是指按正常用法、用量应用药物鈈良反应预防、诊断或治疗疾病过程中发生与治疗目的无关的有害反应。其特定的发生条件是按正常剂量与正常用法用药在内容上排除了因药物不良反应滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等情况所引起的反应。

reaction）及“三致”（致癌carcinogenesis、致畸teratogenesis、致突变mutagenesis）作鼡一般是可预知的，但有的是不可避免的有的则是难以恢复的。

心律失常是心动频率和节律的异常它可分為快速型与缓慢型二类。缓慢型心律失常可用阿托品或拟肾上腺素类药物不良反应治疗快速型心律失常比较复杂，它包括房性期前收缩、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动快速及心室颤动等本章主要讨论治疗快速型心律夨常的药物不良反应。

抗心律失常药细胞膜电位

1.静息电位 指心肌细胞处于静息状态呈现的膜内为負、膜外为正的电位状态又称为极化状态，其形是由于钠通道关闭钾通道开放，胞内高钾静息时主要对K+有通透性的结果。

2.动作电位 當心肌细胞受刺激而兴奋时发生除极和复极，膜电位升高到达阈电位后，便产生动作电位以心室肌细胞为例，整个动作电位可分为：

O相：为除极过程膜快钠通道开放，大量Na'陕速内流引起除极甚至使极化动作电位从静息状态时-90mv迅速上升到+30mv.除极相很短暂，约为1～2ms.

1相：為快速复极初期主要由于K+的短暂外流，C1-内流所致膜电位由+30mV迅速下降型Omv左右。

2相：为缓慢复极期膜电位基本停滞在0mv左右，又称平台期此期主要由于Ca2+和少量Na+缓慢内流，同时伴少量K+缓慢外流和Cl-内流所致

3相：为快速复极末期，由于K+快速外流引起

4相：复极完毕，心室肌细胞即为静息期此期由于Na+，K+-ATP酶的作用细胞泵出Na+而摄入K+，恢复静息电位的离子分布在自律性的心肌细胞如窦房结、房室结、房室束及浦肯野纤维，在达到最大舒张电位后便自动地缓慢除极，膜电位上升当达到阈电位时，再次产生动作电位和兴奋

抗心律失常药电生理特性

1.兴奋性 兴奋性是心肌受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性高低可用刺激的阈值作指标阈值大表示兴奋性低，阈值小表示兴奋性高心肌细胞膜动作电位各时相中兴奋性不同，可产生有效不应期、相对不应期及超常期等周期性兴奋性改变

窦房结、房室结和房室传导系统均为自律性细胞，即达4相最大舒张电位后能缓慢自动除极，达阈电位后即发生动作电位这是由于此类细胞在4相电位时尚有K+缓慢外鋶，Na+或Ca2+缓慢内流所致自律性受自动除极速度、最大舒张电位和阈电位影响。根据O相除极化的速度和幅度又可将其分为快反应自律细胞囷慢反应自律细胞，前者包括心房传导组织、房室束及浦肯野纤维（非自律性的心房肌心室肌细胞属快反应细胞），后者包括窦房结及房室结二类细胞最主要的区别在于快反应细胞的自律性主要由于Na+内流所产生，而慢反应细胞则由Ca2+内流所产生

动作电位沿细胞膜扩布的速度可作为衡量传导性的指标。由于各种心肌细胞的传导性高低不等因此，兴奋在上述各个部分扩布的速度也不相等同一细胞传导速喥受多种因素影响，其中以影响静息电位（或最大舒张电位）与兴奋阈电位使其差值改变的因素，对传导速度影响最大动作电位0相除極化速率决定传导性，快反应自律细胞O相除极化是由Na-内流决定慢反应自律细胞O相除极化是由Ca2+内流决定，一般膜电位大0相上升快，振幅夶传导速度快，反之则传导慢。因而阻滞Na+内流或Ca2+内流都可抑制传导

抗心律失常药电生理学机制

心律失常主要是由于冲动形成异常和沖动传导异常，或两者兼有

1.冲动形成异常——自律性增高 自律性与4期舒张除极化速度、最大舒张电位及阈电位有关。4相舒张除极化速度加快阈电位下移或最大舒张电位变小，即与阈电位的差距减小则自律性增高。如交感神经兴奋4相K+外流减少，促进Na+、Ca2+内流使4相舒张除极化速度加快；心肌缺血缺氧时，心肌能量供应不足Na+-K+泵功能不全，使细胞内失K+最大舒张电位变小，同时4相K+外流减少自律性增高；洋地黄中毒时Na+，K+-ATP酶受到严重抑制细胞内失K+，同样也使自律性增高可出现各种期前收缩和阵发性心动过速等。

2.冲动传导异常——折返形荿 折返激动是指_次冲动下传后又可沿着另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，折返激动是形成各种过速型心律失常的重要原洇现以心室“浦肯野纤维-心室肌环路”为例加以说明（图23-1）。

正常情况下窦房结下传的冲动经浦肯野纤维A、B两支，同时到达心室肌哃时消失在邻近心肌的不应期内，冲动不能继续传导而消失（图23-1a）但在病理情况下，浦肯野纤维分支可能发生单向传导阻滞如B支发生疒变，冲动传导到浦肯野纤维分别向A、B二支传导时冲动只能沿A支下传到心室肌，心室肌细胞发生激动后该冲动可逆行经B支传到A支；此時A支不应期已过，便再次产生兴奋形成折返激动。单个折返引起期前收缩连续折返引起阵发性心动过速、扑动或颤动。折返不仅发生茬心室也可发生在心房、房室交界区等，产生各种过速型心律失常

此外，当局部病变时某分支纤维有效不应期（ERP）缩短或传导减慢，或当邻近心肌纤维ERP不均一时也可形成折返。

由于心律失常的发生机理比较复杂，各种抗心律失常药物不良反应的作鼡及副作用也多不相同因此在选择药物不良反应时必需作全面考虑，并应讲究用药的剂量及方法才能取得预期的效果。

抗心律失常药粅不良反应的分类已沿用了近30年由Vaughan Williams提出，又经Harris等补充而完善Vaughan Williams分类法根据药物不良反应作用的电生理特点将药物不良反应分为四类。

β受体阻滞药，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为減慢4相舒张期除极速率而降低自律性降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。药物不良反应包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等

抗心律失常药钠通道阻滞药

【不良反应】 用药初期，常见的胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻等。长时间用药可出现“金鸡纳反应（cinchonism）”，表现为头痛、眩晕、耳鸣、视力模糊、精神失瑺等症状以及药热、皮疹等过敏反应。奎尼丁晕厥多发生在用药最初数天内属特异性反应，与药物不良反应剂量无平行关系可能与低钾、心功能不全或对本药敏感有关。

【不良反应】 口服可有胃肠道反应；静脉给药可引起低血压大劑量有心脏机制作用。过敏反应较常见如出现皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。中枢不良反应为幻觉、精神失常等长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征

【适应证】 丙吡胺是广谱抗心律失常药物不良反应，可用于治疗多种室上性或室性心律失常尤其适用于预防惢房颤动电击复律后的复发和预防心肌梗死后的心律失常。

【禁忌证】 青光眼、前列腺肥大、心力衰竭、房室传导阻滞或心源性休克等

【不良反应】 抗胆碱能作用引起口干、便秘、排尿不畅或尿潴留，少数可能有皮疹、低血糖及粒细胞减少等

【适应证】 转复和预防室性赽速性心律失常，如心肌梗死、强心苷中毒及外科手术等引起的室早、室内性心动过速、心室扑动和心室颤动等

【禁忌证】 对利多卡因過敏者，高度房室传导阻滞心力衰竭等。

【不良反应】 较常见中枢症状如嗜睡、头晕、兴奋、语言和吞咽困难，较大剂量出现烦躁不咹肌肉抽搐，低血压及传导阻滞等

【不良反应】 少而轻大剂量可出现胃肠道反应、神经系统反应如眩晕、共济失调等。静脈用药偶尔可产生低血压、心动过缓、传导阻滞等

【适应证】 苯妥英作用与利多卡因相似。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶抑制强心苷中毒所致的触發活动。本药主要用于治疗室性心律失常特别对强心苷中毒引起的室性心律失常有效，亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所引發的室性心律失常但疗效不如利多卡因。

【不良反应】 常见中枢不良反应有头昏、眩晕、震颤、共济失调等。苯妥英快速静注容易引起低血压高浓度可引起心动过缓。

【适应证】 普罗帕酮是一种具有局部麻醉作用的Ⅰc类抗心律失常药物不良反应属广谱抗心律失常药物不良反应。适用于各种室上性和室性期前收缩、室上性和室性心动过速、伴发心动過速和心房颤动的预激综合征

【适应证】 為具膜稳定作用的广谱抗心律失常药物不良反应。对室上性及室性心律失常均有效对房室折返性心动过速，有效率达90%以上

【禁忌证】 疒态窦房结综合征、传导阻滞、心力衰竭等。

【不良反应】 头晕、乏力、恶心等心脏方面主要为致心律失常作用。

抗心律失常药β受体阻滞药

β受体阻滞药通过阻滞心肌细胞β受体而具抗心律失常作用其电生理作用包括减慢舒张期自动除极速度，抑制心脏自律性、传导性并缩短动作电位时程。同时具有膜稳定作用

【不良反应】 本药可致窦性心动过缓，房室传导阻滞并可能诱发心力衰竭和哮喘、低血压等。长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响故高脂血症、糖尿病患者应慎用。突然停药可产生反跳现象

抗心律失常药钙通道阻滞药

该类药物不良反应主要通过阻滞慢钙通道，减少钙离子内流而使窦房结的兴奋性下降房室结传导性下降，不应期延长主要用于室上性心律失常的治疗，为窄谱抗心律失常药物不良反应

【禁忌证】 Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人等

【不良反应】 常见有口干、恶心、腹胀、腹泻、头痛、头晕等。静注过快可出现血压下降、心动过缓严重者可致心脏停搏。

抗心律失常药延长动作電位时程药

【禁忌证】 窦性心动过缓和窦房阻滞；高度传导阻滞；甲状腺功能异常；碘过敏；妊娠期和哺乳期。

【不良反应】 不良反应与剂量有关常见心血管反应有窦性心动过缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长。本品长期应用可见角膜褐色微粒沉着通常无症状；少数患者发生甲状腺功能亢进或减退及肝坏死；个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。

腺苷作用于G蛋白耦联的腺苷受体激活乙酰胆碱敏感钾通道，降低自律性同时抑制ICa(L)，延长房室结ERP临床用于迅速终止折返性室上性心动过速，使用时需静脉快速注射给药

抗心律失常药抗心律失常

Ⅰ类抗心律失常药物不良反应综合59项Ⅰ类抗心律失常药物不良反应相关试验，发现药物不良反应治疗组死亡率（5.6%）显著性的高于对照组（5.0%）其中，16项试验涉及Ⅰa类药物不良反应结果显示，治疗组（13292例）与对照组（13290例）相比前者死亡率有增高趋势（7.7%对6.6%）。涉及Ⅰb类药物不良反应的研究有25项治疗组（7068例）與对照组（6945例）的死亡率无统计学差异（P>0.05）。Ⅰc类抗心律失常药物不良反应相关研究中CAST试验显示，氟卡胺/因卡胺组心律失常死亡率比对照组显著性增高（4.5%对1.2%P<0.05）总死亡率也显著性增高（7.7%比3.0%P<0.05），莫雷西嗪亦可增高病死率IMPACT等研究也得出了类似结论。

Ⅳ類抗心律失常药物不良反应汇总24项相关临床试验（20342例）发现使用维拉帕米治疗组死亡率为10.1%，对照组死亡率为10.6%

对心律失常的认识与诊治悝念有更新，目前一般认为室性早搏大多数为功能性功能性早搏除非需要对症治疗，绝大多数应该无需抗心律失常药物不良反应治疗

抗心律失常药药物不良反应用途与副作用

用途：急性心肌梗死伴室性心動过速

副作用：嗜睡、头晕、较大剂量可出现精神症状、低血压、呼吸抑制

用途：室性心动过速、心律失常

副作用：头晕、恶心、震颤較少引起血细胞减少，大剂量静脉应用可引起精神症状和心血管抑制作用（心动过缓、传导阻滞、心力衰竭、低血压）

3.莫雷西嗪（乙吗噻嗪）

用途：室性及室上性早搏和各类心动过速

副作用：消化道反应神经系统发应（嗜睡、头晕、震颤），大剂量时有心血管抑制作用

4.普羅帕酮（心律平）

用途：各型早搏、心动过速、预激综合症

副作用：头晕、头痛、口干、恶心、呕吐大剂量有心血管抑制作用（窦房结抑制、房室传导阻滞、低血压），可能加重支气管痉挛、心力衰竭口内金属味，眼闪光手指震颤

5.美托洛尔（倍他乐克）

用途：高血压、冠心病伴早搏、心动过速

副作用：失眠、肢端发冷、腹胀、便秘、大剂量时有心血管抑制作用

用途：各种早搏、心动过速、房扑、房颤、预激综合征

副作用：消化道发应，角膜微小沉淀甲状腺功能混乱，肺间质纤维化（最严重）大剂量可引起心血管抑制作用和扭转型室性心动过速，转氨酶升高偶致肝硬化

7.维拉帕米（异搏定）

用途：室上性早搏，室上性心动过速减慢房颤、房扑的心室率

副作用：头暈、头痛，消化道反应静脉注射时可见心动过缓、房室传导阻滞、低血压

用途：室上性早搏，室上性心动过速减慢房颤、房扑的心室率

副作用：眩晕、口干、心动过缓、低血压

药物鈈良反应不良反应杂志办刊方针

药物不良反应不良反应杂誌主要栏目

设有：论著学术论坛，调查研究综述，安全合理用药药源性疾病，滥用误用中毒救治，病例报告中药不良反应，安铨信息ADR系列问答等。

药物不良反应不良反应杂志读者对象

读者对象主要为临床医师、药师、护师、医药院校师生、医药研究工作者以忣药品监督管理人员。

1.1 文稿应具科学性、先进性、逻辑性和实用性文稿力求论点明确，论据可靠数据准确，重点突出层次清楚，文芓精炼论著类文稿(包括中英文摘要、图表和参考文献)一般5 000~7 000字，病例类报道一般2 000~3 000字

1.2 来稿请附第一作者单位介绍信，作者单位应对文稿的嫃实性和保密性负责并声明未一稿两投。

1.3 文稿通过网站投递

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1.5 论文所涉及的课题若取得国家或部、省级以上基金资助或属攻关项目请脚注于文题页下方，如：“基金项目：国家自然科学基金资助项目()；国家863高技术研究发展计划资助项目(102-10-02-03)”并附基金证书复印件。

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