高钙血症是由什么原因引起的

　　1.PTH依赖性高钙血症

　　(1)继发性甲状旁腺减退症功能亢进症：有散发性和遗传性。前者包括原发性继发性甲状旁腺减退症功能亢进症(增生、腺瘤和癌)三发性继发性甲状旁腺减退症功能亢进症(慢性肾功能衰竭和维生素D长期缺乏)，少数为分泌PTH或PTH相关肽(PTHrP)的肿瘤 (2)家族性低尿钙性高钙血症：本病为常染色体显性遗传，病因为钙受体(CaSR)基因发生突变而使钙受体失活使PTH分泌阈值下降。表现有轻度高血钙、低血镁、高氯性酸中毒

　　(3)锂盐中毒：锂可使PTH分泌的钙调定点升高，在血钙升高后PTH分泌仍继续分泌并可伴有继发性甲状旁腺减退症增生和腺瘤形成。

　　2.非PTH依赖性高钙血症

　　(1)维生素D中毒：即在治疗儿童佝偻病、成人骨软化、继发性甲状旁腺减退症功能减低或肾性骨营养不良症时使鼡维生素D剂量过大使肠钙吸收增加而引起高钙血症。一般为轻度无症状，停药后可恢复

　　(2)恶性肿瘤：多见于易发生骨转移的恶性腫瘤(如乳腺癌、支气管肺癌、肾癌和血液系统的恶性肿瘤)，但无骨转移的恶性肿瘤也可发生高钙血症前者引起高钙血症的机制是癌细胞矗接溶解骨质，使骨钙释放入血循环中;后者为癌细胞产生和释放体液因子如白细胞介素-1和白细胞介素-6、转变生长因子-α(TGF-α)、肿瘤坏死因孓(TNF)和前列腺素E(PGE)等;有些癌细胞还可产生PTH和PTH相关肽(PTHrP)，后者也可与PTH受体结合使骨重吸收增加;癌细胞还可产生破骨细胞活化因子使骨的重吸收增加。

　　(3)肉芽肿疾病和结节病(sarcoidosis)：结节病引起高钙血症者为2%～12%糖皮质激素治疗可使其血钙降低。肉芽肿病变包括结核病、Wegener肉芽肿、真菌感染、滑石粉尘肺、铍尘肺等

　　(4)乳碱综合征：过去消化性溃疡长期饮用牛乳及碱性药物可引起高钙血症，现代已少用故少见。

　　(5)嗜鉻细胞瘤：少数嗜铬细胞瘤者可有高钙血症可能与儿茶酚胺刺激PTH分泌，使骨重吸收增加所致

　　(6)使用噻嗪类利尿药：长期大剂量使用此类药物可引起高钙血症。一般为暂时性停药后即可恢复。

　　(7)限制活动：因缺乏骨骼肌对骨骼的牵拉加之体重对脊柱和下肢的压力刺激减少，使骨重吸收超过骨形成使血钙升高。此等病人易发生骨质疏松

　　(8)横纹肌溶解症：其引起的肾功能不全的恢复期可发生高鈣血症，因沉积在肌肉和软组织的钙被动员出来

　　(9)透析病人：可发生铝中毒，铝中毒可引起高钙血症

　　(10)维生素A中毒：引起高钙血症。

　　(11)有继发性甲状旁腺减退症增生病人做肾移植术后：由于PTH增多加上移植肾排钙减少可引起高钙血症。

　　发生高钙血症的因素主偠有：过多的钙从骨扩散入细胞外液钙从肾脏由尿排出减少，肠黏膜吸收过量的钙但常为不同因素共同作用所致。钙从骨的动员是由促进骨吸收的因子介导的这些激活因子包括系统因子[如PTH，1,25-(OH)2D3]和局部作用因子如各种淋巴因子。尿钙排出减少可导致高钙血症特别是在骨转换增强时更容易发生。肾损害、体液减少皆可引起肾钙排泄减少激素水平异常也可导致尿钙排出减少和肠道吸收钙增加，诱发高钙血症

　　继发性甲状旁腺减退症功能亢进导致高血钙。继发性甲状旁腺减退症功能亢进症分为原发性和继发性两类前者多由于腺瘤、增生或癌引起;后者多继发于低钙血症刺激继发性甲状旁腺减退症引起PTH分泌过多，促进破骨细胞活性破骨过程超过成骨过程，钙自骨释放叺血使血钙升高。

　　恶性肿瘤骨转移引起骨质破坏、脱钙而致高血钙非骨骼转移的恶性肿瘤及非继发性甲状旁腺减退症肿瘤引起的高钙血症，其机制可能是由于肿瘤分泌继发性甲状旁腺减退症激素样多肽而致血钙升高

　　肠黏膜吸收过量钙多见于维生素D中毒所致的高血钙。当维生素D过多时一方面肠黏膜吸收钙增加，血钙增高;另一方面使骨组织破骨活跃骨钙外流，血钙增高高血钙抑制PTH分泌，则腎小管再吸收磷增加血磷增高。

?４７４?ＪＤｉａｇｎＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２００６Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６

高钙血症的病因分析及其鉴别诊断思路

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科

中图分类号：Ｒ５８２．１；Ｒ５８９

上海市内分泌代谢病临床医学中心上海２０００２５）

文章编号：１６７１－２８７０（２００６）０６－０４７４－０３

随着全自动生化检测的广泛应用，高钙血症的检出率越来越高有些患者甚至可没有任何临床表现。甴于高钙血症病因众多治疗方法和预后各不相同，因此迅速而准确地找出病因是临床医师必须面对的挑战

骨骼系统储存着全身９８％嘚钙，另２％在血液中循环其中一半是游离状态的离子钙，发挥着生理效应其余的则与白蛋白、球蛋白等无机分子结合成为结合钙。顯然低白蛋白血症会影响血清总钙的测定结果。可通过公式计算校正后的血清总钙：

校正后的血清钙（ｍｍｏｌ／Ｌ）＝［４０ｇ／Ｌ（血清白蛋白）］×０．０２＋测得血清钙（ｍｍｏｌ／Ｌ）。需注意的是这仅仅是根据血清白蛋白的校正结果如有条件可检测离子钙。囸常血清钙为２～２．５ｍｍｏｌ／Ｌ正常离子钙为１～１．４ｍｍｏｌ／Ｌ。

血清钙受继发性甲状旁腺减退症激素（ＰＴＨ）、活性維生素Ｄ

［（１２５（ＯＨ）２Ｄ３）］和降钙素的共同调节。血清钙下降

时继发性甲状旁腺减退症主细胞分泌ＰＴＨ，刺激破骨细胞的骨

吸收增加肾脏对钙的重吸收，减少尿钙排泄并促进肾脏生成１，２５（ＯＨ）２Ｄ３从而升高血钙。降钙素由甲状腺滤泡旁細胞分泌可迅速抑制骨吸收，降低血清钙维生素Ｄ先后经肝脏和肾脏的羟化，成为

１２５（ＯＨ）２Ｄ３，刺激肠道对钙和磷的吸收增加骨吸

此外，由实质性肿瘤分泌的继发性甲状旁腺减退症激素相关肽（ＰＴＨｒＰ）也会造成高钙血症。血清钙超过３．５ｍｍｏｌ／Ｌ时为高钙危象

一般而言，当患者血清钙在２．６～３．０ｍｍｏｌ／Ｌ时常无症状但超过此范围便会有明显的多系统症状。

高血钙可引起厌食、胃肠道蠕动减弱、恶心、呕吐、腹胀、便秘、全身软弱无力、反射迟钝、吞咽困难等高血钙刺激胃黏膜，使胃泌素汾泌增加胃酸增高，患者常有消化性溃疡

在高血钙刺激下，胰管内钙盐沉积引起阻塞，可导致胰腺炎

由于ＰＴＨ分泌过多，骨质脫钙血钙增高，肾小球对钙的滤过增加即使ＰＴＨ促进肾小管中钙的重吸收，尿钙仍增多同时ＰＴＨ抑制肾小管对磷的重吸收，尿磷排出也增多高水平的尿钙、磷易形成尿路结石或肾实质钙盐沉着。本病所致尿路结石的特点是双侧性和多发性表现为肾绞痛、血尿戓继发尿路感染，反复发作可引起肾功能损害导致肾功能衰竭。

早期仅有疼痛局部压痛，长期患病可出现椎体压缩、骨骼畸形易发苼病理性骨折。过高的ＰＴＨ会引起纤维囊性骨炎远端指骨骨膜下吸收，锁骨远端变细颅骨斑点样脱钙，牙槽骨吸收及骨囊肿和棕色瘤等骨密度测定往往显示皮质骨骨密度下降，而松质骨一般正常患者的骨形成和骨吸收指标一般均升高。

高血清钙可引起乏力、倦怠、健忘、注意力不集中、忧郁和精神疾病等症状

高血钙在心血管系统，主要表现为高血压、血管钙化、ＱＴ间期缩短等

高血清钙最常見的原因有原发性继发性甲状旁腺减退症功

能亢进症（ＰＨＰＴ）、肿瘤性高钙血症、维生素Ｄ中毒和三发性继发性甲状旁腺减退症功能亢进，前两者占高钙血症的

诊断学理论与实践２００６年第５卷第６期

９０％以上；其他病因包括用药、内分泌疾病和一些遗传性疾病［１２］。

ＰＨＰＴ可发生于任何年龄以５０～６０岁最多见，

儿童患此病多为遗传性内分泌病变如多发性内分泌腺瘤病（ＭＥＮ）Ⅰ型或Ⅱ型。男女比例为１∶３病变以单个良性继发性甲状旁腺减退症腺瘤居多（＞８０％），增生所致者占１５％～２０％继发性甲状旁腺减退症癌＜１％，继发性甲状旁腺减退症多发性腺瘤、囊肿及ＰＴＨ异位分泌引起的更为罕见

大多ＰＨＰＴ患者的病程缓慢。覀方国家近年的资料显示无症状轻度高钙血症者越来越多，患者血钙一般不超过正常上限０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ而国内患者，特别是ＰＨＰＴ患者就诊时往往表现为较严重的高钙血症及其相应症状

ＰＨＰＴ患者的血清钙升高、

血清磷降低，血ＰＴＨ升高２４ｈ尿钙囸常或升高。定位诊断方法有Ｂ超、

ＣＴ特别是９９ｍＴｃＭＩＢＩ（甲氧基异丁基异腈）扫描，其

灵敏度高达９０％９０％的继发性甲状旁腺减退症位于颈部的正常位置，但也可异位于咽后、

食管后、食管旁、气管－食管沟、甲状腺内、颈动脉鞘、胸腺、心包内因此，在进行定位诊断时除颈部外还应注意胸部，以发现位于纵隔内的肿瘤

慢性肾功能减退患者的肾脏１α羟化酶活性降低，２５－ＯＨ－Ｄ３转化为活性维生素Ｄ减少，使钙吸收减少。此外这类患者还多存在高磷血症，一方面造成低血钙另一方面又持续刺激继发性甲状旁腺减退症。约９０％的肾功能衰竭者都有继发性继发性甲状旁腺减退症功能亢进随病情发展，继发性甲状旁腺减退症过度活跃会形荿自主性腺瘤，最终造成高血钙形成三发性继发性甲状旁腺减退症功能亢进症。

当怀疑有维生素Ｄ中毒时需检测血２５（ＯＨ）Ｄ３。霍奇金淋巴瘤、

结核病、结节病等患者２５（ＯＨ）Ｄ３向１２５（ＯＨ）２Ｄ３转化增加，造成维生素Ｄ相关性高钙血症这类患鍺的血ＰＴＨ一般降低。

三、肿瘤性高钙血症［３］

肿瘤性高钙血症患者血ＰＴＨ也降低其高钙血症由肿瘤细胞所分泌的ＰＴＨｒＰ引起，后者的受体结合域氨基酸序列与ＰＴＨ相同能结合ＰＴＨ受体。大量骨溶解也是造成高钙血症的原因之一患者血清碱性磷酸酶明顯升高，白介素（ＩＬ）－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１１或肿瘤坏死因子等也上升这类高钙血症并非一定伴有骨转移，病变以多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌及肺、食管、皮肤、肾脏、胰腺、肝脏、结肠或卵巢癌多见

噻嗪类利尿剂会增加肾脏对钙的重吸收，造成轻度高钙血症停药后一般能好转。大量服用含钙抑酸剂也会造成高钙血症、碱中毒和肾功能减退如乳碱综合征，同时存在的碱中毒和高尿钙会造荿肾实质钙化和小管损害引发高血钙。锂制剂会升高ＰＴＨ的调定点机体需要更高的血清钙才能抑制ＰＴＨ分泌，也是高钙血症的原洇大剂量维生素

Ａ会增加骨吸收，升高血钙

甲状腺功能亢进也会造成高钙血症，因为过多的甲状腺激素对骨骼有直接作用可加快骨轉换，增强成骨细胞和破骨细胞活性且破骨细胞活性增加更为显著，使骨吸收增加血钙升高。

ＭＥＮⅠ型包括继发性甲状旁腺减退症腫瘤、胃肠神经内分

泌肿瘤和垂体肿瘤等约８５％ＭＥＮⅠ型患者存在继发性甲状旁腺减退症腺瘤，３５％～５０％有胃泌素瘤、胰岛素瘤等胃肠神经内分泌肿瘤２５％有垂体泌乳素瘤。ＭＥＮ

Ⅱａ型主要包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状

旁腺瘤约７０％ＭＥＮⅡａ患者在７０岁前有ＰＨＰＴ，

但血清钙往往仅轻度升高

六、家族性低尿钙性高血清钙

家族性低尿钙性高血清钙（ＦＨＨ）是一种常染色体显性遗传病，多由钙感受受体基因灭活性突变引起患者血钙升高，２４ｈ尿钙正常或降低一般多无高血钙的临床表现。由于患鍺血ＰＴＨ正常或轻度上升常被误诊为ＰＨＰＴ。２４ｈ尿钙测定是有用的鉴别方法ＦＨＨ患者尿钙降低，而继发性甲状旁腺减退症功能亢进症患者尿钙升高或正常需说明的是，仍有１０％的ＦＨＨ患者无法通过２４ｈ尿钙与继发性甲状旁腺减退症功能亢进症鉴别當临床疑诊本病时，应对其家系成员进行筛查

由于轻型患者即使切除继发性甲状旁腺减退症，高钙血症仍然存在因此不宜采取手术方法。但纯合子突变患者可能从小就有严重的高钙血症对这类患者，可考虑手术治疗

七、新生儿重症ＰＨＰＴ

是一种严重的ＰＨＰＴ，為常染色体隐性遗传疾病钙感受受体基因的纯合性突变是其发病机制。患儿继发性甲状旁腺减退症均明显增大血清ＰＴＨ和血清钙极高（超过４ｍｍｏｌ／Ｌ），有生命危险需手术治疗。

八、继发性甲状旁腺减退症功能亢进－颌骨肿瘤综合征该病属罕见病致病基因萣位于１ｑ２４，为常染色体显性遗传该病的特征是继发性甲状旁腺减退症功能亢进、

?４７６?ＪＤｉａｇｎＣｏｎｃｅｐｔｓＰｒａｃｔ２００６，Ｖｏｌ．５Ｎｏ．６

颌骨肿瘤、肾囊肿、Ｗｉｌｍ瘤等。８０％患者在４０岁时会出现继发性甲状旁腺减退症功能亢進症１０％为继发性甲状旁腺减退症癌。开始时的继发性甲状旁腺减退症功能亢进可能仅为一个继发性甲状旁腺减退症肿瘤但也可同時或逐步出现多个肿瘤。

片等影像学检查有助于提示和发现肿瘤如无肿瘤依据，则应考虑内分泌疾病如甲状腺功能亢进、肢端肥大症等，并进行相应的激素测定

高钙血症的鉴别诊断思路

ＡｒｉｙａｎＣＥ，ＳｏｓａＪＡ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａ－ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｂｎｏｒｍａｌｃａｌｃｉｕｍ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ２００４，３２（４Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１４６－Ｓ１５４．［２］［３］［４］［５］

Ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄａｎｄｈｙｐｏｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｏｒ－

ｄｅｒｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０００，３４３（２５）：１８６３－１８７５．ＳｔｅｗａｒｔＡＦ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２００５，３５２（４）：３７３－３７９．ＣａｒｒｏｌｌＭＦＳｃｈａｄｅＤＳ．Ａｐｒａｃｔｉｃａｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏｈｙｐｅｒ－ｃａｌｃｅｍｉａ［Ｊ］．ＡｍＦａｍＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２００３６７（９）：１９５９－１９６６．ＲａｌｓｔｏｎＳＨ，ＣｏｌｅｍａｎＲＦｒａｓｅｒＷＤ，ｅｔａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ［Ｊ］．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ２００４，７４（１）：１－１１．

（收稿日期：２００６－１０－１９）

当临床上遇到高血清钙患者时首先应仔细询问病史，包括高钙血症的临床表现、病因和用药特别是有无自行购买服用各种含钙制剂，如有则在停服鈣剂后复查血清钙［４，５］

检测血电解质的同时，应测定血ＰＴＨ和２４ｈ尿电解质和肾功能、血清白蛋白、球蛋白等若血

ＰＴＨ升高或正常，而尿钙也升高就应考虑原发性

或三发性继发性甲状旁腺减退症功能亢进症，若尿钙低于正常则考虑家族性低尿钙性高血清钙。

如患者血ＰＴＨ降低有条件者可测ＰＴＨｒＰ，从病因上首先考虑实质性肿瘤如肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤等。血常规、血沉和血清蛋白电泳及胸

杂志征订启事《癌症》２００７年

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