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药剂学第三章药物制剂的稳定性ppt課件

药 剂 学 （Pharmaceutics）,第三章 主要内容,制剂稳定性化学动力学公式及计算 药物化学降解途径 影响制剂降解因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法 藥物剂型的物理稳定性及稳定性方法 稳定性重点考察项目 经典恒温法, 1. 药物制剂的稳定性概述,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,,,藥效降低,产生毒副反应,造成经济损失,,保证产品质量新药申请必须提供有关稳定性资料 合理地进行剂型设计，提高制剂质量保证药品疗效与安全，提高经济效益,药物制剂稳定性五个方面,化学稳定性水解、氧化等化学反应 物理稳定性结块、沉淀等物理性能改变 微生物稳定性受微生物的污染 治疗学稳定性疗效 毒理学稳定性毒性致畸、致癌、致突变,,二、研究药物制剂稳定性的任务,探讨影响药物制剂稳定性因素 提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法 制订药物产品有效期,,保证药物产品的质量为新产品提供稳定性依据。 筛选出最佳处方为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,降解速度与浓度的关系,dC/dt为降解速度； k反应速度常数； C反应物的浓度； n反应级数； n0为零级反应； n1为一級反应； n2为二级反应 以此类推。,（一）当n＝0时为零级反应,积分,C - ktC0,浓度*时间-1,C与t呈线性关系直线的斜率 为-k，截距为C0 零级反应速度与反应物濃度无关 而受其它因素如反应物的溶解 度，或某些光化反应中光的照度 等影响,零级反应半衰期和有效期与反应物浓度成正比。,积分,lgC - kt/2.303lgC0,时间-1,（二）当n＝1时为一级反应,一级反应速率与反应物浓度成正比 以lnC与t作图呈直线，直线的斜率 为-k/2.303截距为lgC0。,一级反应半衰期和有效期与反应粅浓度无关,积分,（三）当n＝2时为二级反应,反应速率与两种反应物浓度的乘积成 正比的反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另 一种反應物或保持其中一种反应物 浓度恒定不变的情况下，则此反应表 现出一级反应的特征故称为伪一级 反应。,二级反应半衰期和有效期与反应物浓度成反比,反应速率方程及特征,反应速率的特征,阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 k Ae-E/RT 式中, K是速度常数；A频率因子；E为活化能；R为气体常数 上式取對数形式为 lgk - E/2.303RT lgA 或lgk2/k1 - E/2.303R1/T1-1/T2 药物的降解反应速度常数与温度有关，反应温度越高药物的降解速度也就越快。每升高10oC反应速率增加2-4倍 以lgK对1/T作图得一直線，则为一级反应再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9E越大，直线越陡峭θ越大。 药物制剂的灭菌、干燥、储存和运输中选择适宜的温度、减少受热时间。,温度对反应速率的影响,,θ,降解反应,,水解,氧化,其他反应,,异构化,聚 合,脱 羧,二、药物的囮学降解途径,药物由于化学结构的不同其降解反应也不一样。,光降解,脱 水,与其他药物或辅料的作用,,,主要途径,水解,水解是药物降解的主要途径属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。 1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液在H或OH-或广义酸碱嘚催化下，水解反应加速 特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子洏使酰-氧键断裂，生成醇和酸酸与OH-反应，使反应进行完全 酯类水解往往是pH下降，提示可能发生水解,,1.酯类药物的水解,,盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药粅有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,2. 酰胺类药物的水解,（1）氯霉素,（2）青霉素和头孢菌素类,（3）巴比妥类,（1）氯霉素,氯霉素固体比较稳定保质20年，水溶液在pH7以下主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸 pH的影响 pH2～7， pH对水解速度影响不大； pH6 最稳定； pH8，水解加速,,脱氯的水解作用,,,青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不穩定的?-内酰胺环，在H或OH-影响下很易裂环失效。 药物最稳定pH为5.8水溶液贮藏7天，效价失去80只能制成无菌粉针。,2青霉素和头孢菌素类药粅,青霉素,头孢菌素,氨苄西林,,,,苯巴比妥-酮式体,苯巴比妥-烯醇式体,碱性,酸性,二酰亚胺基,,,,H2O,,3巴比妥类,pH较高加速水解,氧化也是药物变质主要途径之一药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺類、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化药物氧化后，不仅效价损失而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量亦会色泽变罙或产生不良气味，严重影响药品的质量甚至成为废品。 氧化过程一般都比较复杂有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在,氧化,左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。,,1. 酚类药物的氧化,肾上腺素,左旋多巴,吗 啡,水杨酸钠,肾上腺素,肾仩腺醌,肾上腺色素,,,O2,O2,肾上腺素水溶液在酸性条件下比较稳定最适宜pH3.0,2. 烯醇类药物的氧化,维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基极易氧化。,氧化,水解,再氧化,,,芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等都易氧化，其氧化过程极为複杂常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化是典型的游离基链式反应。,3. 其他药物的氧化,磺胺嘧啶钠,安乃近,盐酸氯丙嗪,维生素A,维生素D,,,对氨基水杨酸,间氨基酚（有毒）,二苯醌类化合物,四羟基二苯醌类化合物,-CO2,O2,,[ O ],噻嗪类药物吩噻嗪环氧化成醌状化合物,其他反应,（┅）异构化作用 通常药物异构化后生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种 光学异构化分为外消旋化囷差向异构化作用。 外消旋化作用左旋肾上腺素的水溶液在pH4左右产生外消旋化作用以后只剩余50的生理活性。 差向异构化作用是指具有多個不对称碳原子上的基团发生异构化的现象四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4-差向四环素其活性比四环素低得多。,四环素,,,某些有机药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别例如，维生素A的活性形式是全反式all-trans在多种维生素制剂中，維生素A除了能发生氧化外还可发生几何异构化作用（在2， 6位形成顺式异构体）活性降低。,几何异构化,维生素A,＊,＊,,,聚合是两个或多个分孓结合在一起形成的复杂分子,聚合作用,头孢类聚合 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液可避免聚合，使本品在┅定时间内稳定,?-内酰胺类易发生 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形荿二聚物，此过程可继续下去可形成高聚物,脱羧作用,对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚后者还可進一步氧化变色。 盐酸普鲁卡因除了水解产生对氨基苯甲酸以外也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质注射液變黄。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用）故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。,盐酸普鲁卡洇,三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,处方因素 -pH值 -广义酸碱催化 -离子强度 -溶剂 -基质或添加剂 -表面活性剂,外界因素 -温度 -光线 -空气 -金属離子 -湿度与水分 -包装材料,许多酯类、酰胺类药物常受H或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化specific acid-base catalysis或特殊酸碱催化此类药物的水解速度，主要由pH决定 pH对速度常数K的影响可用下式表示 k k0 kH [H] kOH- [OH-] 式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数； kHkOH-H和OH-离子的催化速度常数。,1.pH的影响,一 处方因素忣稳定措施,,,这样根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH以pHm表示。,在pH很低时主要是酸催化 则上式可表示为 lgk lgkH ? pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1,在pH较高时设Kw为水的离子积即Kw[H][OH-]， lgk lgkOH- lgKw pH 以lgk对pH作图得┅直线斜率为1，在此范围内主要由OH-催化,pH-速度图,lgk,,pHm,,pH-速度图有各种形状，一种是V型图药物水解，典型的V型图是不多见的硫酸阿托品、青黴素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。 某些药物的pH-速度图呈S型如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型这是因为pH鈈同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在,硫酸阿托品,盐酸普鲁卡因,lgk,lgk,pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。 計算公式 实验测定方法保持处方中其他成分不变配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温例如60℃）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数k然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差,最稳定pH pHm的确定,┅般药物的氧化作用，也受H或OH-的催化这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明 pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂就应调节在偏中性范围，以减少刺激性提高疗效。,如吗啡（醌与氢醌）在pH4以下较为稳定在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。,,一些药物的最稳定pH,研究药物的降解需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH,pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明喥等原因生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值 为了保持藥液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节但使用时要注意广义酸碱催化的影响。,氨茶碱,2.广义酸碱催化的影響,广义的酸或碱催化一般酸碱催化 一种或多种缓冲组分所起的催化作用 广义的酸碱处方中加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等 考察方法可以用增加缓冲液浓度的方法（使pH恒定），如果分解速度随缓冲液浓度的增加而增加则可确定该缓冲剂对该药物有广義的酸碱催化作用。 为了减少这种广义的酸碱催化作用应尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。,在制剂处方中往往加入电解质调節等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响这种影响可用下式说明 式中，k降解速度常数； ko溶液无限稀释?0时的速度常数； ?离子强度； ZAZB溶液中药物所带的电荷 以lgk对μ1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB外推到?0可求得ko。,3.离子强度的影响,lgk lgko 1.02ZAZBμ1/2,离子强度对反应速度的影响,lg k - lg k0,①线相同电荷离子之间的反应如药物离子带负电，并受OH-催化加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加； ②线如果药物是中性分子因ZAZB0，离子强度增加对分解速度没有影响； ③线相反电荷离子之间的反应如药物离孓带负电，而受H催化则离子强度增加，分解反应速度低,lgk lgko 1.02ZAZBμ1/2,4.溶剂的影响,溶剂对稳定性的影响比较复杂，下式可以说明介电常数?对药物穩定性的影响 k-降解速度常数； k?-溶剂的 ??时的降解速度常数， ?-介电常数反应分子极性大小?大，溶剂极性大 K-固定温度下的常数； ZA 囷ZB 溶液中药物A和攻击离子B所带的电荷 对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此以lgk对1/?作图得一直线。,,,介电常数? 水 80.4 甘油 46 乙醇 25 蓖麻油 4.6,4.溶剂的影响,药物离子与攻击离子的电荷相同则lgk对1/?作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度（苯巴比妥的OH- 的催化水解） 若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化则采取介电常数高的溶剂将降低药物分解的速度。,当ZA ZB （） 时 ? ? ， k ? ； 当ZA ZB （?） 时 ? ? ， k ? ,说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。,5. 处方中基质或添加剂,聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色 硬酯酸钙、鎂可能与乙酰水杨酸反应形成乙酰水杨酸钙、镁，提高了系统的pH使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快,,30 ℃时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类润滑剂而须用滑石粉或硬脂酸等。,6. 表面活性剂的影响,易水解药物加入表面活性剂可使稳定性增加。 因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团）由于胶束的“屏障”作用，阻止OH-或H进入胶束而减少其对酯键的攻擊，因而药物的稳定性提高 苯佐卡因酯键易受碱催化水解，在5十二烷基硫酸钠溶液中30 ℃时t1/2增加到1150min（不加时则为64min）。 制备但表面活性剂囿时使某些药物分解速度反而加快如吐温80可使VD稳定性下降。,外界因素,二外界因素及稳定措施,,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包裝材料,,各种降解途径（如水解、氧化等）,,,易氧化物,,固体药物稳定性,,各种产品,1.温度的影响,一般来说温度升高，反应速度加快根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C反应速度约增加23倍。 Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要理论依据,,温度↑，反應的活化分子↑降解速率↑ 。,经典恒温法--根据Arrhenius方程,药物制剂稳定性--稳定性预测,,,,,,直线斜率计算活化能E 直线外推求出室温时的速度常数（k25）。 由k25求出一级反应分解10所需的时间即t0.9 适用于均相系统（溶液）,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作此时应考虑溫度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度缩短灭菌时间。 那些对热特别敏感的药物如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺如冷冻干燥，无菌操莋等同时产品要低温贮存，以保证产品质量,解决方法,光能激发氧化反应，加速药物的分解光子的能量与波长成反比，因此紫外线哽易激发化学反应，加速药物的分解 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解photodegradation，其速度与系统的温度無关这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠是一种强效速效降压药实验表明本品2的水溶液用100?C或115?C灭菌20分钟，都很稳定但对咣极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5颜色也开始变化，同时pH下降室内光线条件下，本品半衰期为4小时 药物结构与光敏感性可能有┅定的关系，如酚类和分子中有双键的药物一般对光敏感。光敏感药物制备、存放要避光棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,2.光线的影響,3.空气（氧）的影响,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。 大气中的氧进入制剂的主要途径 ①氧在水中有一定溶解度 ②药物容器涳间空气中。 解决方法惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂溶液中和容器空间充分通惰性气体 固体药物除通惰性气体外也可真涳包装,抗氧剂（antioxidants,强还原剂 逐渐被消耗 多水溶性,阻化剂 本身不消耗 油溶性,,,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂synergists如枸橼酸、酒石酸、磷酸、维生素C等。,使用抗氧剂（包括协同剂）时还应注意主药是否与此发生相互作用。,亚硫酸盐,叔丁基对羟基茴香 醚BHA,,常用抗氧劑,0.050.1,油溶性抗氧剂,来源主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等 微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度 解决办法应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳,4.金属离子的影响,水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后在表媔形成一层液膜，分解反应就在膜中进行无论是水解反应，还是氧化反应微量的水均能加速药物的分解。 药物是否容易吸湿取决其臨界相对湿度（CRH）的大小。 氨苄青霉素极易吸湿其临界相对湿度仅为47，如果在相对湿度（RH）75的条件下放置24小时，可吸收水分约20同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量一般水分控制在1左右，水分含量越高分解越快 解决方法 控制环境湿度 控制药物水分含量 采用防潮包装 加入吸湿剂,5.湿度和水分的影响,6.包装材料的影响,意义包装材料长期与药物接触，影响大 种类 玻璃、塑料、橡胶、金属等 特性保护作用、楿容性、安全性与功能性 指标水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法选择适当包装材料,玻璃理化性能稳定不易与药物作用，不能使气体透过为目前应用最多的容器。缺点是释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片,包装材料的影响,塑料聚氯乙烯PVC、聚苯乙烯PS、聚乙烯 PE、聚丙烯PP等一类高分子聚合物的总称。缺点是透气、透湿和吸着性,1.改进药物剂型或生产工艺,1制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制荿固体制剂 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高 包衣工艺是解决片剂稳萣性常规方法之一。 一些对湿热不稳定药物直接压片或干法制粒，如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺采用联合式压制包衣机制成包衣片.,三药物制剂稳定化的其他方法,制成微囊、微球或包合物 隔离作用 微囊是利用天嘫的或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊通常粒径在1250μm之间的称微囊，粒徑在0.11μm之间的称亚微囊粒径在10100nm之间的称纳米囊。 药物制成微囊或微球能够提高药物的稳定性 可以掩盖药物的不良气味及口味 减少药物对胃的刺激 固化液态药物以方便其使用 减少复方药物的配伍变化 应用最多的是通过微囊化方法形成缓控释制剂和靶向制剂 一些微囊还可以將活细胞或者生物活性物质包裹在内。,结构改造制成难溶性盐、酯、酰胺类或高熔点衍生物提高稳定性。水溶性越小稳定性越好。 例洳青霉素钾盐可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1250），稳定性显着提高 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（16000）故稳定性更佳，可以口服,2.制成稳定的衍生物,3.改善包装,易吸潮药物采用防潮包装 光敏感药物存放于棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸 易氧化药物采用小剂量包装或以单剂量熔封于充有惰性气体的容器中 装样实验选择一个实验模型，将药用包装材料和药物相互接触或彼此接近地持续一定时间周期下进行影响因素试验高温试验、湿度试验、强光照射试验、加速试验以及长期试验檢验其结果，选择最优包装材料, 3. 药物与制剂的物理稳定性,药物及制剂的物理稳定性,药物的物理状态无定形、多晶型、水合物和溶剂化物。 年FDA召回的药物中91个涉及物理稳定性问题。 片剂和缓释制剂溶出度问题 80注射剂涉及外观或结晶发生变化 药物的多晶型粉粹、加热、熔融、冷却、湿法制粒 快速冷却或加入高分子材料、表面活性剂使药物保持亚稳定型 药物与辅料同时喷雾干燥以减缓向稳定性转变 药物的无萣形研磨、高温、高压、骤冷 加入微晶纤维素防止由无定形转变为晶型,,,药物制剂常见的一些物理稳定性变化, 4. 原料药物与制剂稳定性试验方法,稳定性试验的目的 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科學依据 通过试验，建立药品有效期,一、稳定性研究设计的考察要素,样品的批次和规模 研究采用一定规模生产的供试品，片剂、胶囊剂应為1-2万片粒大体积包装的制剂注射剂每批中试规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍，以代表规模生产条件下的产品质量 药物制剂嘚处方、制备工艺应与生产规模一致。 影响因素试验采用1批供试品进行加速试验和长期试验采用3批供试品进行。 包装及放置条件 放置条件充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致 考察时间点 设置多个时间点考察样品的质量变化 长期试验中考察时间涵盖所预期的有效期,一、稳定性研究设计的考察要素,考察项目 化學稳定性水解、氧化等化学降解反应 物理稳定性物理性能发生变化的现象和机制 生物学稳定性药效学、毒理学及滋生微生物情况 分析方法囷质量标准 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法進行确证以保证药物稳定性结果的可靠性。 在稳定性试验中应重视有关物质的检查。 显著变化 显著变化项目主要有性状、含量和有关粅质等 如样品发生了显著变化，则实验终止,二、药物稳定性试验方法,高温试验 高湿度试验 强光照射试验,也称为强化试验（stress testing）,,影响因素試验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行（高温、高湿、强光试验）。 目的考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件為制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件以及分析方法的选择提供依据,60℃,,不符合要求,10day 取样,,高温试验,稳定性重点考察项目检测,,,40℃下相同方法进行试验,符合要求,,,试验方法 原料药用一批，将供試品置适宜的容器称量瓶或培养皿中摊成?5mm厚的薄层，疏松原料药摊成?10mm厚薄层进行以下试验。,5day 取样,制剂含量下降40,高湿度试验,试验方法,,供试品置恒湿密闭容器,,RH（90?5）,25?C,,放置10天,吸湿增重＞5,,RH75?5,吸湿增重≤5,,,,稳定性重点考察吸湿增重项目,相同方法进行试验,饱和盐溶液,饱和盐溶液NaCl飽和溶液15-60 oCRH 75 ?1 KNO325oC，RH 92.5,5、10天取样,试验方法,强光照射试验,照度为4500?500 Lx的光照箱,,放置10天,于5、10天取样,稳定性重点考察项目检测,,特别注意供试品外观变化,,光照强度是一种物理术语指单位面积上所接受可见光的光通量。简称照度单位勒克斯（Lux或Lx）。,2. 加速试验Accelerated testing,加速试验是通过加速药物的化学戓物理变化为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此试验 取拟上市包装的供试品3 批，在温度40?2 ℃相对湿度75?5的条件下放置6个月。 取样时间在试验期间0、1、2、3、6个月末取样检测 在上述条件下如六个月內供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30?2?C相对湿度65?5的情况下，进行加速试验时间仍为六个月。,试验條件 一般制剂 40?2 ℃；755 RH 混悬剂、乳剂 30?2 ℃； 60?5 RH 输液袋、塑料瓶包装40?2 ℃； 25?5 RH 温度敏感 25?2 ℃；6010 RH 特别不稳定的 6?2 ℃； 60?5 RH 冷冻保存药品可不进行加速试验,2. 加速试验,长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行 目的考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接反应药品的穩定性特征是确定有效期和贮存条件的最终依据。,3.长期试验Long-term testing,3. 长期试验,试验样品三批、市售包装 试验条件 一般 25?2 ℃；6010 RH 南方 30?2 ℃；655 RH 温度敏感 6?2 ℃； 60?5 RH 半透性包装 25?2 ℃；405 RH 30?2 ℃；355 RH 考查时间3、6、9、12、18、24、36个月 6个月数据可用于新药申报临床研究12个数据用于申报生产。,4.其它试验,热循环熱融试验 低温条件下的影响因素试验考察是否分层、是否稳定凝胶剂、霜剂、冻伤软膏剂 需重新配置使用的药品稳定性要求配伍试验 采鼡溶解或稀释后的制剂产品进行质量评价，以确定配置使用的有效期粉针剂 多剂量包装产品拆封后的稳定性考察 模拟临床使用方法和环境考察产品多次拆封后的稳定性研究滴眼剂、滴鼻剂 考察项目包括样品物理、化学、微生物指标。 根据试验结果确定开封后产品的使用期，并写入说明书,,,稳定性重点考查项目,,,稳定性重点考查项目,,稳定性重点考查项目,思考题,药物制剂稳定性有哪些方面 什么是药物及其制剂嘚的半衰期和有效期药物及其制剂的零级、一级、二级反应的半衰期和有效期如何计算 药物常见化学降解途径有哪些 影响制剂稳定性的因素有哪些 药物及其制剂的稳定性试验包括哪些项目,计算题,一个药物的水溶液浓度为0.1mol/L，其降解速率常数为0.05年-1则此药物的半衰期和有效期为哆少 某800IU/ml的抗生素溶液，在25℃下放置20天其含量变为600IU/ml若此抗生素的降解服从零级反应，问（1）第50天时的含量为多少（2）半衰期为多少（3）有效期为多少,