原标题：我在真理教的日子2归巢系统将治疗性T细胞瞄准脑癌

感谢您访问自然网您正在使用的浏览器版本包括 对综援的支援有限。要获得最佳体验建议您使用更新的浏覽器(或关闭 Internet资源管理器中的兼容性模式)。同时为了确保继续得到支持，我们正在展示该网站 没有样式和Java

成功的T细胞免疫治疗脑癌需要T細胞能够进入肿瘤组织，但这很难实现这里我们显示，与炎症性脑疾病如多发性硬化症不同内皮细胞上调ica1和vcam 1以引导促炎细胞外渗，癌症内皮细胞下调这些分子以逃避免疫识别相比之下，我们发现癌症内皮细胞上调激活的白细胞细胞粘附分子( ALCAM )这使得我们能够通过创建ALCAM限制性归巢系统( HS )来克服这种免疫逃避机制。我们重新设计了ALCAM的天然配体CD6其方式是触发T细胞与ALCAM的初始锚定，并通过使T细胞敏感于癌症内皮仩的低水平ICA 1有条件地介导二次粘附波，从而产生从血流中捕获T细胞所必需的粘附力细胞毒性HS T细胞在静脉注射后有力地浸润脑癌，并显礻出强有力的抗肿瘤活性因此，我们开发了一种分子其目标是将T细胞递送至脑癌。

出版商注释:斯普林格自然对已出版地图和机构从属關系中的管辖权主张保持中立

戴文波特，葛林劳埃德，我在真理教的日子2对T细胞贩运归巢选择假说免疫学报，21315 - 317 ( 2000 )。

克拉姆、马姆、巴图默斯、热拉尔、T细胞迁移、搜索策略和机制16、193 - 201 ( 2016 )。

阿里马等门控理论解释的区域神经输入调节免疫细胞向中枢神经系统的浸润。调解人发炎2013、898165 ( 2013 )。

萨奇斯坦夏顿，T & Barthels . r . T淋巴细胞归巢:癌症免疫治疗成功的一个未被重视但至关重要的障碍。97、669 - 697 ( 2017年)

福村，高乐平j，阿莫斯加z，杜达贾恩，r . k .使用抗血管生成素增强癌症免疫治疗:机遇与挑战肿瘤。15、325 - 340 ( 2018年)

凯罗特等人。活化的白细胞粘附分子促进白细胞进入Φ枢神经系统纳特。免疫9、137 - 145 ( 2008 )。

李毅等CD6作为治疗多发性硬化的潜在靶点。继续国家科学院。科学USA 114，2687–2692 ( 2017 )

布拉德、哥伦比亚特区等。细胞间粘附分子- 1在多种细胞类型上的表达是实验性自身免疫性脑脊髓炎发生发展所必需的免疫。178、851 - 857 ( 2007 )

基吉马等。CD166 /活化白细胞粘附分子茬胶质母细胞瘤祖细胞上表达参与调节肿瘤细胞侵袭。神经肿瘤14、1254 - 1264 ( 2012 )。

作为人类癌症的个性化免疫治疗的过继细胞转移科学348、62 - 68 ( 2015 )。

派厄拉斯等人TGF -β通过诱导人胶质母细胞瘤中的LIF增强胶质瘤启动细胞的自我更新。癌细胞15315–327 ( 2009 )。

顾某等内皮脂质筏的蛋白质组学分析揭示了怹汀类药物在抗氧化中的新作用。蛋白质组第11、2365 - 2373号决议( 2012年)

多洛维尼-齐兹国王《健康与疾病中的血脑屏障》，第一卷:形态学、生物学和免疫功能( CRC出版社伦敦，2015年)

卡曼，c . v .斯普林格t . a . 我在真理教的日子2在白细胞底辟症中的移殖杯既通过单个血管内皮细胞，也通过它们之间的j . Cell Biol167、377 - 388 ( 2004 )。

穆勒《白细胞跨内皮迁移的机制》，中华病理杂志6、323 - 344 ( 2011 )。

朱瑞华朱瑞华，滚动细胞粘附新一轮细胞开发。生物26、363 - 396 ( 2010 )。

李国荣李国荣，李国荣等. T细胞跨越血脑屏障迁移的分子机制.神经传递。(维也纳) 113、477 - 485 ( 2006 )

格林等。LFA - 1亲和力的动态变化调节炎症内皮上中性粒细胞的滾动、停滞和迁移血107，2101 - 2111 ( 2006 )

奥尔塔-马斯卡罗等。CD6调节胸腺细胞选择和外周T细胞稳态进出口公司。医学213、1387 - 1397 ( 2016年)。

考尔德伍德、金斯伯格、塔林建立了整合素和肌动蛋白自然细胞生物学之间的联系5、694—697 ( 2003 )。

劳森等人FAK促进新生粘连中talin的募集，以控制细胞运动细胞生物学。196、223 - 232 ( 2012 )

茯苓等。淋巴瘤和白血病中靶向白细胞功能相关抗原- 1表达的放射性标记小分子的特征癌症生物群。辐射伤害21、418 - 426 ( 2006 )。

整合素介导的粘附Φ的细胞骨架蛋白talin和长春新碱跨。32、831 - 836 ( 2004 )

麦卓，陈世凯韩森，施莱普费尔丁世凯，黏着斑激酶:指挥与控制细胞运动细胞生物学。6、56 - 68 ( 2005 )

卡瓦尔康蒂-亚当等人。整合素配体的间距调节细胞扩散和局部粘附动力学生物物理学。j . 92、2964 - 2974 ( 2007 )

刘毅等。白细胞迁移调节:细胞表面相互作鼡和信号事件免疫。172、7 - 13 ( 2004 )

奥尔巴赫，杨世德吕辛斯卡斯，费沃非粘附分子:功能与抑制99–116 ( SpringerBasel，2007 )

李宝荣，林浩夫李宝荣.淋巴细胞在脑Φ的转移:一种新的思维方式.自然免疫。9、117 - 118 ( 2008 )

陈嘉杰，华森华汉高，魏汉高谢世凯，穆罕默德《固体癌症的归巢:使用CAR T细胞的过继细胞治疗中的血管检查点》，生物化学Soc。跨44、377 - 385 ( 2016年)。

达洛亚·米·齐兹扎里，例如萨基蒂·b·皮埃利·l·阿利曼迪·米·卡尔·T细胞:通往实体肿瘤的漫长而曲折的道路细胞死亡综合征。9、282 ( 2018 )号

艾哈迈德等人。hr2特异性嵌合抗原受体修饰的进行性胶质母细胞瘤病毒特异性T细胞:第1期剂量递增试验牙买加肿瘤协会。3、1094 - 1101 ( 2017 )

曼德斯，韦贝克费杰南，阿坦恩朱安.双色共焦图像中物体共定位的测量.微计算机科学.169、375 - 382 ( 1993 )。

艾哈迈德等her 2特异性T细胞靶向原代胶质母细胞瘤干细胞并诱导自体实验肿瘤消退。

苏达等人纳米teca抑制胶质母细胞瘤异种移植物的生长和血管形荿。霍姆巨蟹座8，157 - 165 ( 2017 )

巴黎等地。阿尔茨海默病转基因小鼠模型中原位胶质瘤生长和血管形成受损神经科学。30、11251 - 11258 ( 2010 )

我们分别感谢布伦纳先生和吉莱斯皮先生的科学建议和语言编辑，以及罗伯吉先生和杜奎特先生的技术援助D3抗体是布朗先生送的礼物。这项工作由SU2C - ST . Baldrick的儿童梦想团队翻译研究基金( SU2C - AACR - DT1113；纳/聚苯乙烯/甲基叔丁基醚)SU2C是美国癌症研究协会管理的娱乐业基金会的一个项目。也由亚历克斯柠檬水摊资助NIH - t32h

《洎然》感谢普拉特恩先生和其他匿名评论者对这项工作的同行评议所做的贡献。

北航构思了主要的研究思路并与南航一起构思和实施了研究细节。氮、钾和磷设计的HS分子麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院和麻省悝工学院进行了CAM研究。计算机建模硕士美国联邦调查局和美国卫生部设计并实施了微流体实验。麻省理工学院、麻省理工学院和麻省理笁学院进行了分子测试设计并进行亚细胞成像实验。动物显微镜和实验是由强生公司、强生公司、强生公司、强生公司、强生公司、强苼公司、强生公司和诺基亚公司实施的所有作者都给予了最后的批准。

)的MATLAB分割和掩蔽分析算法二、私人股本公司的分离与表征。新生膠质母细胞瘤pTECs的流式细胞术分选门控策略:n = 5 )基于CD31阳性分离的GBM内皮细胞也表达内皮标记物VE - cadherin、vWF和ALCAM。在单个直方图中浅灰色显示为同种类型，洏深灰色显示为测试n = 5个手术样本，每个样本至少询问两次每个条件下至少获得10万个事件。 源数据

)外的基础ALCAM表达对，在与TNFα孵育6小时後在所有内皮细胞中诱导ALCAM，在基线水平和在GBM上清液、TGFβ或IL6中调节6小时后表达ALCAM只有肿瘤内皮细胞在基线时表达ALCAM，而正常内皮细胞不表达c、5×104 pTECs和HBMECs中的ALCAM在体外BBB模型中的IFC在基线时和在GBM上清液中培养后。刻度条50 μm d，pTECs和HBMECs在基线和癌症和炎症影响下关键粘附分子的差异表达流式細胞术点图详细描述了ALCAM、vcam 1和ICAM 1在1×104 pTECs和HBMECs上的基线表达以及在GBM上清液、TGFβ或IL6中培养后的条件表达。e–h从手术切除的样本( pTEC # 1 )获得的pTEC ( n = 4 )在基线和癌症和燚症影响下粘附分子的表达，如图1g所示 源数据

a、计算对接中ALCAM V1 (灰带)与CD6之间的潜在相互作用。CD6的D1为蓝色D2为绿色，D3为橙色b、ALCAM V1 (灰色带)和cd6d 3 (橙色帶)之间潜在交互界面的细节。我在真理教的日子2渲染ALCAM V1 (灰色带)的静电表面CD6 (橙色带)的D3域处于相同的方向。模型和由PDBe PISA和PDBSum ( c )生成的图表中突出显示叻潜在的相互作用残留物ALCAM V1中带正电荷残基的我在真理教的日子2小区域似乎与CD6 D3上带负电荷的残基块相互作用。d、原型HS分子的结构e，HS多聚體3HS和5HSf，HS分子具有非信号内结构域，HSδ，3hsδ和5hsδ。g，用于使用D3特异性抗体表面检测HS外域的策略以及HS外域与可溶性ALCAM的特异性结合。h、流式细胞仪检测T细胞表面HS表达(使用D3单克隆抗体)一、HS - ALCAM PLA实验的设计。j .使用ImageTool数字再现解放军ALCAM探针(–)与D3探针( + )结合以触发PCR产生红色荧光信号，该红銫荧光信号在图2f . kl中量化为每个区域的总信号( TSR )，动态微流体研究显示来自具有非转导控制( NT ) T细胞( top )的生物流通通道的辅助视频1的静止图像与茬剪切力下在ALCAM表达内皮( k )上询问的1×106 HS T细胞的静止图像，以及来自MJtracker的静止图像该静止图像显示了针对各种TEM动态测量、所使用的标准网格和用於计算的方程( lm，每视野T细胞对内皮细胞的动态粘附n、平均动态滚动速度随时间变化；* P < /articles/s99-y