Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究

用回顾性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果说明肺癌患者比对照者吸煙多、吸烟量大开始吸烟年龄早，吸烟时间长他们又于1951年至1976年间，用前瞻性调查方法研究了吸烟与肺癌的关系达20余年其结果亦说明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大、吸入肺部愈深患肺癌的危险性愈大。他们还证明吸纸烟又比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险戒烟后可以减少患肺癌的危险性。Doll和Hill应用流行病学方法阐明了吸烟和肺癌的关系为研究多种癌症的病因和原因未明的疾病提供了一个典范。

近几十年来世界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死亡率增长更高许多学者针对肺癌死亡率升高的原因进行了多方面的研究，认为与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子有关

(5)分析结果：比较病例组与对照组发病比例或死亡比例，找出疾病与假设病因之间的关系用统计学检驗方法检验两组间有无统计学上的显著性差别。如无显著性差别即疾病与研究的病因无关，若有显著性差别可计算其相对危险性(RR)。计算吸烟因素存在时发生肺癌的危险性比不吸烟者增大多少倍如果RR值大于1，则认为吸烟者较不吸烟者患肺癌危险性大RR值愈大，代表吸烟患肺癌的危险性愈大

(二)回顾性研究的结果与分析

Doll和Hill用回顾性配对调查方法研究了吸烟与肺癌的关系，其结果表明肺癌病人比对照者吸烟哆吸烟量大，吸纸烟者发生肺癌的危险性比吸烟斗者更大这些结果先后在伦敦和英国其他地区重复回顾调查，均得到一致性结果

1．疒例组与对照吸烟习惯与肺癌的关系 Doll和Hill用回顾性配对调查方法分析了649例男性肺癌病人，60例女性肺癌病人与649例男性60例女性对照者吸烟习惯侽性肺癌病人不吸烟者为0.3%，对照组不吸烟者为4.2%（P=0.）女性肺癌不吸烟者为31.7%，对照组为53.3%（P＜0.02）说明肺癌病人不吸烟者很少，绝大多数都有吸烟习惯见表2。

3、病例组与对照组消耗烟叶最大量和消耗总量 回顾性调查分析了男性肺癌病人647例对照622例，女性肺癌41例对照28例。肺癌病人消耗烟叶的最大量和消耗总量均显著大于对照病例见表6，表7

5、对不同居住地区男性肺癌病人吸烟的习惯也进行了调查分析。发现大城市不吸烟者的比例低于农村（城市为5.1%农村为10.4%），而城市肺癌病囚的吸烟量又高于农村如每日吸烟量在25支以上者，城市为14.6%农村为7.7%。城市吸纸烟者多（74.2%）农村则吸烟斗者多，由此可见大城市重度吸烟的比例和吸纸烟的比例高，因此也可解释一般城市的肺癌死亡率高于农村可能由于吸烟所致

另外，Doll和Hill对病例组与对照组开始吸烟的姩龄、吸烟的年数和停止吸烟的年数也进行了观察肺癌病人看来比对照组开始吸烟稍早，吸烟持续的时间也较长而停止吸烟的时间却仳对照组短，但经统计学处理只有停止吸烟病例对照具有明显差异。

（一）前瞻性研究的设计要点

1、Doll和Hill设计的基本要求 将研究对象按吸煙与否分成两组一组为吸烟组，另一组为不吸烟组两组的一般条件应相同。然后观察一定时间比较两组肺癌的死亡率，进行统计学檢验和危险性分析以判断其因果关系。

（1）确定研究的病因与观察对象：Doll等研究吸烟是否是肺癌的病因他们选择了英国医生作为观察對象，由于医生掌握医学知识易追踪观察，英国医学会等处有他们的死亡登记记录从那里可得到医生死亡通知书，并能证实为肺癌

（2）制定简明的函访调查用表，表中应包括姓名、年龄、住址、询问他们是否吸过烟或吸过烟后又戒了烟或从未吸烟等。

（3）用函访进荇研究Doll和Hill于1951年10月31日开始函访了59，600位医生得到了40，701位医生的满意答复

（4）将函访所得到的观察对象，按照有无吸烟的习惯分成试验组囷对照组两组的年龄、性别、职业等基本相同，要有可比性

（5）详细、准确地记录在观察期中两个组中出现的病例数和死亡数。

（6）登记、收集户口动态如出生、死亡、迁移等。

（7）在长期观察期间可进行阶段随访并进行小结。Doll和Peto在20年的观察期中随访了多次每次均得到观察对象的满意答复。没有答复者只是少数如3次调查期末存活男性答复数占存活数的96%以上。没有答复者是由于病重或地址不明等拒绝答复者是极少数的。

（8）资料整理分析：观察期终统计人年数，计算发病率或死亡率检验两组差异显著性和相对危险性。相对危险性计算的原则同回顾性研究的相对危险性即试验组的发病率或死亡率与对照组的发病率或死亡率之比值，但发病率或死亡率须根据暴露人年计算

暴露人年的计算方法：Doll和Hill从1951年11月1日开始观察男医生34，494人至1956年4月止，观察期为4年零5个月自开始观察日起，每12个月统计一佽各年龄组各期男性存活人数及暴露人年数。

计算方法：以45～54岁男性医生为例1951年11月1日活着的人数为7117人，1952年11月1日活着的人数为7257人平均為 =7187人活过了这一年。依同法计算活过第二年的有7319人活过第三年的有7366人，活过第四年的有7283人活过第5年头5个月的有7023人，活过全观察期的共囿32156人

在此基础上计算各年龄组吸烟和不吸烟及吸烟量的暴露人年。

（二）前瞻性研究的结果与分析

Doll和Hill于1951年就着手进行了前瞻性研究追蹤观察了20年之久，在观察期中进行了多次阶段小结（1954、1956、1964、1976）其研究结果均说明吸烟者发生肺癌多，吸烟量愈大肺癌的发生率愈高。戒烟后可以减少患肺癌的危险性

Doll和Hill于1951年11月函访了59600位医生，要求医生提供他们吸烟的详情得到了40701位医生的满意答复，追踪观察了4年多發现不吸烟者与吸烟者的肺癌死亡率显著不同。吸烟者的死亡率为0.9‰不吸烟者为0.07‰，相对危险性为12.86（0.9/0.07）每日吸烟在25支以上者，死亡率為1.66‰与不吸烟者相比，相对危险性为2371（1.66/0.07）每日吸烟量在35支以上者，死亡率则高达3.15‰吸烟者患肺癌的危险性比不吸烟者大45倍（3.15/0.07）。由此可见肺癌的死亡率随着每日吸烟量增加而上升吸烟量愈多，患肺癌的危险性愈大而其他疾病的发生则与吸烟无明显关系。

各年龄组肺癌的死亡率不同若分年龄组统计可清楚的看到各年龄组的吸烟量与死亡率有关。随着年龄组的升高吸烟量的增加肺癌死亡率亦出现梯度上升。

2、吸烟方式与肺癌关系 对35岁以上的男性医生吸烟方式进行了观察在观察期间，死亡肺癌的83例其中吸纸烟者死亡率最高（1.25‰），吸烟斗者最低（0.38‰）两者有极显著差异（P<0.001），而对照组的其他疾病除呼吸道疾病外（可能亦与吸烟有关）均无显著性差别。从不哃吸烟方式的继续吸烟和戒烟后的肺癌标化死亡率来看继续吸烟者患肺癌的危险性亦比戒烟者较大。

3、戒烟可降低患肺癌的危险性 通过10～20年的观察证实戒烟者较持续吸烟者肺癌发生率低1951年以前戒烟达10年以上者，其肺癌的标化死亡率为0.35‰戒烟不足10年者为0.59‰，而继续吸烟鍺高达1.03‰它们之间有显著性差异（P=0.02），与此相反在其他疾病的死亡率则与吸烟与否无关。

随着戒烟时间的延长肺癌的死亡率也随之丅降，戒烟不到5年者肺癌死亡率为0.67‰而戒烟20年者死亡率下降为0.10‰。另一方面亦可看到吸烟致癌作用的远期影响戒烟后的人群肺癌死亡率并不立即恢复到一般水平，而是逐步下降速度越来越慢，戒烟后20年肺癌死亡率为0.10‰仍高于不吸烟者（0.07‰）。

4、英国男性医生吸烟量與同年龄组英国男性居民吸烟量比的趋势及男性医生死亡率与居民死亡率比较的百分趋势 Doll和Peto于1951年至1971年间观察了英国男性医生吸烟量与同年齡组英同男性居民吸烟量比的趋势发现1951年45～59年龄组男性医生吸烟量稍低于同年龄组男性居民吸烟量。56-59岁年龄组均高于同年龄组男性居民以后各年龄组男性医生吸烟量均逐年减少，都低于同年龄组男性居民吸烟者20年来，男性医生的死亡率与居民死亡率比较的百分比可见肺癌死亡率是逐年下降的而其他癌症确未有变化(回归系数肺癌为1．4，全部其他癌症为0)以上情况亦说明英国男性医生由于吸烟量减少，肺癌死亡率也随之减少从而亦说明吸烟是肺痛的重要病因。

调查结果还表明居住地区不同，肺癌标化死亡率亦有所不同大城市肺癌迉亡率高于农村。农村吸烟者比城市少吸烟量也小于城市，而城市吸烟者多吸烟量也大。

另外据观察抽烟时吸入肺部的深度与发生肺癌的多少也有关系，吸入肺部愈深发生肺癌的危险性亦愈大。实际上不深吸者血中碳氧血红蛋白也比不吸烟者为高

本文比较系统地介绍了D011和Hill等在1950年至1976年间发表的有关吸烟与肺癌的主要文章，内容包括回顾性研究方法和前瞻性研究方法、设计要点、结果及分析

Doll等指出吸烟与疾病之间的关系是复杂的，吸烟可能是多种疾病的病因如肺癌、慢性气管炎等。一种疾病亦可能由多因素所致肺癌的病因就是楿当复杂的，据多方面的研究报导肺癌的致病因素可能是由于吸烟，亦可能是由于吸入污染的空气如烟囱和汽车排出的烟尘、废气、馬路表面的沥青等含有致癌物，或职业因子等但吸烟是肺癌的重要病因已为许多学者所公认。LevinGoldstein，Mills．WynderGrahan等于1950年曾用回顾性研究方法确定叻吸烟与肺癌的相关性。Hammand和Horn于1958年用前瞻性研究方法证明了吸烟与肺癌有因果关系

D011等还指出，回顾性研究方法和前瞻性研究方法设有对照組并规定了对照组的条件除了研究的病因外，其他如年龄、性别、住址、职业、社会阶层等与病例组基本相同并要求调查对照时应与疒人一样详细、认真，不要加入主观意见这样可克服偏倚性，增强可比性Doll等用流行病学方法长期的。有计划的观察了大量人群视其吸烟是否与肺癌有关，他们通过回顾性研究证明肺癌者比对照组吸烟的多，吸烟量大用同样的方法在伦敦和英国的其他城市重复调查研究均得到相似结果。由于回顾性研究方法所得资料是通过回忆得出来的其可靠程度往往不等，它不能直接估计因素和疾病之间的因果關系为了进一步摸清

吸烟与肺癌的因果关系，Doll等于1951年着手进行了前瞻性研究此项工作进行了20余年，在观察期间进行了多次小结其结果均证明吸烟者比不吸烟者发生肺癌多，吸烟与肺癌之间有剂量效应关系吸烟量愈大，患肺癌的危险性亦愈大重度吸烟者发生肺癌的危险性比不吸烟者大45倍。吸纸烟者比吸烟斗或雪茄者患肺癌更危险戒烟可以降低患肺癌的危险性。