劳拉替尼3922（Lorbrena) Lorlatinib哪里的药店有？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-09-17 06:04 标签： 劳拉替尼

　据辉瑞方面透露今年2月份向FDA提出的一款肺癌新药--劳拉替尼3922（Lorlatinib）的上市申请将在近期揭晓结果。该*是辉瑞开发的又一款靶向ALK的潜在重磅肺癌*早在去年4月份就获得了FDA的突破性疗法认证，在今年2月还成功获得了FDA的优先审评资格
近日，辉瑞又报道了劳拉替尼3922（Lorlatinib）的GMP合成工艺开发诸多看点，下面让我们一起来先睹为快
辉瑞肺癌新药劳拉替尼3922有望近期上市
我们知道，肺癌是影响人类健康的首大癌症疾病其中，非小*肺癌（NSCLC）又占肺癌发病總数的85%ALK阳性肺癌是非小*肺癌中重要的一类，约占3%-5%因此，近年来很多*开发人员和企业都在针对ALK这一重要靶点开发*也取得了很大的进展。
目前美国FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼以及Brigatinib等多个*用于ALK阳性非小*肺癌*的*。克唑替尼（crizotinib）是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向*该*的上市极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的*状况，*有效率高达75%据悉，克唑替尼是肿瘤*研发史上最快速的*之一2011年在美国上市后引起轰动，茬靶向*开发中也堪称典范
最近几年，又不断有多个疗效好、*低的新型ALK抑制剂相继获批比如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。像艾乐替尼（Alectinib）的*有效率已经达到了82%可见靶向ALK进行*这一疗法的可靠性。但由于非小*肺癌（NSCLC）不断出现新的耐药性研发人员一直没有停止过对新型ALK抑制剂的开发。
劳拉替尼3922（Lorlatinib）就是辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效，而且由于其血脑屏障通透性高，对發生*系统转移的非小*肺癌认可发挥较好的效力因此，加快推进劳拉替尼3922（Lorlatinib）上市对辉瑞来说有着广阔的市场前景，而对于*来说也是一種福音
近日，为加快推进劳拉替尼3922（Lorlatinib）的上市及满足未来市场需求辉瑞开发并报道了劳拉替尼3922（Lorlatinib）GMP合成工艺。接下来我们一起来看一看工艺开发历程
劳拉替尼3922（Lorlatinib）的初始合成路线如图二所示，该路线使用芳基胺化合物2为原料通过与溴代化合物3耦合得到中间体4，中间體4经过酯的水解后得到羧酸化合物5脱去Boc保护基后即可得到前体化合物6，最后经过分子内酰胺化反应即可得到劳拉替尼3922（Lorlatinib）但研究人员指出，该工艺存在诸多问题包括：1.第一步反应中会产生化合物2自身耦合副产物；2.第二步反应中会产生氰基水解副产物；3.缺乏固体中间体來进行原料药的质量控制；4.从安全方面考虑，HATU不利于大规模生产；5.合成中需要用到3步硅胶柱层析
辉瑞肺癌新药劳拉替尼3922有望近期上市
图② 劳拉替尼3922（Lorlatinib）初始合成路线
基于以上路线存在的问题，辉瑞公司开发了图三所示劳拉替尼3922（Lorlatinib）的公斤级生产工艺路线该工艺改用双Boc保護的芳胺硼酸酯化合物9为原料与化合物3进行耦合得到中间体10，从而成功避免了初始工艺中产生原料自身耦合副产物的情况；脱去Boc保护基后研究人员使用了TMSOK替代NaOH进行酯基水解，成功避免了氰基水解的问题；而且研究人员通过对分子内酰胺缩合条件的优化，使该步骤产率从29%提升到了56%
辉瑞肺癌新药劳拉替尼3922有望近期上市
图三 劳拉替尼3922（Lorlatinib）公斤级生产工艺路线
劳拉替尼3922（Lorlatinib）是一款极具市场潜力的新型肺癌*，其夶规模生产工艺的成功开发为未来市场工艺提供了强有力的保障由于前期*研究取得的优秀数据，以及市场的迫切需求相信劳拉替尼3922（Lorlatinib）很快就会通过FDA的上市批准，让我们静待佳音

　　  劳拉替尼3922Lorbrena(lorlatinib)是一种激酶抑制剂适用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其疾病已在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病方面取得进展; 戓alectinib作为第一种ALK抑制剂治疗转移性疾病; 或ceritinib作为第一种ALK抑制剂治疗转移性疾病

　　劳拉替尼3922Lorbrena的常见副作用包括：液体潴留(水肿)，四肢麻木和刺痛认知效应(记忆或注意力问题)，呼吸急促疲劳，体重增加关节疼痛，情绪影响(攻击性激动，焦虑抑郁，兴奋烦躁，躁狂凊绪波动，性格改变压力，自杀意念)腹泻，头痛咳嗽，恶心肌肉疼痛，头晕视力问题，皮疹便秘，背痛四肢疼痛，呕吐訁语问题，发热上呼吸道感染，和睡眠问题

　　每日口服100毫克，基于症状和经历的副作用可能需要减少剂量

　　劳拉替尼3922Lorbrena(lorlatinib)对胎儿可能是致命的，建议在服用此药时避免怀孕和哺乳

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