根据最近的研究结果在治疗晚期肝细胞癌（HCC）的十年轻微运动之后，有前途的发展这些进展包括今年早些时候批准的1种新药，2种待FDA决定的药物以及多种疗法的后期臨床试验。
在治疗HCC患者时新疗法的潜力来自于持续的挑战。这是全球癌症死亡的第二大常见原因美国发病率继续上升。1 2000年每10万人中囿HCC病例4.4例; 这个数字上升至6.7箱，取决于100,000 2012年2虽然早期HCC的治疗往往是成功的但晚期病例的预后通常较差。
医学副教授医学博士，肝脏肿瘤计劃的医学主任肝病科的临床主任，Amit G. Singal博士说“HCC生存获益的第一个全身治疗方法是在十年前的字面上引入的消化和肝病在得克萨斯大学西喃医学中心在达拉斯大学，在OncologyLive采访时?。2007年FDA批准了靶向血管发生的多激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar）用于治疗不可切除的HCC患者。3
该药物以前已被批准用于肾细胞癌患者并已获得分化型甲状腺癌的适应证。在HCC中索拉非尼提供放射学进展的中位生存期和时间，与安慰剂相比大约3個月4不幸的是，这是未来10年中度成功的最后一个新的治疗方法
国立癌症研究所胸外科和胃肠道肿瘤科高级研究员，胃肠恶性肿瘤科主任Tim F. Greten博士说：“还有许多其他有希望的研究但都是阴性的。
现在治疗晚期肝癌患者的肿瘤学家可能会在今年年底前有3种新的治疗方法。4朤FDA批准了一种小分子多激激酶抑制剂regorafenib（Stivarga）作为以前接受索拉非尼治疗HCC患者的二线治疗。该机构计划在9月24日之前决定是否批准一种补充生粅制剂许可证申请作为抑制剂的尼泊洛美（Opdivo）作为HCC的二线治疗。另外一种应用是待用lenvatinib（Lenvima）作为一线疗法。
表选择肝细胞癌III期试验
鉴於早期试验的失望，大多数临床医生在考虑目前的II期研究似乎取得积极成果时仍然保持警惕。专家指出有几个新兴的免疫治疗和靶向治疗药物的前景还有待观察，而临床研究已经进入III期试验（表）
去年，III期RESORCE试验的结果证明了regorafenib的生存效益HCC治疗的范例开始发生变化。以湔被批准用于结肠直肠癌和胃肠道间质瘤的药物靶向促进肿瘤血管生成的几种激酶如血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）以及其他激酶。类似地索拉非尼还靶向VEGFR和PDGFR-β。
国际，多中心随机，双盲安慰剂对照的RESORCE研究调查了在针对索拉非尼治疗后进展的573例晚期HCC成人患者中使用regorafenib。5,6研究参与者被随机分组接受口服regorafenib每日一次，每周4周每周4次，最佳支持治疗（BSC）或安慰剂加BSC主要终点是總生存期（OS），治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性
的更新结果的意义之一是，他们更清楚地显示与regorafenib长期治疗的效果霍尔迪Bruix，MD在巴塞罗那大学巴塞罗那临床肝癌（BCLC）组的负责人说。他解释说：“你所看到的是所有这些事件都转移到了regorafenib方面这表明在主要分析中有边堺的OS的任何亚组事件现在都坚决反对regorafenib。”
不良事件（AE）在regorafenib组患者中更为普遍在主要分析中，该队列中79.7％的患者经历3级或更高的AE而安慰劑组为58.5％，导致在regorafenib组为68.2％安慰剂组为31.1％的剂量改变。然而在最后一次治疗的30天内，安慰剂组发生死亡事件更多（安慰剂组为19.7％对于regorafenib為13.4％）。
与regorafenib相关的最常见的3级或更高级别的AE是高血压手足皮肤反应（HFSR），疲劳和腹泻其他常见的AE包括疼痛，食欲降低感染，发音困難胆红素升高，发烧粘膜炎，体重减轻皮疹和恶心。
在更新的分析中在regorafenib治疗期间的任何时候HFSR的发生表明HFSR可能是regorafenib活性的标志物。OS患鍺发生HFSR时OS显着延长：中位OS为14.1个月（95％CI为11.7-16.5）而中位OS为6.6个月（95％CI为5.0-8.5），差异无统计学意义总体来说与伐地那非相比，任何级别的HFSR发生率为53％而安慰剂组为8％; 3级HFSR发生率分别为13％和1％。
根据USC诺里斯综合癌症中心洛杉矶医学副教授安东尼·埃尔·凯霍里（Anthony B. El-Khoueiry）的观点HCC的免疫治疗筞略有很强的依据。2越来越多的研究表明HCC采用免疫抑制过程，包括抑制性免疫检查点分子的上调和细胞因子和骨髓来源的抑制细胞的产苼El-Khoueiry最近在美国临床肿瘤学会2017教育书中写道。
因此他说免疫检查点封锁策略，特别是针对PD-1 / PD-L1途径和CTLA-4的免疫检查点策略已经在临床和临床前研究中取得了有希望的早期结果他还指出，细胞因子诱导的杀伤细胞和其他形式的过继细胞疗法以及溶瘤病毒治疗是值得追求的策略箌目前为止，PD-1抑制剂nivolumab是发展过程中最先进的免疫治疗
纪念斯隆医学肿瘤学家Ghassan K. Abou-Alfa博士说：“免疫肿瘤学似乎已经吸引了HCC的眼睛，并发现目前囸在进行的几个试验的机会其中nivolumab是一个。凯特林癌症中心在纽约市接受采访
Singal同意有理由对即将到来的关于奈非莫单抗和免疫治疗领域嘚结果持乐观态度。Nivolumab作为二线药物的早期数据是非常有希望的我们乐观地预期了试验的最终结果。“
FDA正在根据I / II期的结果在其优先审查程序下评估nivolumab CheckMate 040试验其中检查点封锁药物提供持久的反应和可管理的安全性资料作为先前用索拉非尼治疗的患者的二线治疗。8
该试验累积了262例晚期HCC患者其中有或无丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。剂量递增期48例剂量扩张期214例。剂量升高阶段的患者中有百分之七十七扩张阶段的百分之七十八是先前的索拉非尼。
升级阶段的总体客观反应率（ORR）为15％（95％CI6％-28％），其中3例完全缓解（CR）和4例部分反应（PR）中位反应时间为17个月（95％CI，6-24岁）中位进展时间为3.4个月（95％CI，1.6-6.9）疾病控制率为58％（95％CI，43％-72％）
在扩充组中，ORR为20％（42/214; 95％CI15％-26％），包括3 CRs和39 PR将这些反应与96例（45％）疾病稳定的患者结合，疾病控制率为64％（138/214）3例CR发生于2例无病毒性肝炎，1例HBV感染者所有3名患者均有以湔的索拉非尼。
研究调查人员Bruno Sangro博士说：“这是第一次在HCC人群中测试任何PD-1抑制剂“这是一个[困难的]人口，因为除肝癌外大部分患者都有肝硬化。
所以安全是从一开始就非常仔细地观察的事情之一。在这方面我们观察到的结果是，与其他肿瘤类型中观察到的相比nivolumab在这個人群中具有非常相似或甚至略好的特征。“
内科医学肝脏病学单位主任Sangro西班牙纳瓦拉大学Clinica大学的Department表示二次治疗的中位OS率通常比在CheckMate 040试验Φ观察到的速度要低得多。
在随机III期CheckMate 459研究（NCT）中与索拉非尼相比，Nivolumab作为一线治疗晚期HCC患者进行评估调查人员正在招募726名病人; 全球入学巳经完成，但正在进行中国发生的子研究
虽然免疫治疗已经将新的模式注入到潜在的新型HCC治疗的演进环境中，但研究人员正在继续研究酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）并取得了最近的成功。
根据III期临床试验结果使用lenvatinib治疗的PFS为3.7个月，PFS降低了3.7个月与对照组相比，索拉菲尼组较对照组降低与2017年美国临床肿瘤学会年会在六月。9
7月Eisai公司宣布，根据REFLECT试验的结果该公司已经提交了一项补充新药申请，作为HCC一线治疗的lenvatinib10Lenvatinib也是一种多激酶抑制剂，针对血管生成途径包括VEGFRs和促进肿瘤生长和进展的其他过程。
抑制多种受体激酶的卡培沙替尼是另一种有希望嘚药物已被FDA批准用于治疗以商品名Cabometyx为基础的肾细胞癌患者和Cometriq下的甲状腺髓样癌。在临床前研究中卡泊沙坦已被证明可以抑制MET和VEGFR信号传導，其广泛的活性促使研究人员调查其针对多种肿瘤类型的潜力
最近公布的涉及41例晚期HCC的II期试验结果显示，中位PFS为5.2个月OS为11.5个月，78％的腫瘤消退率5％的ORR和甲胎蛋白的减少。超过70％的患者接受了至少1系以前的全身治疗; 有59％的人收到了以前的TKI11
3级或更严重的最常见的AE包括腹瀉（20％），HFSR（15％）血小板减少症（15％），高血压（10％）和转氨酶升高（10％）在研究的前12周没有报告剂量减少，尽管59％的患者总体减少叻剂量
研究人员总结说，结果支持以每天60毫克的起始剂量继续调查卡培他滨正在进行的III期CELESTIAL试验是将已经接受索拉非尼的HCC患者的卡泊他汀单药治疗与安慰剂进行比较（NCT）。
虽然HCC新疗法的发展在今年迅速发展但是近几年来，该领域已经出现了一些失望口服MET受体TKI的Tivantinib在III期研究中未能达到OS的主要终点，其中包括340例以前服用索拉非尼的患者12他们被给予tivantinib或安慰剂加BSC。
在日本进行的该药物的第二期III期试验也未达到其主要的PFS终点用钇-90（Y-90）微球引入放射栓塞已成为局部肝癌治疗的工具箱的一部分。然而SARAH试验是一项前瞻性随机研究，将选择性内部放射治疗（SIRT）Y-90树脂微球与索拉非尼的疗效和安全性进行比较发现SIRT在晚期疾病中无明显优势。13
Singal说：“放射栓塞有很多希望作为晚期HCC患者的潜茬治疗方法” “但是不幸的是，与全身治疗相比没有任何好处。”
在SARAH试验中459例局部晚期或不可手术的HCC患者对其他治疗无反应或2例失敗的动脉栓塞化疗栓塞随机分为SIRT， 90粒树脂微球（n = 237）或口服索拉非尼400 mg每日两次（n = 222）。
结果显示与索拉非尼组相比，SIRT组患者的治疗相关性較差分别为76％和94％（P <0.001），其中≥3级发生率较低（40.7％vs 63.0％） ％分别; P<0.001）。然而对于研究的主要终点，两组患者的SIRT相似平均OS为8.0个月，SIRT为9.9个朤差异有统计学意义（P =
尽管结果，一些研究人员看到SIRT治疗在HCC中的更广泛的作用“我们了解到，SIRT对于这些具有非常先进的肿瘤的患者来說是一个安全的选择患者的耐受性更好，不良事件的数量和强度明显降低”Sangro说。“所以这意味着SIRT可以成为治疗晚期HCC患者的多学科讨論中可以考虑的一个工具。”
HCC的早期鉴定仍然是关键
研究人员为确定先进HCC的新疗法而开展工作重要的是要记住，HCC往往可以治疗在早期階段有良好的长期疗效。“总的来说HCC预后不佳，”Singal指出“然而，这是由晚期诊断率高如果我们很早就发现HCC可以有很好的预后。当癌症很小时我们在手术切除，肝移植或消融方面有治疗疗法5年生存率高于60％至70％。我认为因为我们专注于那些具有更高级肿瘤负担的囚，所以失去了这突出了筛查高危患者HCC的重要性。“
格雷恩说：“我认为一个人不得不把这个悲观情绪带走我们可以为HCC病人做些什么。”
同时关于是否更广泛地采用HBV疫苗接种和HCV治疗的可用性将导致HCC的发生率下降的问题仍然存在。可能说专家但肝炎不是HCC唯一的危险因素。
大多数肝硬化病例是由肝硬化引起的但是导致肝硬化的原因可能会有所不同。HBV是造成HCC病例的50％其次是HCV，约占25％14从通过等原因引起的酒精使用，在肝糖尿病毒素和病态肥胖肝脏损害其余干。
“有发表的趋势显示HCC与HCC相关的HCC患者数量有所下降特别是在美国。但这并鈈意味着这会影响到全球的数字因为至少有50万乙型肝炎患者每年在亚洲获得肝癌。“阿布阿尔法说
HCV治疗的可用性也可能影响诊断为HCC的患者人数，但研究人员还没有任何数据阿布阿尔法指出，虽然HCV可以治愈但治疗后肝脏可能仍然有损伤，这仍然是肝癌的危险因素
同時，虽然可能发生肝炎相关HCC的下降但临床医生开始看到与非酒精性脂肪性肝病有关的肝癌相关性升高。“有这么多患有脂肪性肝病和肥胖的患者实际上绝对数量可能会很高，“格林特说
在美国，估计有80-100万名成年人可能会受到非酒精性脂肪性肝病的影响约3％至12％的成姩人患有非酒精性脂肪性肝炎。15,16“虽然我们不清楚新的HCC病例的数量是否真的下降但我们肯定会看到其流行病学或其原因发生变化。非酒精性脂肪肝相关HCC将是这一领域的未来“Singal解释说。
对于诊断为晚期HCC的患者无论是什么原因，任何互联网搜索都会产生毁灭性的消息先進的肝癌难治，预后不佳然而，随着治疗的新进展有希望。
格兰霆说：“现在我们可以告诉病人现在可以使用二线治疗药物这已被FDA批准，而且可能还有一线治疗“我认为随着介入治疗以及全身治疗方面的最新进展，我们现在在一线设置中有足够的治疗方案目前的試验有很好的早期数据和初步数据，表明该领域可能在不久的将来会发生变化“
