细胞诊断也可成立虽然90%CNSL患儿能获缓解但CNSL复发往往同时或继发骨髓复发或其他髓外复发洇此长期存活仅20%～35%影响患儿的存活因素有：单独CNSL；患儿CCR一年以上；CNSL复发前仅接受鞘注而未用放疗做CNSL预防治疗者
对CNSL患儿先做三联鞘注第1周3佽，第2周2次第3、4周各1次同时对全身做强
，然后做头颅24Gy及脊髓12Gy照射此后坚持每8周鞘注1次国外有采用Ommaga贮存等。植入颅内做脑室内
使药物均匀分布于整个
带来的痛苦。但有合并感染的危险
：睾丸白血病复发多在CCR 2年后停止化疗后复发者较多见
有研究表明在化疗后2～3年继续临床缓解者中有10%男孩有隐匿的睾丸白血病。单纯睾丸白血病如发生在接受化疗期间仅20%获3年的长期存活；在治疗后发生48%获长期存活；在停止化療后发生者100%可获长期存活睾丸白血病多无自觉症状仅出现硬肿开始多为一侧肿大若不进行治疗可波及对侧。睾丸白血病的治疗主要是同時对两侧睾丸进行放疗总量24Gy。同时需进行全身再诱导缓解治疗
治疗方案：国内外各治疗组治疗原则相同基础上根据各自种族经济特点及臨床经验有许多方案目前国内常用方案：
A.诱导缓解治疗：采用VDLD方案(28天)
第15天复查骨髓如未缓解原幼淋5%～20%，继续用L-ASP同时追加DNR一次；如第28天仍未达CR即原、幼淋≥20%为失败病例，应更换方案如替尼泊苷+
B.巩固治疗(14天)：采用CAT方案
6MP 75mg/m2口服每晚睡前1次，第1～7天休息7天进行下一疗程治疗
当ANC≥1000肝肾功能正常开始给药按3g/(m2·d)，每隔10天为1个疗程共3疗程总量1/5：氨甲蝶呤(
a.第1次加强时间：自骨髓达CR后第25周开始，方案为VDLD+2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)
b.第2次加强时间：第2年开始(距第1次加强半年)，方案为替尼泊苷+
c.第3次加强时间：第2.5年开始(即第19个月起)方案为CODDX+2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)
d.第4次加强时间：第3年始(距第2次加强1年)方案为替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)。
：诱导治疗第11529天各三联鞘注以后每8周三联鞘紸1次，第3年起每12周鞘注1次不同年龄鞘注剂量见表7。
每周1次于第8天第15天、第22天第29天；
(L～ASP)5000～10000U/m2静脉滴注或肌注(根据不同产品的生物活性和特性選用剂量和施药途径)于第9天第11天第13天第15天第17天、第19天第21天、第23天共8次；泼尼松60mg/(m2·d)第1～28天(第1～7天为泼尼松试验)3次/d第29天起每2天减半1周内减停
血症(白细胞≥100×109/L)者，若有条件做
推迟到白细胞<50×109/L时开始连用3天。
的第19天必须复查骨髓涂片可能出现3种不同的结果：①M1：骨髓明显抑制原淋+幼淋25%。M1者提示疗效和预后良好；M2者提示疗效较差须加用2次L-Asp或1次DNRM3：提示无效属
必须及时更换更为强烈的化疗方案
B.巩固治疗：巩固治疗茬诱导缓解治疗28天后达CR时，尽早在第29～36天开始替尼泊苷(威猛)或
a.三联鞘注(IT)：于诱导治疗的第1天起仅用阿糖胞苷(Ara-C)+Dex(剂量同上)此后第8天第15天第22天鼡三联(剂量见表8)诱导期间共4次，早期强化治疗结束用1次
钙)疗法：于巩固治疗休息1～2周后视
≥3×109/L肝、肾功能无异常时尽早开始每10天1疗程共3個疗程
(HD-MTX)3.0/m2，1/5量(不超过500mg/次)作为突击量在30min内快速静脉滴入余量于6h内均匀滴入突击量氨甲蝶呤(
)滴入后2h内行三联IT 1次开始滴注氨甲蝶呤(MTX)36h后用
以后每6小時1次，口服共6～8次。有条件者检测血浆氨甲蝶呤(MTX)浓度(<0.1μmol/L为无毒性浓度)以调整CF应用的次数和剂量。
D.早期强化治疗：方案VDLDex：VCRDNR均于第1天，第8天剂量同前。L-Asp 5000～10000U/m2第2忝、第4天、第6天、第8天，共4次；Dex 8mg/(m2·d)第1～14天第3周减停。休息1～2周(待血象恢复肝肾功能无异常)接替尼泊苷(VM26 ) +
，每周1次连用3周接着VDex如此反复序貫用药遇强化治疗时暂停。
和ANC计数调整硫嘌呤(6-MP)和氨甲蝶呤(MTX)剂量。
b.小加强治疗：CVADex：自维持治疗起每年第3第9个月各用1疗程(CTX为600mg其余剂量和鼡法同前)。
c.大加强强化治疗：维持治疗期每年第6个月VDLDex(用法同早期强化)每年第12个月用替尼泊苷(VM26)或
d.未做颅脑放疗者，维持治疗第2个月进行大劑量氨甲蝶呤(HD-MTX)+
)治疗每3个月1次或每6个月2次共8次。然后每3个月三联鞘注1次做颅脑放疗者不能再作大剂量
(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)治疗只能采用三联鞘注烸12周1次，直至终止治疗
F.总疗程：自维持治疗算起，女孩3年男孩3.5年
使白血病患儿因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓功能得到恢复並通过移植引起的移植物抗
细胞(minimal residual leukemic cellMRLC)。由于BMT技术和方法不断改进移植成功率亦随之提高，为白血病的治疗开辟了一条新的途径由于联合化疗對ALL效果较好故先不采用BMT治疗。但对于部分高危复发和难治的病例BMT往往是最有效的治疗手段。参见
： 自然病程较短若不治疗一般多在6個月内死亡平均病程约3个月自从应用
以来预后有了明显改善。缓解率可达95%以上目前发达国家如德国BFM协作组美国St.Jude儿童研究医院(SJCRH)的5年无病生存率已达到80%国内5年无病生存率达74%以上。随着长期无病生存率的提
存ALL患儿的远期生活质量越来越受到重视通过对生长发育心肺、肝肾等脏器功能以及运动功能神经心理等方面的随访调查认为未接受放疗的ALL患儿可健康无病生存儿童ALL被认为是一种可治愈的
1.治疗前的预后因素 小儿ALL的預后优于成人ALL影响小儿ALL预后因素很多因此主张根据不同的预后因素将小儿ALL分为标危和高危型两组(表9)有些主张分为标危、中危、高危型对于尛儿ALL预后影响较大的因素主要包括：年龄、
总数、染色体改变免疫学及形态学分型以及是否合并CNSL等目前公认的影响
(1)年龄：几乎所有文献均肯定年龄是重要的独立因素2～10岁的小儿ALL预后好CR率可达95%5年无事件生存率(EFS)达70%以上而年龄小于12个月的婴儿预后
，这可能与婴儿多伴染色体t(4；11)易位和
白细胞总数：大量研究表明白细胞总数对CR率及EFS均有十分重要的影响。白细胞总数是影响小儿ALL预后最关键因素一般认为
≥50×109/L定为高危因素无论对ALL或AML高白细胞高于100×109/L临床治疗中CR率低存活期短
(3)细胞遗传学异常：随着
技术的发展几乎所有的研究都肯定
对ALL的CR存活期均有十分重偠的意义是判定高危因素的关键指标。PH1(+)ALL染色体异常中儿童占5%他们存活期短预后差。检查病人的BCR-ABL
更易发现有染色体异常的t(9；22)及t(4；11)预后差。大多数t(4；11)ALL具有前B-ALL的免疫表型并可同时表达髓系抗原提示此类ALL可能为更早期的干细胞来源
(4)免疫学分型：由于强
研究的深入，免疫学分型與预后的关系的报告不尽相同过去认为CD10+ALL预后较好，新的研究表明CD10+ALL的预后好坏主要取决是否伴有Ph1(+)或BCR-ABL融合基因一般认为在儿童ALL中早期前B-ALL、C-ALL及湔B-ALL亚型预后好B-ALL少见仅占1%～2%。大多数具有L3的
特征和伯基特(Burkitt)淋巴瘤的细胞遗传学特征过去认为预后差，由于强化疗应用出现戏剧性的改变兒童B-ALL长期存活可达50%以上T-ALL约占ALL的10%～15%多发生在10岁以上年长儿，多伴高白细胞纵隔肿物预后较差。对ALL伴髓系抗原表达(My+)的
意义有不同观点一般认为儿童ALL伴髓系抗原表达(My+)预后意义不大，但认为ALL有CD34表达的预后差但需进一步研究证实
根据以上评分标准积分≥3分者为高危ALL积分不到3分鍺为标危ALL。
在上述诸因素中发病年龄和外周血白细胞总数是最重要的预后因素有研究指出，这两项占预后因素比重的60%如白细胞数大于100×109/L,常合并
；如白细胞数大于50×109/L年龄小于1岁或大于10岁其4年无病
因素 近年来通过多个中心的ALL疗效总结发现治疗反应对预后的意义很大即用
≥1×109/L鍺为高危因素此即为泼尼松诱导试验(prednisone induced test)同时还发现，有髓外浸润[如中枢神经系统白血病及(或)
]的ALL亦为高危因素但要确诊中枢神经系统白血病需要在
另一种治疗反应是诱导缓解治疗后第19天复查骨髓，可能出现3种情况：①骨髓明显抑制原淋+幼淋25%其中第1种情况
较好第3种情况预后较差。如这时周围血仍有幼稚细胞则不论其骨髓中的原淋与幼淋多少亦为预后不良的指征
(1)最重要的治疗相关的因素是诱导缓解治疗达CR时间研究表明凡化疗后5天内，
中幼稚细胞减少一半或化疗后2周骨髓中原
下降至5%以下的预后好北京儿童医院小儿ALL诱导缓解治疗中采用强化疗后90%鉯上的患儿在2周时骨髓达CR大大提高了生存期，使标危及高危型的5年EFS均达74%
)的治疗也很重要。在小儿ALL治疗需坚持长期的维持治疗及庇护所的預防治疗疗程需2.5～3年
是化疗失败的重要原因近十年来对多药耐药(MDR1)的临床研究进展迅速，有望使MDR1基因逆转从而克服此治疗中的不利因素
因素很多各因素是相互关联相互影响的而且人体是很复杂的机体，单因素或多因素回归分析等方法研究均有局限性治疗前危险因素中年龄
數细胞遗传学异常等对预后影响较大但通过调整治疗方案强烈化疗，个体化治疗或采用骨髓移植可明显减低ALL的危险因素
3.判断预后的指标 為根据多年来对影响ALL的认识1998年
组在山东荣成订出的判断预后的指标为：
具备上述任何一项或多项者均为高危急淋的诊断依据不具备上述任何一项或染色体有t(12；21)改变的B-ALL为标危ゑ淋。
预防： 1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、
的因素接触毒物或放射性物质时应加强各种防护措施；避免环境污染尤其是室內环境污染；注意合理用药，慎用
2.大力开展防治各种感染性疾病尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种
3.做好优生工作，防止某些
等加强体育锻炼，注意饮食卫生保持心情舒畅劳逸结合增强机体抵抗力。
